Genética: prova somativa Flashcards
Síndrome de Lawrence Moon: Pleiotropia.
Mutações BBS5 ou MKKS, Obesidade, deficiência do desenvolvimento mental, polidactilia.
Pleiotropia.
Um gene produz múltiplos fenótipos diferentes em diferentes sistemas.
Penetrância.
Capacidade do genético se expressar fenotipicamente.
Doença de penetrância completa.
Fibrose cística.
Expressividade.
Expressão do fenótipo pode alterara para a mesma doença.
Consulante.
Quem buscou o aconselhamento genético.
Probando.
Indivíduo estudado.
Exemplo expressão mendeliana codominante.
Sistema ABO.
Herança autossômica recessiva.
Homens e mulheres afetados, ocorrência em uma única geração – irmandade do probando.
Diferença entre homozigoto verdadeiro e heterozigoto completo.
Nível molecular os difere. No homozigoto verdadeiro, o gene está mutado nos dois alelos e nos mesmos locus, causando dois proteínas disfuncionais e a doença. Já no heterozigoto composto, apenas um alelo está mutado no determinado locus mas o outro tem uma outra mutação que se soma e causa a mesma doença do homozigoto.
Acondroplasia.
Exemplo de dominância incompleta, mutação no gene FGR3. A presença de dois alelos mutantes indica maior gravidade.
Ectrodactilia das mãos e pés.
Penetrância de 70%, fenda das mãos e dos pés.
Neurofibromatose tipo 1.
Penetrância depende da idade, gene NF1, expressividade varia na mesma família.
Hemofilia A. Ligada ao X.
Deficiência do dator VIII: Proteína cascata da coagulação.
Hemizigose.
O indivíduo possui apenas o alelo com a doença. X ou Y.
Mosaicismo.
Duas linhagens celulares no mesmo indivíduo.
Mosaicismo placentário.
Mutação nos tecidos extraembrionários.
Mosaicismo somático.
Presente nos tecidos embrionários mas não nos gametas.
Mosaicismo germinativo.
Restrito às linhagens que dão origem aos gametas.
Mosaicismo em ambas linhagens germinativas e somáticas.
Segmentar: afeta apenas uma parte do corpo. Mutação após a fecundação.
Germinativo: pais não portadores afetados.
Paraganglioma tipo 1.
Doença com imprinting materno. Mutação no gene paterno que é expresso.
Mutação muda com expansão instável de geração em geração.
Erros de pareamento ou de replicação causa as expansões da mutação.
Doença de Hungtington.
Exemplo de repetição no gene CAG. Muita glutamina no HD.
De 9 a 35 repetições é normal.
A partir de 40 repetições, os indivíduos são afetados.
Padrão autossômico dominante com antecipação.
Antecipação.
Quanto mais repetições do gene, mais precocemente os sintomas aparecem.
Síndrome do X frágil.
Região 5´UTR não traduzida do gene FMR1.
Expansão CGC.
Penetrância de 50 a 60% em mulheres.
Genoma mitocondrial x nuclear.
37 genes. 2 RNA ribossomal. 22 TRNA.
Todas as mutações no genoma mitocondrial geram:
Pleiotropia (afeta muitos tecidos).
DNA mitocondrial não possui…
Íntrons.
Mutação somática patogênica no DNA mitocondrial exemplo.
Neuropatia óptica hereditária de Léber. Homem não transmite, a doença é materna.
Segregação replicativa do mtDNA.
Ocorre na multiplicação celular. Pode haver células com muita mitocôndria mutantes e outras com muita normal.
A segregação é aleatória.
Homoplasmia.
Todas as mitocôndrias de uma célula possuem genoma quer mutado quer normal.
Heteroplasmia.
A célula ou tecido contém ambos genomas mitocondriais, normais e mutados.
Heterogeneidade alélica.
Mutações diferentes em um gene podem causar um mesmo fenótipo.
Heterogeneidade de locus.
Mutações em genes diferentes podem causar o mesmo fenótipo.
Heterogeneidade clínica.
Diferentes mutações em um gene podem resultar em fenótipos distintos.
Distúrbios multifatoriais.
Mais de um fator influencia para que haja a doença.
Interações gene-gene e gene-ambiente.
Caractér qualitativo de uma doença.
Envolve o entendimento se o indivíduo tem ou não a doença, se está presente ou ausente.
Caratér quantitativo de uma doença.
Mensuráveis, valores de referência e variância.
Compartilhamento de alelos entre familiares.
Quanto mais comum o parentesco, mais alelos em comum.
Agregação familiar.
O probando vai sempre ter um grande número de parentes afetados quando comparado com a população geral.
Razão de risco relativo. R
Taxa de risco relativo: prevalência da doença nos parentes do afetado : prevalência da doença na população geral.
Razão de risco relativo maior que 1.
Indica que o parente tem risco maior de desenvolver a doença.
Herdabilidade.
Relacionada a variância.
Correlação familiar.
Baseado no valor de R.
Gêmeos monozigóticos.
