Généralités Flashcards
3 critères qualité d’une hypothèse de travail d’un article de LCA ?
- Etre pertinente : impact
- Etre plausible/vraisemblable : rationnel de l’étude riche
- Etre précise
Définition d’un perdu de vu ?
= patient pour lequel la mesure du critère de jugement principal est impossible
=> ne concerne que les études prospectives car pour perdre de vu, nécessité d’un suivi
Etude transversale ?
= étude menée à une date précise avec recueil simultané des données relatives à la maladie et aux facteurs de risques étudié, de façon concomitante à l’inclusion du patient (< 24h)
Etude actuarielle ?
= étude prospective avec des durées de suivi différentes d’un sujet à l’autre (prévu dans le protocole)
Incidence en personne-années ?
= incidence calculée x nombre de personnes de la population étudiée x le nombre d’année
Etude factorielle ?
= étude qui vise à comparer les effets d’une molécule seule et en association
Etude en corps divise ?
= étude qui vise à comparer des parties différentes du corps du même individu (ex : placebo dans un oeil, molécule dans l’autre)
Notion de clause d’ambivalence ?
= pour les études interventionnelles :
“tout patient doit, pour être inclus, être à même de recevoir indifféremment l’une ou l’autre des interventions, selon ce que le hasard de la randomisation lui attribuera”
3 risques en cas de critères d’exclusions trop nombreux/restrictifs ?
- population source (et étudiée) non représentative de la population cible : baisse validité externe
- population étudiée plus homogène : augmente validité interne
- difficulté d’inclusion : manque de puissance
Quels sont les objectifs d’une randomisation déséquilibrée ?
=> toujours en faveur du groupe testé
- augmenter les données pour étude de la tolérance
- augmenter le recrutement si nombre important de données manquantes prévu mais NE PERMET PAS D’AUGMENTER LA PUISSANCE
Quelle randomisation élimine le biais “effet-temps” ?
La randomisation par bloc
Quelle randomisation élimine le biais “effet-centre” ?
La randomisation stratifié sur le centre en cas d’essai multicentriques
Randomisation par minimisation ?
= randomisation adaptative, type particulier de randomisation par stratification permettant une égalisation dynamiques des groupes
=> A chaque nouveau patient, on choisit le groupe pour assurer une minimisation des biais la plus optimale possible afin d’obtenir des groupes très similaires
=> surtout utile pour les études avec faibles effectifs
Comparabilité initiale ?
- Assurée par la randomisation
- Vérifier sur le tableau 1 “à vue d’oeil”
- Pour limiter le risque de biais de sélection
Comparabilité en cours d’essai ?
- Assurée par le double aveugle
- Vérifier sur le diagramme de flux : nombre de perdus de vue et patients exclus comparables
- Pour limiter le risque de biais de classement/suivi
Comparabilité finale ?
- Assurée par l’ITT
- Vérifier sur le diagramme de flux
- Pour limiter le biais d’attrition
Définition de l’analyse en intention de traiter ?
- tous les patients randomisés sont inclus dans l’analyse
- tous les patients sont analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés
- tous les perdus de vue sont pris en compte
Informations/vérifications primordiales à tirer d’un diagramme de flux ?
- applicabilité des résultats en terme de validité externe : dépend de la différence entre le nombre de patients éligibles et le nombre de patients finalement inclus
- déterminer le type d’analyse effectuée = ITT ou per-protocole ou en traitement reçu
- vérifier le nombre de perdus de vue, d’arrêt et de retrait des patients :
- nb de perdus de vue < 10-15% dans chaque groupe => sinon biais de sélection des perdus de vue
- nb de perdus de vue répartis équitablement => sinon biais de classement différentiel
- perdus de vue analysés en biais maximum => sinon biais d’attrition
Définition du NSN ?
= nombre de sujets chez qui le critère de jugement principal doit être évalué
NSN = nombre de sujet à inclure - nombre estimé de perdus de vue
Intérêts du calcul du NSN ?
- réduire les coûts
- réduire les délais de l’étude (pas de recrutement superflu)
- garantir la puissance statistique
Paramètres principaux nécessaire au calcul du NSN ?
- risque alpha : probabilité de conclure à une différence qui n’existe pas
- risque beta ou puissance : probabilité de ne pas conclure à une différence qui existe
- taille delta de la différence ou écart à mettre en évidence : plus elle est petite, plus NSN grand
- variance ou écart-type (CDJ quantitatif) ou risque de base (CDJ qualitatif)
- probabiité de survenue ou incidence du critère dans le groupe contrôle => si critère composite alors incidence cumulée
Paramètres secondaires à prendre en compte pour le calcul du NSN ?
- type d’étude : supériorité, infériorité, équivalence
- test statistique : unilatéral ou bilatéral
- plan expérimental : groupe parallèle, croisée, séquentiel
- durée de l’étude
- nombre de perdus de vue attendu : rajouter 5% au NSN calculé
Puissance a priori ?
= calcul du NSN
2 types d’articles médicaux à distinguer ?
- article de revue : article publié dans un journal par un expert d’un domaine dont le but est de faire l’état des lieux des connaissances scientifiques dans un domaine particulier
- article de recherche : étude scientifique visant à répondre à une question particulière à l’aide d’un ou plusieurs groupes de patients ou d’expériences sur l’animal ou en laboratoire
Critères à prendre en compte pour le choix du protocole ou plan expérimental ?
