GENES LIGADOS A CARCINOGÊNESE Flashcards
CONCEITO CARCINOGÊNESE
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos** **e de dar metástases
Quais são as etapas da carcinogênese?
- fases de iniciação (o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes nas células)
- promoção (a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado
- progressão (o clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes da sua origem).
Diferenças entre a etapa de iniciação e de promoção.
A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação de um agente cancerígeno, mesmo que em dose baixa. A promoção depende de contato mais prolongado com o agente promotor, que precisa ser aplicado após o iniciador
Como é a etapa de Iniciação da Carcinogênese?
A iniciação corresponde à transformação celular, ou seja, as modificações genômicas que alteram as respostas das células ao ambiente, tornando-as capazes de multiplicar-se de modo autônomo.
Tudo indica que a iniciação corresponde a uma alteração genômica em célula de baixa replicação que mantém essa alteração nas gerações seguintes.
No entanto, uma célula apenas iniciada não origina tumor.
Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores têm efeito quando administrados de uma única vez ou em doses fracionadas (efeitos cumulativo e somatório). O iniciador é sempre uma substância mutagênica.
A célula atingida pelo iniciador e cujo defeito no DNA não é corrigido precisa sofrer pelo menos uma divisão para que a iniciação ocorra.
Etapa de promoção da Carcinogênese.
A promoção consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas. A multiplicação das células iniciadas é fenômeno indispensável para a “fixação” da alteração genômica e para o aparecimento da neoplasia
Ao lado disso, a multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas mutações.
A promoção é um processo demorado. A ação do promotor é reversível, pois, caso sua aplicação seja interrompida antes de completada a promoção, o efeito não se manifesta.
Ao contrário do iniciador, o promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações.
Etapa de progressão da carcinogênese.
Após seu surgimento, um câncer sofre, com frequência, modificações biológicas que o tornam, em geral, cada vez mais agressivo e mais maligno, fenômeno chamado progressão tumoral.
Entre outros fatores, a progressão tumoral também depende de mutações sucessivas nas células, as quais resultam na aquisição de propriedades mais agressivas. Tais mutações são facilitadas pela instabilidade genômica, uma das marcas das células cancerosas.
O que são oncogenes?
os oncogenes seriam genes que, quando expressos, causariam o aparecimento de uma neoplasia.
Quais são os Oncogenes?
O primeiro oncogene isolado foi o SRC, no vírus do sarcoma aviário (curiosamente também o primeiro vírus identificado como causador de câncer, em 1911, por Peyton Rous). Esse oncogene, denominado v-SRC, induz transformação celular quando transfectado para fibroblastos de embrião de galinha.
O RAS foi o primeiro oncogene isolado de um tumor humano
O que são os genes supressores do tumor?
Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares, evitando reprodução descontrolada das células (comportam-se como “freios” da divisão celular).
tais genes atuam como um sistema coordenado e eficaz que impede a proliferação celular desordenada após agressões.
Alguns genes supressores de tumor controlam diretamente o ciclo celular, inibindo complexos ciclinas/CDK (p53, p27) ou fatores de crescimento estimulados por eles (pRB). Outros atuam em vias que a_tivam a apoptose ou que estimulam a diferenciação e inibem a mitose (_receptores do TGF-β).
os genes supressores de tumor em geral precisam ter os dois alelos afetados para induzir o câncer (comportamento recessivo).
Quais são os genes supressores de tumor?
O primeiro e o mais conhecido gene supressor de tumor é o gene do retinoblastoma (gene RB).
Defeitos no gene TP53 são seguramente a forma mais comum de alteração genética em tumores humanos
O que são os Genes de reparo do DNA?
Genes de reparo do DNA codificam moléculas que participam do reconhecimento e do reparo de lesões no DNA
Quais são os genes de reparo do DNA?
Entre os genes que atuam no reparo do DNA existem:
- Família MMR (mismatch repair genes), genes responsáveis por reparo de pareamento errado do DNA.
- Família UVDR (UV damage repair) ou ERC (excision-repair complement defective in hamsters). São genes que atuam no reparo de DNA após lesão por radiação ultravioleta.
Genes que atuam no reparo do DNA lesado por radiação ionizante. Incluem grande número de genes, entre os quais os genes BRCA-1 e 2, mutados no carcinoma mamário, de onde vem a sigla: breast cancer
Mecanismos desencadeadores de carcinogênese
A RUV é o principal carcinógeno para a pele e age de duas maneiras: a primeira gerando dímeros de timina (iniciação) e a segunda estaria relacionada com a imunodepressão que causa ao depletar células de Langerhans da epiderme e estimular o aparecimento de clones de linfócitos supressores (promoção), facilitando o crescimento tumoral.
As lesões pré-cancerosas mais frequentes são as ceratoses (actínica, alcatrão, arsênico). Os raios UV são do tipo A (320 a 400 nm), B (290 a 320 nm) e C (200 a 290 nm);
a intensidade da radiação solar e a cor da pele.
Os vírus DNA estão mais relacionados com neoplasias do que os RNA, à exceção dos retrovírus. Por outro lado, há trabalhos experimentais demonstrando a interação de vírus e substâncias químicas e/ou radiações, no sentido de um efeito sinérgico cancerígeno
possível papel da genética na carcinogênese
O uso terapêutico indiscriminado de raios X no passado viabilizou a verificação de elevada frequência de CEC secundários a radiodermites crônicas
Mecanismos genéticos envolvidos na carcinogênese
Virtualmente, todo câncer apresenta cariótipo anormal.
lgumas associações importantes servem como exemplos: trissomia do 12 (leucemia linfoide crônica); perda do cromossomo 18 (carcinoma colorretal); deleção do 11 (tumor de Wilms) etc.
o câncer pode ser considerado uma perda dessas funções reguladoras da diferenciação, levando ao retorno do estado primitivo com sua consequente autonomia celular.
conceito dos autores sobre carcinogênese é que, após alteração cromossômica (na maioria das vezes), ocorreria um processo multissequencial que envolveria a ativação sucessiva de diversos oncogenes e/ou a inativação de genes supressores levando a um crescimento desordenado das células