Mesma característica genética e ambiental.
Gêmeos dizigóticos.
Apenas mesma característica ambiental.
100% concordância em gêmeos MZ.
Mendeliana.
< 100% concordância em gêmeos MZ.
Multifatorial.
Concordância transtorno bipolar.
MZ: 40 – 60%
DZ: 4 – 8%
Genes modificadores nos distúrbios mendelianos.
Fibrose cística. Monogênico, mutação no CFTR. Outros genes implicam na gravidade da doença, como o MBL2.
CFTR.
Fibrose Cística.
Herança digênica.
Efeito aditivo de dois ou mais loci. Exemplo: Retinite pigmentosa.
Para que o indivíduo tenha a doença, ele precisa ter uma mutação nas duas.
Interações gene-ambiente na trombose venosa.
TV Cerebral idiopática: coágulos no SNC, uso de contraceptivos combinado com mutações no gene protrombina.
Diabetes Melitus tipo 1.
MHC Cromossomo 6.
C MZ = 40%, DZ=5% (Fator genético importante).
Como tratar um distúrbio relacionado a perda de função?
Substituição da proteína defeituosa, melhoramento de sua função ou minimização das consequências.
EIIN.
Alterações que promoveram interrupção de um via metabólica. Chamados erros inatos do metabolismo.
Número de condições EIIN com tratamento em 2008.
- Outras 27 com melhora parcial.
Fatores desafiadores do tratamento de doenças genéticas.
Gene não identificado ou patogênese não compreendida.
Desafio dos alelos dominantes negativos.
Dano fetal pré-diagnóstico.
Fenótipos severos são mais susceptíveis à intervenção.
Avaliação do tratamento longo prazo PKU.
Aparecimento de manifestações clínicas como distúrbios de aprendizado.
Avaliação do tratamento a longo praxo retinoblastoma.
Problemas inesperados em outros tecidos, como o surgimento de tumores em outros tecidos que não na retina.
Heterogeneidade genética e o tratamento de doenças genéticas.
Heterogeneidade alélica: alguns alelos produzem proteína residual. (Pku clássica x não-clássica).
Tratamento através da manipulação do metabolismo.
PKA(falta de enzima): redução do substrato (fenilalanina).
Hipotiroidismo: reposição hormonal.
Terapia nutricional em EIM.
Estratégia muito utilizada, documento científico da SBP.
Tratamento distrofia muscular de Duchenne.
TRANSIARMA (ATALUREN) que permite o reconhecimento do PTC (Códon de parada prematura que leva á mutação nonsense).
- tRNA cognato continue lendo a proteína.
Proteína formada não é igual, mas é semelhante.
Como corrigir um enovelamento de proteínas inadequado na Fibrose cística.
Uso de chaperonas especializadas.
LUMACAFTOR (VX-809):
Estabiliza a proteína CFTR mutante
Estabiliza a proteína dos canais de cloro.
Associado ao IVACAFTOR ORKAMBI
Pacientes acima de 6 anos e adultos homozigotos.
Tratamento por aumento da função de enzimas mutantes como na homocistinuúria.
PIRIDOXAL FOSFATO (derivado da vit B6) é o cofator. Auentando a disponibilidade do cofator, aumenta-se a possibilidade da coenzima se ligar ao cofator.
Tratamento por aumento da proteína na hemofilia A.
Reposição de porteína extracelular através da infusão de plasma.
Aumento da expressão gênica a partir de locus selvagem ou mutante no tratamento de angiodema hereditário.
Aumento de mRNA transcrito relacionada com o locus selvagem ou mutante, em que a proteína mutante tem função residual.
Doença autossômica dominante com mutação no gene C1-INH
DANAZOL (ANDRÓGENO) que aumenta a quantidade de mRNA C1-IHN.
Aumento da expressão gÊnica a partir de um locus não afetado no tratamento de anemia falciforme e beta talassemia.
Aumenta a expressão de um gene normal que compensa o efeito da mutação.
DECITABINA que inibe a metilação do gene da gama-globina, levando ao aumento da abundância de Hb fetal. (alfa e gama)
Hemoglobina fetal.
Alfa e gama.
Redução da expressão de um produto de um gene mutante dominante.
Uso de RNA de interferência que reduz a expressão do gene mutante, media a degradação de um alvo específico de RNA.
Indução de salto de éxon.
Exlusão de um éxon do pré-RNA, fornecendo benefício terapêutico em caso de polupeptídeo resultante com função suficiente.
OAS: Oligonucleotídeos antisenso – moléculas sintéticas de fita simples que hibridizam com sequências específicas no pré-mrna.
Edição gênica: Endonuclease.
Reconhece a sequência específica do genoma (Ex: mutação missense).
Edição gênica: Domínio nuclease.
Quebra a fita dupla.
Edição gênica: RDH.
Reparo direcionado por homologia.
Edição gênica etapas:
Endonuclease
Domínio nuclease
RDH
Molde de RDH
CRISPR CAS 9
Transplante de células-tronco.