- niveau de preuve ++
- éthique
- faisabilité : coût, organisation…
+ si maladie rare ou à latence longue avec exposition fréquente : privilégier cas-témoins
+ si exposition rare, maladie fréquente et durée de suivi adapté : privilégier cohorte
Les 3 avantages d’une étude multicentrique ?
= les 3 R plus
- recrutement plus important : donc augmentation de puissance
- recrutement plus large : augmentation validité externe à condition d’une randomisation stratifiée sur le centre
- recrutement plus rapide : évite un biais «effet-temps» : augmentation validité interne
6 éléments à prendre en compte pour le choix du test statistique ?
- type de variable étudiée
- distribution de la variable : normale (test paramétrique) ou non normale (test non paramétrique)
- type d’expérience
- conditions d’application : n > 5 pour le Chi-2, n > 30 ou distribution normale pour le T de student ou l’ANOVA
- logiciels utilisés
- références bibliographiques : justifier l’utilisation de test peu courant
Variables qualitatives ou catégorielles ?
= variable qui n’est pas naturellement associée à une valeur numérique
- ordinales = catégories ordonnées
- nominales = catégories non ordonnées
+/- dichotomiques : uniquement 2 catégories possibles
Variables quantitatives ?
= mesure d’une quantité prenant des valeurs numériques avec une signification concrète : l’écart entre deux valeurs et le calcul d’une moyenne ont un sens
- discrète = nombre fini et dénombrable de valeurs possibles
- continue = nombre infini et non dénombrable de valeurs possibles
Distinction entre une variable quantitative discrète et une variable qualitative ordinale ?
- quantitative discrète : mesure mise en classes d’une caractéristique des sujets
- qualitative ordinale : si les écarts entre deux catégories ne peuvent pas être comparé
- on peut parler des 2 dénominations s’il s’agit du nombre de malades dans un échantillon limité par la taille de l’échantillon
Variables censurées ?
= suivi d’un groupe de patients sur une période donnée en recherchant comme critère de jugement la survenue d’un événement binaire jusqu’à une date de point.
=> après cette date, les données sont dites censurées
Tests statistiques adaptés selon la variable en cas de distribution normale ?
Qualitative : Chi-2, Mac Nemar si apparié ou test de Fisher
Quantitative :
- 2 groupes : T de student
- > 2 groupes : ANOVA
Données appariées :
- 2 groupes : T apparié
- > 2 groupes : ANOVA mesures répétées
Association entre 2 variables : régression linéaire, coefficient de corrélation (Pearson)
Courbe de survie :
- courbe de Kaplan-Meier = estimation de la probabilité de survie
- test du log rank = pour comparaison de 2 courbes de survie
- modèle de Cox = analyse multivariée (ajustement sur des potentiels facteurs de confusion)
Définition d’un test bilatéral ?
= test statistique qui permet d’explorer 2 seuils
- utile si on ignore si le traitement A est supérieur ou inférieur au traitement B
=> A < B ou A = B ou A > B
Définition d’un test unilatéral ?
= test statistique pour lequel on part du principe que la différence que l’on cherche à démontrer à un sens connu
=> A > B ou A = B
Différents cas de figure de comparaison possibles rencontrés en étude thérapeutique ?
- l’une des 2 interventions est meilleure que l’autre = hypothèse de supériorité bilatérale
- l’intervention A est meilleure que le comparateur B = hypothèse de supériorité unilatérale
- l’intervention testée est au moins aussi performante que le comparateur = hypothèse de non-infériorité
- les deux interventions sont autant performantes l’une que l’autre = hypothèse d’équivalence
Choix d’un test unilatéral ou bilatéral ?
= doit être défini a priori dans le protocole
- un test unilatéral ne doit être fait que si le sens de la différence attendue ne fait aucun doute et repose sur des données indiscutables de la littérature => essai de non-infériorité
Attention : un test bilatéral non significatif peut donner un test significatif en unilatéral car la puissance nécessaire pour un test unilatéral est moindre
Les deux intérêts d’utiliser un test unilatéral ?
- augmente la puissance : le degré de significativité p d’un test unilatéral est égal à la moitié du p d’un test bilatéral
- diminuer le nombre de sujet à inclure pour une même puissance mais attention NSN d’une étude de non-infériorité»_space;> NSN d’une étude de supériorité > NSN d’une étude d’équivalence
5 caractéristiques de la proportion des perdus de vue ?
- quantifiée
- faible < 10%
- équilibrée entre les groupes : sinon craindre un biais de classement par défaut du double aveugle
- étudiée : recherche des causes
- représentée sur un diagramme de flux
2 risques liés aux perdus de vue ?
- biais de sélection des perdus de vue : échantillon non représentatif de la population cible
- biais d’attrition : perte de la comparabilité des groupes
Définition d’une analyse multivariée pour ajustement ?
= analyse de l’effet d’une variable, en tenant compte de l’effet de covariable (facteurs de confusion potentiel) :
- si essais thérapeutiques = permet l’ajustement sur des facteurs de confusion potentiel
- si étude épidémiologiques = permet d’expliquer une variable en fonction des covariables dites explicatives
Analyse descriptive, univariée et multivariée en cas de courbes de survie ?
- Descriptive : courbe de survie de Kaplan-Meier
- univariée : log-rank
- multivariée : modèle de Cox
Analyse descriptive, univariée et multivariée en cas de variable qualitative ?
- descriptive : pourcentage
- univariée : test du chi-2
- multivariée : régression logistique
Analyse descriptive, univariée et multivariée en cas de variable quantitative ?