CTH Células-tronco hematocitopoiéticas. Ex: armazenamento lisossômico.
Pele
Córnea.
Terapia gênica.
Introdução de cópias funcionais do gene mediada por vetores virais (retrovírus, adenoassociados e adenovírus).
Riscos da terapia gênica.
Resposta adversa ao vetor.
Mutagênse de inserção causando malignidade.
Inativação deum gene essencial.
Tratamento AME Atrofia Muscular Espinhal.
Doença autossômica recessiva
SMN1 (5q13.2).
Cura: ZOLGENSMA (Medicamento mais caro do mundo, terapia gênica, vetor carregando um Cdna do gene, fazendo com que o indivíduo passe a produzir uma proteína eficiente.
V OU F:
Em um mesmo tumor, podem ocorrer mais de um tipo de alteração genômica, já que vparias mutações estarão acontecendo.
V
Dois tipos de invasão da célula cancerígena.
Local ou mestástase.
Órgão responsável por mapear as mutações que levam ao aparecimento de cânceres.
Atlas do Genoma do Câncer.
Câncer definição.
Alteração no genoma que leva a uma multiplicação desordenada de células tumorais.
Câncer: mutações passageiras.
Ocorreram à medida que a neoplasia progredia, mas não causa neoplasia. Pode desaparecer.
Câncer: genes condutores.
Provocam o desenvolvimento ou profressão do tumor.
Leucemia Mielóide Crônica.
Tranlocação do gene BCR0ABL.
Categorias funcionais dos genes condutores.
Proto-oncogenes oncogenes ativados.
Genes supressores de tumor (TSG).
TSG.
Tumor supressor genes.
O que significa que, por mais que dominante, a penetrância da ativação do proto-oncogene não é completa.
Não é porque o indivíduo tem determinado oncogene ativado que ele orá desenvolver o câncer.
V ou F.
Mutação em TSG são mais comuns que as do oncogenes.
V
Dois eventos que levam à inativação do TSG no câncer.
Mendeliana (herditária) e esporádica.
Predisposição aumentada de leucemia em síndrome de down.
10 a 20 vezes mais risco de desenvolver devido a uma amplificação gênica.
Características do câncer hereditário.
Múltiplos indivíduos afetados em uma família.
Idade de manifestação precoce.
Bilateral (todas as células possuem a mutação germinativa).
Síndromes de Câncer Hereditário. Adenomatose endócrina múltipla do tipo 2 MEN2.
Autossômica dominante, penetrância incompleta.
Alta incidência de carcinoma medular da tireóide.
Mutações no protooncogene RET Cromossomo 10.
Mecanismos que provocam a perda de heterozigosidade em uma mutação germinativa herdada.
- Silenciamento epigenético (sem alteraçãod e DNA).
- Mutação
- Recombinação somática (RB1 sem função).
Perda e duplicação (perda do cromossomo funcional e manutenção do cromossomo alterado.
Tipos de alterações que levam ao câncer.
- Genéticas hereditárias: herdadas dos pais, 5 a 10% dos casos de câncer.
Genéticas adquiridas: ao longo de toda a vida, maioria dos casos de câncer. Fatores ambientais: alimentação, tabagismo, vírus…
Câncer em famílias.
Incidência aumentada com a herança de um gene mutante de alta penetrância (por mais que incompleta).
Quantos genes diferentes que levam a risco elevado de câncer são conhecidos.
100.
Distúrbios que levam à predisposição aumentada de desenvolvimento de câncer.
Sindrome de Down (10 a 20 vezes maior o risco de desenvolver leucemia devido a uma amplificação gênica.
Característica do câncer hereditário.
- Múltiplos indivíduos afetados em uma só família.
- Idade de manifestação é mais precoce (predisposição maior).
Bilateral (todas as células possuem a mutação germinativas).
Oncogenes ativados em síndromes de câncer hereditário.
Proto-oncogenes: genes quando ativados ou duperexpressos.
Adenomatose endócrina múltipla do tipo 2 (MEN2).
- Autossômica dominante (sem penetrância completa).
- Carcinoma medular na tireóide.
- Mutações no proto-oncogene RET (cromossomo 10). Presentes em 99% casos de MEN2.
- Produto do proto-oncogene RET é a proteína Ret: transdução de sinais de crescimento e deiferenciação em diversos tecidos.
Retinoblastoma.
- Mutação no locus RB1.
- Produto do rb1 é a fosfoproteína que regula a entrada da célula na fase S do ciclo celular.
- Retinoblastoma hereditário: 40% dos casos (indivíduo heterozigoto para a mutação germinativa no TSG + segundo evento somático que inativa os outros alelos).
- Esporádico: inativação resulta de dois ementos somáticos.
Teste do olhinho.
Fase S do ciclo celular.
Intérfase, entre G1 e G2. Promove a duplicação do material genético.
Câncer de mama familiar devido a mutações em BRCA1 e BRCA2.
- Predisposição mendeliana (3-5% casos).
- Mutações TSG BRCA1 e 2
- Herança dominante com alta penetrância: aumenta o risco de 4 a 7 vezes em mulheres.
Aumenta o risco de câncer de ovário e trompas.
TSG BRCA1 (Câncer de mama localização).
Cromossomo 17 q21.
TSG BRCA 2 (Câncer de mama localização).
Cromossomo 13 q12-13.
V ou F.
A presença de um alelo alterado não destina o indivíduo a ter a doença.
V
Ele precisa de adquirir uma mutação somática no outro alelo.
Outros fatores que levam ao desenvolvimento de câncer de mama.
- Comportamentos ambientais: obesidade e sobrepeso depois da menopausa, sedentarismo, bebida alcóolica, radiaç~oes.
- Menarca precoce.
- Não ter filhos.
- Primeira gravidez após os 30 anos.
- Não amamentar.
- Parar de menstruar após os 55 anos.
Reposição hormonal pós menopausa por mais de 40 anos.
Como são feitos os testes para mutações germinativas que causam câncer hereditário.
Sequenciamento
Câncer esporádico.
Ativação de oncogenes por mutações pontuais.
Diferença oncogenes e proto-oncogenes.
Proto-oncogene promove a multiplicação celular.
Oncogene: promove a multiplicação sem controle da célula.
Ativação do proto-oncogene
Ativação de oncogenes por mutações pontuais.
Gene RAS (proto-oncogene) mutado ativa o oncogene.
Ativação de oncogenes por translocação cromossômica.
Mutação subcromossômica.
Translocação que une os genes BCR (Cromossomo 22) e ABL1 (Cromossomo 9 e leva ao desenvolvimento de leucemia mielóide crônica ou leucemia linfoblásctica aguda.
Perda do TSG no câncer esporádico.
Gene TP53
Ocorre na síndrome de Li-Fraumeni (síndrome familiar rara).
Li-Fraumeni (síndrome familiar rara).
Leva ao desenvolvimento de tumores raros de início precoce.
Gene RB1.
Mutado no retinoblastoma e no câncer de mama.
Aplicação da genômica para individualizar a terapia no câncer.
- Pefil de expressão: microarranjo
- Clustering (análise de agrupamento de dados).
Passos aconselhamento genético.
- Avaliação da história natural da doença
- Determinação do risco da deonça para outros membros da família
- Avaliação clínica
Realizar ou não o aconselhamento.
História familiar na avaliação de risco.
Quanto mais parentes de primeiro grau alguém tem com um traço complexo e quanto mais cedo na vida a doença ocorre em um membro da família, maior a probabilidade de que a carge de genes de suscetibilidade de exposição ambiental possa estar presente na família do paciente.
História familiar na avaliação de risco.
Quais fatores indicam alto risco.
- Início precoce em um parente de primeiro grau.
- Dois parentes de primeiro grau acometidos.
- Um parente de primeiro grau com início tardio e um de segundo grau com doença prematura.
- Dois parentes de segundo grau com pelo menos um início precoce.
- Três ou mais parentes maternos ou paternos acometidos.
Presença de história familiar de risco moderado em ambos os lado do heredograma.
História familiar na avaliação de risco.
Quais fatores indicam risco moderado.
- Um parente de primeiro grau com início tardio ou desconhecido da doença.
Dois parentes de segundo grau da mesma linhagem com início da doença tardio ou desconhecido.
História familiar na avaliação de risco.
Quais fatores indicam risco médio.
- Sem parentes acometidos.
- Apenas um parente de segundo grau acometido de um ou dos dois lado do heredograma.
- Nenhuma hisória familiar conhecida.
Pessoa adotada com histórico familiar desconhecido.
Aconselhamente genético na prática clínica.
- Realizar o diagnóstico correto com solicitação de exames e testes genéticos.
- Possibilitar o entendimento da doença para a família e para o paciente.
- Explicar as abordagens terapêuticas e os riscos para o paciente e para a família.
- Fornecer tratamento e manejo adequados, indluindo o encaminhamento especializado.
Orientação psicológica para lidar com o impacto e implicações.
Indicações para o aconselhamento genético.
- Filho anterior com anormalidade genpetica (defeito congênito isolado com defeito do tubo neural – ex).
- Condição hereditária – fibrose cística
- Risco de disturbio cromossomico
- Cosanguinidade – risco de doenças autossômicas recessivas
- Exposição a teratógenos – possibilidade de mutação
- Infertilidade
- Doença genpetica recém diagnosticada
- Necessidade de testes genéticos
Acompanhamento de resultados positivos neonatais.
Manejo de caso para aconselhamento genético.
- Coleta de informações.
- Avaliação.
- Validaçao ou estabelecimento de diagnóstico – se possível.
- Aconselhamento sobre o distúrbio diagnosticado.
- Risco de recorrência.
- Tomada de decisões.
- Avaliação clínica continuada.
Apoio psicossocial.
Como funciona a coleta de informações.
- Histórico familiar.
- Histórico clínico.
Testes e avaliações realizados.