- moyenne
- t-student
- régression linéaire multiple
Calcul de durée de participation pour chaque patient d’une étude de survie ?
- décédée avant la date de point : différence entre la date de décès et la date d’entrée dans l’étude
- perdu de vue : différence entre la date du dernier contact et la date d’entrée dans l’étude
- présente l’événement binaire : différence entre la date de survenue et la date d’entrée
- n’a pas présenté l’événement binaire : différence entre la date de point et la date d’entrée
Quelles études utilisent les courbes de survie ?
- essais thérapeutique
- cohortes pronostiques
Interprétation graphique d’un log-rank : les deux courbes de survie sont décalées initialement puis restent écartées de manière parallèle ?
- il y a eu une différence au tout début de l’étude entre les deux groupes = avantage probable en phase précoce/aiguë
- puis la différence est restée constante, signifiant que le médicament testé n’a pas continué à faire une différence significative
=> avantage initial du traitement mais plus aucun effet supplémentaire au traitement contrôle ensuite
Interprétation graphique d’un log-rank : les deux courbes de survie sont décalées initialement puis l’écart ne cesse d’augmenter ?
- il y a eu une différence au tout début de l’étude entre les deux groupes
- puis la différence a continué à exister entre les 2 groupes tout au long de l’étude
=> différence significative entre les deux groupes avec un effet sur toute la durée de l’étude = situation idéale
Définition de médiane de survie ?
= durée au bout de laquelle la moitié du groupe a présenté l’événement binaire attendu (décès)
Définition d’un coefficient de corrélation ?
= formule mathématique permettant la mesure de l’intensité de la liaison entre 2 variables
- valeur comprise entre -1 et 1
Interprétation d’un coefficient de corrélation ?
- si coefficient de corrélation = 1 : corrélation parfaite entre les 2 variables
- si coefficient de corrélation = -1 : corrélation inverse parfaite entre les 2 variables
- si coefficient de corrélation = 0 : absence totale de corrélation entre les 2 variables
- si coefficient de corrélation > ou = 0,7 : corrélation correcte entre les 2 variables
Définition d’une analyse de sensibilité ?
= analyse réalisée pour évaluer la sensibilité des résultats d’une étude à des changements dans la façon dont cela a été fait
=> évaluer la robustesse des résultats par rapport à des décisions incertaines ou des hypothèses qui ont été faites sur les données et les méthodes utilisées
Réalisation pratique d’une analyse de sensibilité ?
- toujours après l’analyse principale
- on refait tout ou une partie de l’analyse statistique en modifiant certains points de la méthode et on évalue si les résultats sont modifiés ou non par cette manoeuvre
=> moins on arrive à faire varier les résultats, plus ils seront dit robustes
Définition d’un test de permutation ?
= test statistique que les auteurs utilisent lorsque les critères d’application des tests statistiques standard ne sont pas correctement remplis
Quelles sont les 4 lois encadrant la recherche médicale ?
- déclaration d’Helsinki
- loi Huriet-Sérusclat
- loi de bioéthique
- loi Jarde
Informations à donner au patient lors de l’obtention de son consentement libre et éclairé ?
- consentement révocable à tout moment = droit de mettre fin à sa participation à tout moment de l’essai sans conséquence
- objectifs et méthodologie de l’étude
- bénéfices, risques et contraintes prévisibles pour le patient
- confidentialité des données
- respect des lois et des bonnes pratiques cliniques
=> seules les personnes bénéficiant de la sécurité sociale peuvent être incluses en France
=> si patient < 18 ans : autorisation des 2 parents nécessaires
Autorisation à obtenir pour réaliser une étude interventionnelle ?
- avis favorable du comité de protection des personnes (CPP)
- accord de l’ANSM seulement si étude thérapeutique
- avis favorable du comité d’éthique de l’hôpital indépendant multidisciplinaire
- protocole en accord avec la loi
- comité indépendant de surveillance : gère les analyses intermédiaires pour arrêt éventuel de l’étude
- assurance obligatoire pour le promoteur
Consentement et étude observationnelle épidémiologique ?
- principe de la non-opposition : vérifier que le patient n’a pas exprimé son opposition à ce type de recherche
- consentement écrit non nécessaire
Consentement et étude épidémiologique de cohorte rétrospective sans modification de la prise en charge du patient ?
= consentement éclairé non nécessaire
Consentement et étude épidémiologique cas-témoins avec contraintes ?
= consentement éclairé nécessaire
2 autorisations à obtenir pour le recueil des données à caractère personnel ?
- accord de la CNIL
- accord du CCTIRS : comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé
Les 5 missions classiques de la HAS ?
- élaboration de recommandations pour la pratique clinique
- gestion des indicateurs pour l’amélioration de la qualité et de la sécurité des soins
- certification des établissements de santé
- rend également des avis dans le cadre de sa mission d’aide à décision des pouvoirs publics
- participe également à l’amélioration de la qualité der l’information médicale sur internet et dans la presse, ainsi que les logiciels d’aide à la prescription
La notion de conflit d’intérêt en LCA ?
- Pour les auteurs : le conflits d’intérêt en rapport avec l’étude doivent en général être mentionnés au début ou à la fin de l’article
- Si le promoteur est un laboratoire pharmaceutique (sponsor) : son rôle dans la conception, la réalisation de l’étude et l’analyse des résultats doit être précisé clairement +++
Recommandations internationales en LCA pour assurer la transparence de l’article ?