Como funciona a avaliação no aconselhamento genético.
- Exame físico.
Exames laboratoriais: cariotipagem, análise bioquímica, análise do genoma (sequenciamento) – dependendo da hipótese diagnóstica
Validação ou estabelecimento de diagnóstico e aconselhamento sobre o distúrbio diagnosticado.
- Diagnóstico (Se possível).
- Informações sobre o distúrbio – doença.
- Resultados podem tranquilizar casais com histórico familiar de doença genética ou podem indicar risco aumentado para o casal acompanhamento multiprofissional com terapia.
- Fornecer informações sobre possíveis procedimentos: contracepção, esterilicação, adoção, inseminação artificial.
Aspectos psicológicos: conhecimento sobre a condição genética, culpa ou censura, decisões difíceis, encaminhamento para a psicoterapia, grupos de apoio…
Riscos de recorrência.
- Empíricos: doenças multifatoriais, trissmoas (não podem ser calculados, são determinados de acordo com a observação dessas doenças em família, comunidades…
- Empírico síndrome de down: risco determinado a partir do estudo de famílias que tenham tido a condição genética relacionada.
Matemáticos (mendelianas): heredogramas e exames futuros.
Aconselhamento genético hemofilia.
- Doença recessiva ligada ao X.
- Consuluente: III-5
Probabilidade do indivíduo ser portador: 50%.
Probabilidade condicionada etapas (penetrância completa).
- Identificação de cenários possíveis (construir heredogramas de cenários possíveis).
- Probabilidade a priori: início da análise do caso que desencadeia todos os eventos.
- Probabilidade condicionada: consequência da probabilidade a priori – do caso da mão ser portadora ou não.
Probabilidade conjunta: probabilidade a priori x probabilidade conjunta.
Como calcular a probabilidade em doenças com penetrância incompleta.
- Calcular as chances de ser ou nãp portador.
Probabilidade priori, condicionada, conjunta e a posteriori.
Aconselhamento genético para cosanguinidade.
- Sem hisórico familiar para condição autossômica recessiva, serão considerados números empíricos.
- Qualquer casal que tem um filho com defeito congênito apresenta maior risco de ter um outro filho com um defeito.
Aconselhamento genético: tomada de decisões.
O aconselhamento genético não é um conselho, não é diretivo. É necessário mostras as direções, não dar a direção. Assim, dá ao indivíduo todas as informações para o consuluente e ele sim escolhe o que fazer.
Aconselhamento genético:
Avaliação continuada.
- Diagnóstico molecular e baseado no genoma – ferramentas citogênicas.
- Variantes de significado desconhecido VSD: missesnse, classificação de gravidade.
- Apenas variantes com probabilidade elevada de serem causadoras de doença sçao comunicadas ao médico e ao paciente.
- VSD pode ser retida pelo laboratório ou anexadas ao prontuário do paciente.
Diretrizes para testes preditivos:
Doenças de início tardio para as quais não existe tratamento.
Hungtington
- Somente em adultos.
- Por procura espontânea do indivíduo.
- Com avaliação psicológica e acompanhamento pré e pós teste.
- Com fornecimento de informações a respeito do teste e da doença.
- Com completo sigilo.
Diretrizes para testes preditivos:
Doenças para as quais existe tratamento ou medidas preventivas.
Erros inatos do metabolismo, como fenilcetonúria.
- Permite tomada de medidas profiláticas que atenuam o quadro clínico ou evitam a manifestação.
- Indivíduos de qualquer idade.
Aconselhamento genético e apoio psicossocial necessários: culpa, conflitos emocionais, negação.
Diretrizes para testes preditivos:
Doenças em que apenas a predisposição aumentada pode ser dectata.
Alzheimer.
- Nem sempre podem ser oferecidos números precisos de riscos (característica sétnicas e ambientais).
Informação sobre predisposição poder ser útil somente em indivíduos já com sintomas.
Objetivo do diagnóstico e triagem pré-natal.
- Informar os riscos de defeitos congênitos e de doenças genéticas.
- Reduzir a ansiedade principalemnte em grupos de alto risco.
- Planejar tratamentos e cuidados pós-natais.
Preparo psicológico da família.
Diferença entre triagem e diagnóstico.
Triagem: desconhece o risco aumentado, oferecido para todas as grávidas.
Diagnóstico: feito com alto risco de condicção genética a partir da triagem mais definitivo possível: SIM-NÃO.
Testes de triagem e pré-natal invasivos.
- Aminiocentese.
- Amostra de Vilosidade coriônica (CVS).
- Cordoncentese.
Diagnóstico pré-implantação.
Testes de triagem e pré-natal não invasivos.
- Ultrassom
Pré natal não invasivo NIPT.
Amniocentese.
- Introdução de agulha no saco amniótico e extrair líquido amniótico (20 ml).
- Coletar células de origem fetal.
- Normalmente entre 16 e 20 semanas de gestação.
- Risco de 1:300 a 1:500 em indução de aborto.
- Complicações raras: perda de líquido amniótico, infecção e lesão no feto pela agulha.
- Análise dos cromossomos, do genoma fetal e da ALFAFETOPROTEÍNA (AFP).
Concentração de AFP (glicoproteína fetal).
Amostragem de vilosidades coriôncas.
- Biópsia do tecido das vilosidades do córion por via transcervical ou transabdominal.
- 10 – 13 semanas
- vantagem: resultados disponíveis em uma fase mais inicial da gestação.
- AFP não pode ser testada nesse estágio, mas pode ser dosada no soro materno.
Risco de 1:300 a 1:500 em indução de aborto.
Cordoncentese.
- 18 – 36 semanas.
- Coleta do sangue fetal a partir do cordão umbilical.
- Risco de perda fetal: 1:100.
- Varredura ultrassonográfica do abdôme materno (mais segura na realização da écnica.
Aspira 2 – 5 ml de sangue fetal.
Diagnóstico pré-implantação.
- Durante o in vitro: selecionar os embriões livres de condição genética específica, casais com risco de doença genética ou de aneuploidia.
- Biópsia do blastômero único: uma célula removida do embrião em 3 dias após a FIV.
Biópsia do blastocisto: cinco células retiradas do trofderma (não da massa celular interna). Óvulo fertilizado é cultivado por 5 a 6 dias.
Síndrome de Holt-Oram.
Anomalia autossômica dominante com defeitos cardíacos congênitos e várias anomalias de membros causadas por mutações no gene do fator de transcrição TBX5.
Diagnóstico pré-natal de anomalias por Ultrassonografia.
- Idade fetal.
- Gestações múltiplas.
- Viabilidade fetal.
- Ecocardiograma quando malformação é detectada.
- Anomalias associadas a aneuploidia.
Sexo.
NIPT ou TPNI.
Non invasive parental testing.
- Triagem.
- Nona semana de gestação.
- Trissomias 13,18,21, aneuploidias sexuais, triploidia, microdeleção 22q11.2 (Di George).
- AMPLIADO: trissomias e 5 microdeleções: Di george, Angelmand, Cri-du-chat, Prader-Will e (1p36).
Sangue materno coletado, separa o plasma (DNA fetal e materno e células brancas (DNA Materno. Por subtração, encontra-se o DNA fetal. Sequenciamento de regiões específicas sem cariótipo.
22q11.2.
Di George.
Triagem no primeiro semestre.
- 11 e 13 semana.
- Translucência nucal NT
- Analitos no soro materno:
o Proteína A: PAPP (abaixo da faixa normal nas trissomias).
Hormônio gonadotrofina criônica humana HCG (aumentada na trissomia do 21 e diminuída nas outras).
Triagem no segundo semestre.
- Dosagem do sangue materno .
o HCG
o AFP (baixo em todas as trissomias).
o Estriol não conjugado (diminuído em todas as trissomias).
Inibina A (aumenta na trissomia 21 e não nas outras).
Fatores que afetam os anallitos.
- Etnia.
- Tabagismo.
- Diabetes materno.
FIV.
Parâmetros de triagem: Trissomia 21.
Primeiro semestre:
- Translucência nucal: ALTA
- PAPP-A: BAIXO
- B- HCG livre: ALTO
Segundo semestre:
- Ue3: BAIXO
- AFP: BAIXO
- Hcg: ALTO
- Inibina A: ALTO
Parâmetros de triagem: Trissomia 18.
Primeiro semestre:
- Translucência nucal: ALTA
- PAPP-A: BAIXA
- B- HCG livre: BAIXA
Segundo semestre:
- Ue3: BAIXA
- AFP: BAIXA
- Hcg: BAIXO
Inibina A: -
Parâmetros de triagem: Trissomia 13.
Primeiro semestre:
- Translucência nucal: ALTA
- PAPP-A: BAIXO
- B- HCG livre: BAIXO
Segundo semestre:
- Ue3: BAIXO
- AFP: BAIXO
- Hcg: BAIXO
Inibina A: -
Parâmetros de triagem: Tubo Neural.
Primeiro semestre:
- Translucência nucal: -
- PAPP-A: -
- B- HCG livre: -
Segundo semestre:
- Ue3: -
- AFP: MUITO ALTA
- Hcg: -
Inibina A: -
Primeiro semestre:
- Translucência nucal: -
- PAPP-A: -
- B- HCG livre: -
Segundo semestre:
- Ue3: -
- AFP: MUITO ALTA
- Hcg: -
Inibina A: -
Indicações de estudo de cariótipo:
- Idade materna avançada
- Alteração exames séricos maternos
- Alteração ultra-sonografia fetal
- Rearranho cromossômico em um dos genitores
- Gravidez prévia com anomalia
Amostras a serem coletadas:
- Vilosidades coriônicas
- Líquido amniótico
- Sangue fetal (cordocentese)
Material de abortamento
Estratégias de triagem integradas: Moisaicismo no diagnóstico pré-natal.
- Duas ou mais linhagens celulares em um indivíduo ou amostra de tecido.