= recommandations de bonnes pratiques à l’écriture d’un article scientifique listant tous les items qui doivent être rapportés dans la publication d’une étude => permet l’évaluation de la validité interne, externe et la pertinence clinique des résultats
- Etude thérapeutique = recommandations CONSORT
- Etude diagnostique = recommandations STARD
- Etude épidémiologique = recommandations STROBE
Interprétation des tableaux ou figures : 4 obsessions à traquer systématiquement pour chaque résultat ?
- donner le sens de l’association : supérieur, inférieur, équivalent
- quantifier l’association : effectifs-pourcentage
- identifier les groupes comparés
- conclure en terme de significativité ou non des résultats en étant capable de justifier l’intervalle de confiance (non significatif si comprend 1 pour un rapport RR ou OR, ou si comprend 0 pour une différence) et le p de degré de significativité
6 règles de présentation communes aux tableaux et figures ?
- doivent pouvoir se lire indépendamment du texte
- titre, légendes, notes, explications des abréviations
- numérotés par ordre d’apparition et référencés dans le texte
- doivent apporter des informations supplémentaires, complémentaires et convergentes par rapport au texte
- ne doivent pas être redondant avec le texte
- doivent porter sur des éléments essentiels des résultats
Règles spécifiques à la présentation des figures ?
5 caractéristiques des axes :
- présents
- référencés
- échelle respectée pour toutes les figures portant sur la même grandeur
- unités précisées pour chaque variable
- variabilité précisée pour chaque résultat
Indice de position et de dispersion pour une distribution normale ?
Indice de position = moyenne Indice de dispersion : - variance - écart-type - coefficient de variation
Indice de position et de dispersion pour une distribution non normale ?
Indice de position = médiane Indice de dispersion : - extrêmes - étendue - quartiles - intervalle interquartile - déciles - centiles
Définition : moyenne ?
= somme des observations/nombre d’observations
=> si la variable présente une distribution normale, la moyenne est égale à la médiane
Définition : médiane ?
= 50% des valeurs observées sont inférieures et 50% sont supérieures à la médiane
=> cas particulier de quantile
Définition : quantile ?
= un pourcentage des valeurs observées est inférieur au quantile
- médiane = 50%
- quartile = 25%
- décile = 10%
- centile = 1%
Définition : écart-type ?
= racine carrée de la variance
=> traduit la dispersion des valeurs autour de la moyenne
=> plus l’écart-type est petit et plus les valeurs sont rapprochées de la moyenne
Définition : écart interquantile ?
= intervalle contenant un pourcentage “central” des sujets
- écart interquartile = 50% (entre le 1er quartile et le 3e quartile)
- écart interdécile = 80% (entre le 1er décile et le 9e décile)
- écart intercentile = 98% (entre le 1er centile et le 99e centile)
Définition : étendue ?
= différence entre les deux valeurs extrêmes maximale et minimale
Les 2 techniques de mesure de précision d’un résultat ?
=> tous les résultats doivent être accompagnés d’une mesure de précision
- Intervalle de confiance à 95%
- fourchette de valeurs qui encadre une estimation avec un risque alpha = 5%
- la probabilité que la vraie valeur du paramètre estimé soit comprise dans cet intervalle est de 95%
- 2 critères faisant diminuer la taille de l’intervalle de confiance (valeur d’autant plus précise) : augmentation de la puissance, risque alpha choisi plus grand (non acceptable en pratique) - Degré de significativité p
=> résultats significatifs si p < risque alpha
Inflation du risque alpha ?
= lorsque l’on réalise plusieurs mesures, il existe alors un risque que l’une de ces mesures soit statistiquement significative simplement par le fait du hasard => plus on réalise des mesures et plus ce risque augmente : on parle de risque d’inflation du risque alpha
4 situations à risque :
- analyse intermédiaire avec mesures répétées du critères de jugement principal
- analyse sur plusieurs critères de jugement secondaires
- analyses en sous-groupes avec analyse sur plusieurs sous-groupe de patients
- analyse du critère de jugement principal sur > 2 groupes différents
Critère de jugement principal : critère objectif ?
Critères objectifs classiques :
- mortalité toute cause
- survenue d’une pathologie avec critères diagnostiques précis et fiable
- survenue d’une complication de la pathologie avec critères diagnostiques précis et fiables..
Avantages :
- augmentent la validité interne de l’étude
- évaluation du critère de jugement principal possible en ouvert sans risque de biais d’évaluation
Critère de jugement principal : critère subjectif ?
Critères subjectifs classiques :
- douleur
- échelles fonctionnelles
- échelles sur la qualité de vie, la dépression …
Inconvénients :
- diminuent la validité interne de l’étude
- risque de biais d’évaluation majeur en cas d’évaluation du critère de jugement principal en ouvert
Critère de jugement principal : critère directement lié à l’objectif clinique ?
= critère de jugement directement lié à l’objectif clinique de l’étude : c’est l’objectif même du traitement
Critères classiques :
- mortalité toute cause
- mortalité spécifique d’une pathologie
- survenue de la pathologie
- survenue de complication de la pathologie
- survenue d’EI du traitement
Avantages :
- augmente la pertinence clinique
Inconvénients :
- étude plus longue
- étude plus chère
- étude plus complexe
Critère de jugement principal : critère intermédiaire (ou de substitution) ?
= critère de jugement facile d’accès à une mesure simple, et dont on suppose qu’il est lié à l’effet clinique recherché
Critères classiques :
- dosages biologiques
- constantes cliniques
- scores radiologiques
Avantages :
- étude moins longue
- étude moins chère
- étude plus simple
Inconvénients :
=> être capable d’être très critique vis-à-vis de l’utilisation de ces critères car ils peuvent avoir un lien faussé avec le critère de jugement directement lié à l’objectif clinique
Caractéristiques recommandées pour le critère de jugement principal ?
- Consensuel et valide : par des publications antérieures ou des recommandations
- Cliniquement pertinent et directement lié à l’objectif thérapeutique
- Objectif
- Unique
- Adapté à la question posée et au type d’étude
- Défini a priori dans le protocole
- Standardisé : description précise des modalités de mesure
Critère de jugement principal : temps d’intérêt principal ?
= un critère de jugement principal doit toujours être évalué à un moment précis que l’on appelle le temps d’intérêt principal de l’étude
=> s’il est évalué à 3 temps différents, il y a 3 mesures de CDJ principal et donc un risque de biais des comparaisons multiples avec inflation du risque alpha
2 solution pour contrôler le risque d’inflation du risque alpha :
- se ramener à un seul critère de jugement qui sera suivi dans le temps par une analyse de survie de type Kaplan-Meier
- réaliser un ajustement du risque alpha par une technique du type Bonferroni ou O’brien et Flemming
Justifier un CDJ principal de type “mortalité toute cause” par rapport à un critère du type “mortalité spécifique” ?
=> critère “mortalité toute cause” toujours préférer :
- évite le biais de classement lié à la difficulté à déterminer la cause spécifique du décès
- prend en compte les décès non spécifiques mais liés à l’intervention
- ne diminue pas la probabilité de montrer une différence car la randomisation assure a priori une comparabilité initiale des groupes
Critères de jugement secondaires ?
- ne pourront en aucun cas influer sur la conclusion principale de l’étude : NSN calculé pour assurer une puissance suffisante sur l’évaluation du CDJ principal seul, donc puissance a priori insuffisante
- ne seront pas mis au 1er plan de l’analyse
- ne sont qu’exploratoires ou complémentaires lorsque le résultat attendu est significatif sur le critère principal
- permet de renforcer le message supporté par l’analyse du critère principal et de dégager des pistes pour des études ultérieures
- ne doivent pas être trop nombreux sinon risque de biais de comparaisons multiples avec risque d’inflation du risque alpha => ajustement du risque alpha par une méthode de Bonferroni ou O’Brien et Flemming
Critères de jugement secondaires dans les essais thérapeutiques ?
- on parle du “1er critère de jugement secondaire” qui correspond toujours aux critères de tolérance ou de sécurité
- la tolérance est le seul critère de jugement secondaire qui peut être analysé indépendamment du critère de jugement principal d’efficacité
=> si 1 CDJ secondaire est pertinent et significatif : réaliser une autre étude en mettant ce critère en critère de jugement principal
Critère d’évaluation dans les études diagnostiques ?
Critère principal = paramètres opérationnels du test :
- Se et Sp
- VPP et VPN
- RVP et RVN
Critères secondaire = détermination du seuil optimal :
- du biais
- de la corrélation …
Analyse séquentielle des critères de jugement ?
= type d’analyse très particulier qui consiste à prévoir a priori un ordre dans lequel les critères vont être testé.
Puis si la différence est statistiquement significative sur le critère de jugement principal, alors on s’autorise à conclure si le critère de jugement secondaire 1 s’il est significatif, puis si c’est le cas, on pourra conclure sur le critère de jugement secondaire 2…
=> autorise à conclure sur un ou plusieurs critères de jugement secondaires autre que la tolérance
Critère composite : définition ?
= combinaison de plusieurs critères en un seul et unique critère de jugement (= critère combiné)
=> A ne pas confondre avec un critère de jugement principal multiple qui correspond à la somme de plusieurs critères de jugement
Exemple :
- composite : SCA ou décès ou AVC dans les 90 jours avec principe qu’un patient ne compte qu’une seule fois dès qu’il a réalisé l’un des évènements
- multiple : SCA et Décès et AVC dans les 90 jours
3 conditions de réalisation et présentation d’un critère composite ?
- Si le critère de jugement est un critère composite, il faut l’utiliser et le présenter comme tel et on ne pourra conclure que sur lui
- Les composants du critère composite :
- doivent être définis comme des critères secondaires et rapportés dans l’essai
- doivent être de même nature
- sont d’importance similaire pour les malades, pertinents cliniquement et de même gravité
- ont une fréquence de survenue similaire approximativement
- avec estimation des effets des traitements similaires pour chacun des composants et intervalle de confiance suffisamment étroit - Calcul du NSN : doit être fait avec l’incidence cumulé de tous les critères => diminution du NSN
4 avantages au critère de jugement composite ?
- augmente la puissance statistique en augmentant le nombre d’événement
- correspond à la situation clinique réelle
- permet de mesurer la balance bénéfices/risques en regroupant des facteurs d’efficacité et de tolérance
- aides les investigateurs à choisir le critère de jugement et à gérer le problème des comparaisons mutliples
3 inconvénients au critères de jugement composite ?
- rend difficile l’interprétation du résultat et la comparaison avec d’autres études
- le critère composite ne peut être analysé que dans son ensemble - regroupe des événements de gravité différente
- sous-estime la gravité d’une suite d’événement
- si le patient a réalisé un ou plusieurs événements, il ne compte de toute façon qu’une seule fois : ce qui limite l’interprétation d’un lien chronologique entre les différents événements
Notion de critère composite homogène ?