- Cautela na interpretação: risco de contaminação.
- Verdadeiro: detectado em múltiplas colônias de várias culturas primárias diferentes.
- Pseudo-moisaicismo: única cultura primária, difícil de ser interpretado.
- Restrito a única célula: não é levado em conta.
Pode estar presente na placenta e ausente no feto.
Moisaicismo confinado a placenta.
Pode estar presente na placenta e ausente no feto.
- Trissomia 7,11,14 ou 15.
- Diploidia fetal pode sugerir RESGATE TRISSÔMICO
Dissomia uniparental.
Interrupção da gravidez após diagnóstico.
Não é crime se (1) risco de vida da mãe, (2) resultante de estupro, (3) feto anencefálico.
Na Islândia, a lei permite que o bebê seja abortado mesmo depois de 16 semanas de gestação, em casos de deformidade do feto, o que, segundo a compreensão da lei islandesa, inclui a síndrome de Down.
Na Dinamarca, o aborto vitima 98% dos bebês diagnosticados com síndrome de Down. No Reino Unido, a porcentagem chega a 90%. Na França são 77% e nos Estados Unidos 67%.
Absurdo
Triagem no recém nascido.
- Sangue: teste do pezinho.
Fenótipo: olhinho (reflexo vermelho), orelhinha (audição), coraçãozinho (oxigenação e batimentos).
Teste do pezinho.
SUS
- Fenilcetonúria.
- Hipotiroidismo congênito.
- Doença falciforme e outras hemoglobinopatias.
- Fibrose cística.
- Deficiência de biotinidade.
Hiperplasia adrenal congênita.
Fenilcetonúria.
- Herança autossômica recessiva.
- Ero inato do metabolismo.
- Deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase.
- Acúmulo de FAL no sangue, aumento da excreção de acido fenilpirúvico e felilalanina.
- Atraso global do desenvolvimento psicomotor, deficiência mental, padrão autista, convulsões, odor característico na urina.
- Tratamento: dieta hipoproteica suplementada com fórmula de aminoácidos isenta de fenilalanina (FAL).
- Triagem: dosagem quantitativa de fenilalanina no sangue.
Confirmação: dosagem FAL maior que 10mg por dL em duas amostras laboratoriais.
Hipotiroidismo congênito.
- Aumento de TSH eausência de hormônios tireoidianos.
- Retardo mental evitável.
- Disgenesia tireoidiana (85% casos).
- Mutações recessivas na síntese de T4 (15% dos casos, comum em cosanguíneos).
- Clínica: hipotonia, dificuldade respiratória, icterícia prolongada, cianose, choro rouco, hérnia umbilicar, anemia, sonolência excessiva, pele seca e sem elasticidade.
- Tratamento: reposição hormonal.
- Triagem: dosar TSH.
Confirmação: análise de segunda amostra dos testes.
Doença falciforme e outras hemoglobinopatias.
- Herança autossômica recessiva.
- Doença falciforme DF, Beta talassemias, alfa talassemias.
- Clínica: anemia hemolítica, crises vaso-oclusivas, crises de dor, insuficiência renal progressiva, acidente vascular cerebral, maior susceptibilidade a infecções e sequestro esplênico.
- Triagem: eletroforese de hemoglobina ou cromatografia líquida.
Tratamento: reposição de enzimas pancreáticas, monitoramento, fisioterapia, agentes mucoativos.
Hiperplasia adrenal congênita.
- Doença autossômica recessiva.
- Produção diminuída de cortisol e aldosterona, aumento de hormônios androgênicos pela glândula suprarrenal).
- Insuficiência das enximas envolvidas na síntese de cortisol no córtex adrenal (21-hidroxilase, 95%).
- Triagem: quantificação de 17-hidroprogesterona. (ALTA)
Confirmação: 17-OPH, cortisol, aldostenediona, testosterona, sódio e potássio.
Deficiência de biotinidade.
- Doença autossômica recessiva.
- Defeito na enzima biotinidase, que não libera biotina B7 ou B8, que é coenzima no metabolismo das purinas e dos carboidratos.
- Clínica variada, inicia na 7a semana com distúrbios neurológicos.
- Triagem: atividade da enzima biotinidase.
- Confirmação: dosagem quantitativa da enzima.
Tratamento: reposição oral de biotina.
Adições teste do pezinho.
Galactosemia.
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
Toxoplasmose congênita.
Sífilis congênita
Citomegalovírus.
Doença de chagas congênita.
Rubéola congênita.
Triagem genômica: utilizada na clínica. Alzheimer.
Indivíduo com dois alelos APOE4 tem aumento de 8 vees no risco relativo do que sem o alelo.
Saber do risco pode causar sofrimento psicológico.
Farmacogenômica.
Investigação de variantes genéticas que determinam o perfil individual de resposta à medicamentos.
Farmacocinética.
Taxa na qual o organismo absorve, transporta, metaboliza ou excreta fármacos ou seus metabólitos.
Farmacodinâmica.