= situation idéale car les résultats sur les x composants du critères composites vont dans le même sens (même si non significatifs)
- pas grave si non significatif car conclusion sur le critère composite et pas sur les composants
=> Critère composite homogène : on peut donc conclure que le traitement B est plus efficace que le A dans la réduction de x, y et z…
Notion de critère composite hétérogène ?
= l’action du médicament A n’est pas homogène, car il y a des actions positives et négative
- même si le résultat sur le critère composite est positif, il n’est pas licite de conclure simplement que le traitement diminue x, y et z => analyser séparément chaque composant
=> Critère composite hétérogène : suggère un défaut de fiabilité (validité interne) du résultat énoncé sur le critère de jugement principal composite
Distinction critère de jugement composite et critère de jugement multiples ?
- composite = fusion de plusieurs critères de jugement en un seul => dans les résultats, présence des résultats des critères mesurés + 1 résultat global
- multiples : étude en parallèle de plusieurs critères de jugement simultanément => dans les résultats, présence d’autant de résultats que de critères
Biais : définition ?
= erreur systématique dans l’estimation du paramètre sur un échantillon et la valeur de ce paramètre dans la population qui fausse les résultats en diminuant la validité interne => la présence d’un biais empêche de conclure à une relation de causalité de façon directe
=> A différencier d’une erreur aléatoire liée aux fluctuations d’échantillonnage du fait du hasard
- différentiel : probabilité d’erreur différente dans les deux groupes (ou ne touchant qu’un seul groupe)
- non différentiel : fréquence, direction et importance du biais touchent les deux groupes de manière identiques, souvent difficile à contrôler : défaut de mémoire, questionnaire non reproductible, erreur de remplissage, mauvais calibrage..
2 moyens généraux de limiter l’impact d’un biais ?
- anticipation des biais lors de la planification de l’étude => a priori, rédaction du protocole
- prise en compte dans l’analyse statistique => a posteriori
3 grandes catégories de biais ?
- Biais de sélection = erreur dans l’inclusion ou le recrutement des patients de la population étudiée +/- suivie
- Biais de classement : biais d’information ou de déclaration ou de mémorisation (erreur dans le recueil des données), biais de mesure ou d’évaluation (erreur dans la mesure du CDJ principal)
- Biais de confusion (facteur de confusion) : erreur dans l’interprétation des résultats
=> un seul élément du texte peut être plusieurs types de biais différents à la fois
Ex : biais de confusion issu du biais de sélection initial (plus d’IRC dans un groupe que dans l’autre)
Biais de sélection dans les essais thérapeutiques ?
5 sous-types de biais :
- biais de recrutement : perte de la comparabilité initiale des groupes
- biais des perdus de vue : risque de baisse de puissance
- biais d’attrition : les patients sont analysés dans un groupe différent de la randomisation (perte de la comparabilité finale)
- biais “effet-centre” : lié à la non-réprésentativité du centre
- biais des survivants : présent lorsque l’on inclut des patients qui ont déjà reçu par le passé, l’un des traitement de l’étude => biais en faveur de ce traitement (meilleure tolérance)
Mesures préventives :
- randomisation correcte pour lutter contre le biais de recrutement
- analyse en intention de traiter pour lutter contre le biais d’attrition
- études multicentriques avec stratification sur un centre pour lutter contre l’effet-centre
Biais de classement dans les essais thérapeutique ?
3 sous-types de biais :
- biais de suivi (ou de performance) : perte de la comparabilité des groupes au cours du suivi
- biais d’évaluation : mesure du critère de jugement principal différente dans les deux groupe
- biais de réalisation : soins prodigués de façon différente
Mesures préventives :
- double aveugle pour lutter contre le biais de suivi
- lutter contre le biais d’évaluation : double aveugle, critère d’évaluation principal unique standardisé, validé, reproductible, comité d’adjudication d’évaluateurs indépendants avec évaluation en aveugle, investigateurs différents pour diagnostic, randomisation, acte thérapeutique et suivi
Biais de confusion dans les essais thérapeutiques ?
= concerne l’existence de facteurs de confusion => ne sera un biais que si la distribution des facteurs diffère entre les groupes
4 sous-types de biais :
- effet placebo du médicament
- caractéristiques intrinsèques des patients
- effet non médicamenteux de la prise en charge
- évolution naturelle de la maladie
Mesures préventives :
- existence d’un groupe contrôle
- randomisation par stratification
- restriction de la population d’étude
- analyse stratifiée
- ajustement par analyse multivariée
Biais de sélection dans les études épidémiologiques ?
= biais liés à la façon de choisir et/ou suivre l’échantillon => non représentativité de l’échantillon => extrapolation impossible donc validité externe diminuée
5 sous-types de biais :
- biais de recrutement = biais des témoins travailleurs “healthy worker effect” : si probabilité d’inclusion dans l’étude est liée au facteur étudié
- biais d’auto-sélection = biais du volontariat : si décision d’inclusion due à la décision du patient
- biais de survie sélective = biais des cas prévalents : si inclusion des cas déjà connus avec les patients incident, les cas prévalents sont forcément mins graves et donc biaisent la population
- biais de Berkson = biais des témoins hospitaliers : liée au fait que les témoins sont aussi des patients hospitalisés
- biais des perdus de vue : sujets inclus dans la cohorte puis non retrouvés à la fin
Mesures préventives :
- randomisation pour la constitution des groupes
- définition stricte des critères d’inclusion et d’exclusion
Biais de classement dans les études épidémiologiques ?