Variações que afetam a terapia medicamentosa.
Variação do metabolismo dos fármacos.
Citocromo P-450.
56 enzimas codificadas por gene CYP diferente.
CUP2D6.
Metabolismo primário de mais de 70 medicamentos.
Metabolização codeína.
- Narcótico fraco.
- É convertido em morfina, com potência 10x maior.
- Conversão realizada pela CYP2D6.
Ou intoxicação ou não tem ação.
Perda de função protéica na alfa-talassemia.
Deleção do gene alfa-globina, com perda de função da proteína.
Quanto maior a perda de função, maior é a gravidade da doença.
Hemoglobina Kempsey.
Mutação missense com a HB sempre em estado relaxado (com muita afinidade pelo oxigênio falcização das hemácias.
Novas propriedades na anemia falciforme.
A 181 mudanlça de sequência nos aminoácidos provoca o ganho de novas propriedades sem alterar suas funções normais.
Mutação na anemia não afeta o seu transporte de O2 mas causa falcização das hemácias.
Duas expressões gênicas que levam ao câncer.
Heterocrômica e ectópica.
Heterogenidade alélia.
Mutações diferentes no mesmo locus levam ao mesmo fenótipo com gravidade diferente.
Heterogenidade de locus.
Locus diferente, mesmo fenótipo.
Heterogenidade clínica.
Mutações diferentes em um gene resulta em fenótipos distintos.
Exemplo: beta-talassemia e anemia falciforme.
Tipo dos globina alfa α.
Cromossomo 16, alfa ou zeta (ζ).
Tipo de globina beta.
Cromossomo 11, beta, (fetal = gama γ), delta δ e épsilon ε.
Hemoglobina fetal.
α2 γ2
Globin switching.
Alteração da expressão da globina com o desenvolvimento.
Tipo de hemoglobina mais comum no adulto.
A.
Regulação da expressão da Beta globina.
Beta-talassemia.
Complexo e LCR.
- Mais graves.
- Única mutação na alfa afeta 25% das cadeias alfa.
- Única mutação na beta afeta 50% das cadeias beta.
Só tem consequência após o nascimento e switching.
Deleção LCR.
Talassemia hispânica.
Persistência hereditária da hemoglobina fetal.
Impede a troca perinatal de gama para beta. Benigno.
Anemia hemolítica.
Tetrâmero instável:
- Falciforme: alteração da beta-globina
o Códon do 6o aminoácido GAG GTG.
o Glutâmico valina.
o Autossômica recessiva.
Vasoclusão.
Corpos de Heinz.
Tetrâmeros instáveis desnaturam e formam inclusões. Danificam a membrana da hemácia.
Meta-Hemoglobina.
- Incapaz de oxigenação reversível.
- Acúmulo leva à cianose.
- HB Hyde Park.
- Ferro do grupo heme oxida.
Baixa da enzima heme-meta-redutase.
Talassemia.
Desequilíbrio na razão entre alfa e beta globinas.
Precipitação das hemácias.
Exames para confirmar talassemia.
- Anemia hipocrômica (imagem).
- Hb Fetal sem HBA1 (Beta-talassemia maior)
- HbF 10 a 100%: Talassemia intermediária.
HbH na alfa talassemia.
Alfa Talassemia.
Mais beta.
- Causa doenças intrauterinas e pós-natais.
- Hipocrômica e microcítica.
- 4 betas
- Hemácias ineficazes no transporte de O2.
Deleção do gene da alfa-globina 16. (Crossing over desigual com pareamento incorreto dos homólogos).
Hemoglobina DE BART. Alfa-talassemia.
4 Gamas.
Hipóxia intrauterina severa.
Beta talassemia.
Mais alfa.
- Microcítica e hipocrômica.
- Excesso de cadeias alfa, insolúveis, precipitam.
- Resultado da substituição de um único par de bases.
- Indivíduos com dois alelos apresentam talassemia menor. (Clinicamente normais).
- Diagnóstico: eletroforese de Hb.
Simples: não produz apenas B.
ComplexA: LCR, Vários genes afetados.
V ou F.
Nem toda anemia hipocrômica e microcítica é ferropriva.
V.
Frequência alélica e fenotípica.
F(a) + F(A) = 1 (p + q = 1).
Correceptor de CCR5.
Genótipo aa não expressa o gene e é resistente ao HIV, pois o vírus não chega ao TCD4.
Fenilcetonúria (PKU).
- Erro inato do metabolismo.
- Não produz fenilalanina.
- Frequência q (aa).
- Frequência portador na Irlanda: 0,029
- Afetados: 1:4500
Valor adaptativo (f) fitness.
de indivíduos afetatos que sobrevivem à idade reprodutiva. Se é igual a 0, o alelo causa morte ou esterilidade.
Coeficiente de seleção.
S = 1 – f
Perda de valor adaptativo.
Se f = 0, o alelo mutante não é passado.
Ex: acondroplasia, f = 0,2 (20% dos alelos mutantes são passados para frente).