= correspond au fait de mal classer un patient pour le statut exposé/non-exposé ou malade/non-malade
4 sous-types :
- biais d’évaluation subjective de l’enquêteur : réponses suggérées ou interprétées par l’enquêteur
- biais de mémorisation différentiel ou non : systématique lorsque le mode de recueil est déclaratif
- biais de jugement-
- biais liés au mode d’évaluation
=> en cas de biais différentiel : risque de renforcer/créer une association statistique à tord
Mesures préventives :
- recueil des données par questionnaires standardisés, objectifs et validés
- enquêteurs en aveugle du groupe
- formation des enquêteurs
- étude de variabilité inter-enquêteurs
- si données déclaratives = mesures répétées
Biais de confusion des études épidémiologiques ?
= dû à une variable liée à la fois au facteur et à la maladie = facteur de confusion
Mesures préventives :
- Prise en compte dans la planification
- appariemment sur les facteurs de confusion potentiels : faire correspondre à chaque cas un témoin avec les mêmes facteurs
- restriction de la population d’étude : ne pas inclure ceux qui présentent le facteur
- randomisation avec stratification - Techniques de prise en compte dans l’analyse
- ajustement par analyse multivariée : pondérer les facteurs de confusion
- analyse stratifiée : subdiviser la population de chaque groupe pour analyse en sous-groupes selon les facteurs
Biais de sélection des essais diagnostiques ?
= comme pour tout essai
+ biais de spectre : sélection de sujets malades très graves pour le test diagnostique, ce qui conduit à l’augmentation artificielle de la sensibilité et donc de la RV +
Biais de classement des essais diagnostiques ?
- Le gold standard n’est pas si Gold
- une condition : si le test à l’épreuve est meilleur que le test de référence
- les résultats sont alors erronés : les VP sont considérés comme des FP (car non diagnostiqués par le test de référence !)
=> devant une suspicion de “biais du gold standard n’est pas si gold” : nouvelle étude pronostique évaluant chacun des 2 tests - Biais de vérification
- certains patients ont le test à l’étude mais pas le test de référence
- car le test de référence est trop invasif/cher/compliqué.. - Biais d’interdépendance
- à évoquer lorsque le diagnostic final du statut “malade” dans l’étude est posé à l’aide du nouveau test évalué ++
- souvent associé au biais de vérification - Biais d’information
- pas d’aveugle car on connait le résultat de l’un pour interpréter l’autre - Biais de contexte : clinique, autre résultats connus
- Description méthodologique des tests insuffisante :
- la description du test de référence et du test étudié doit être la plus précise possible car elle est fondamentale pour la reproductibilité du test - Reproductibilité inter-évaluateur insuffisante ou non détaillée
- souvent taux de concordance = insuffisante
- rechercher le coefficient de Kappa
Biais de confusion des essais diagnostiques ?
=> le gold standard est déterminé par le résultat du test à l’essai
Biais spécifiques des études d’évaluation d’une procédure de dépistage ?
Biais d’avance :
- à évoquer en cas de test de dépistage permettant une avancée au diagnostic mais sans bénéfice clinique en terme de survie
- pas de survie globale augmentée mais se savent malade pendant plus longtemps
Biais de sélection des formes lentes (lenght time bias)
- à évoquer en cas de test de dépistage évaluant une maladie comprenant à la fois des formes à évolution rapide et à évolution lente
- les résultats risquent d’être modifés par la fréquence de réalisation des tests de dépistage chez un même individu
Biais du surdiagnostic
- à évoquer en cas de test de dépistage évaluant une maladie à évolution très lente qui ne serait probablement jamais manifestées
Les 4 étapes de la discussion ?
- Rappel non chiffré des résultats principaux de l’étude pour répondre à la question posée
- rappel du résultat principal et son apport au regard de l’objectif de l’étude
- principales forces de l’étude
- implication pour l’avenir = pratique clinique et hypothèses de rechercher - Discussion de la cohérence externe
- comparaison avec une revue systématique de la littérature en lien avec le sujet
- discussion des hypothèses physiopathologiques comme mécanismes et explications possibles de ces résultats
- ne pas se limiter aux études qui corroborent le résultat
- distinguer les données de la littérature de l’opinion de l’auteur - Discussion des biais et des limites = en terme de validité interne
- Généralisabilité des résultats = validité externe qui dépend :
- des patients inclus dans l’étude
- du cadre et du lieu de l’étude
- de l’intervention le cas échéant
- du critère évalué
=> les résultats de l’étude ne sont directement extrapolables qu’à la population cible dans les conditions de l’étude
=> en dehors de ces conditions : subjectivité du clinicien et rapport bénéficesrisques
Les 4 règles de rédaction de la discussion ?
- argumentée
- courte (30-50% de l’article maximum)
- ne doit pas présenter de nouveaux résultats ou de résultats détaillés ou sous une forme différente que dans la partie résultat
- ne doit pas détailler la méthodologie de l’étude
Concept d’inférence statistique ?
= sachant que les résultats sont obtenus par des mesures sur des échantillons, l’objectif est de conclure sur la population (valeurs réelles) et non sur l’échantillon (valeurs estimées)
Définition : degré de significativité “p” ?
= probabilité que le hasard des fluctuations d’échantillonnage explique à lui seul la différence observée => il s’agit donc de la probabilité de se tromper en affirmant à tord qu’il existe une différence entre les groupes
=> une faible différence peut être statistiquement significative, pour peu que l’effectif (puissance) soit important !
Que faut-il évoquer en priorité devant une toute petite différence mise en évidence entre les 2 groupes, avec un résultat statistiquement significatif ?
= une puissance trop importante avec un nombre de sujets recrutés trop important et probablement supérieur au NSN calculé a priori
Quelles sont les conditions pour dire qu’un test est statistiquement significatif ?
- p < alpha
- pour un ratio (RR, OR) : IC95% ne comprend pas la valeur 1
- pour une différence : IC95% ne comprend pas la valeur 0
Interprétation d’un résultat statistiquement significatif : CAT ?
- la différence est bien réelle entre les groupes-
- vérifier que l’on a bien réalisé la bonne comparaison : tests cohérents avec le type de variable, test réalisés sur un CDJ principal défini a priori
- vérifier l’absence du problème des comparaisons mutliples
- un test significatif ne corrige pas les biais de l’étude
Interprétation d’un résultat statistiquement non significatif : 3 possibilités à évoquer ?
- défaut de puissance : le test ne parvient pas à mettre en évidence une différence existante car les effectifs sont trop faibles
- absence de différence réelle entre les groupes
- validité interne défectueuse avec présence de nombreux biais
=> devant un test statistiquement non significatif on ne peut pas conclure à une absence de différence
Indices d’effet d’une étude interventionnelle ?
- Variable qualitative
- RR
- Réducation relative du risque
- Nombre de sujet à traiter = 1/RAR - Variable quantitative
- comparaisons des moyennes
- corrélation - Variable censurée
- analyse de survie
Indices d’effet d’une étude étiologique ?
- Cohorte : RR
- Cas-témoins : OR
Indices d’effet d’un test diagnostique ?
- Performance diagnostique
- Se, So
- VVP, VPN
- RV+, RV- - Impact du test
- RR
- Réduction du relative du risque
- Nombre de sujet à traiter = 1/RAR
Pertinence clinique des résultats ?
Pré-requis : résultats significatif + peu de biais
- taille de l’effet cliniquement pertinente
- pertinence clinique du CDJ principal directement lié à l’objectif clinique
- résultats homogènes dans les différents sous-groupes
- intervalle de confiance de l’effet ou degré de significativité p : résultat d’autant plus fort que l’IC est étroit et que le p est petit
- nombre de sujets à traiter
- cohérence externe
- échelle = penser en terme de bénéfice individuel versus échelle populationnelle
- balance bénéfices/risques
- population étudiée proche de la population cible
Analyse multivariée : notion de facteur intermédiaire ?
= facteur qui intervient dans la chaîne causale entre le facteur d’exposition et le critère de jugement
Ex : le cancer bronchopulmonaire (facteur intermédiaire) entre le tabac (facteur d’exposition) et la mortalité (critère de jugement)
Analyse multivariée : notion de facteur de confusion ?
= facteur associé à la fois au facteur d’exposition et au critère de jugement et qui n’est pas un facteur intermédiaire
Ex : le sexe quand on étudie l’association entre la profession et la mortalité : + de femmes infirmière et femme vivent plus longtemps
Analyse multivariée : notion de facteur d’interaction ?
= il y a interaction lorsque la relation entre 2 facteurs diffère selon les modalités d’un troisième facteur, appelé facteur d’interaction (modificateur)
Ex : traitement efficace sur la mortalité chez des patients avec cancer grave, délétère si cancer pas grave => la sévérité de la maladie est un facteur d’interaction
Principe d’identification d’un facteur de confusion ou d’interaction ?
= il faut stratifier l’analyse selon ce facteur => estimer le paramètre pour chaque sous-groupe (strate) correspondant à chaque modalité du facteur afin de justement s’affranchir de l’effet de ce facteur
- facteur indépendant : la relation entre le facteur d’exposition et la survenue de la maladie est indépendante du facteur évalué, alors cette relation sera retrouvée dans chaque strate
- facteur de confusion : le facteur évalué explique au moins partiellement la relation retrouvée, alors cette relation disparaitra dans chaque strate (ou sera atténuée)
- facteur d’interaction : le facteur évalué modifie la relation entre le facteur d’exposition et la maladie, alors cette relation sera différente au sein de chaque strate
3 critères pour parler de résultats robuste ?
- la survenue de quelques événements de plus ou de moins dans un groupe ne modifie pas les résultats
- la suppression des résultats d’un centre, d’une étude multicentrique ne modifie pas les résultats
- la gestion des données manquantes par une technique de type hypothèse de biais maximum ne modifie pas les résultats
Niveaux de preuve et grades de recommandation selon la HAS ?
Niveau de preuve 1 - grade de recommandation A = preuve scientifique établie
- essais comparatifs randomisés de forte puissance
- méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
- analyse de décision basée sur les études bien menées
Niveau de preuve 2 - grade de recommandation B = présomption scientifique
- essais comparatifs randomisés de faible puissance
- essais comparatifs non randomisés bien menées avec bonne puissance
- étude de cohorte prospective
Niveau de preuve 3 - grade de recommandation C = faible niveau de preuve scientifique
- étude cas-témoin
Niveau de preuve 4 - grade de recommandation C = faible niveau de preuve scientifique
- étude comparatives comportant des biais importants
- toutes études rétrospectives sauf cas-témoins
- études épidémiologiques descriptives : transversales ou longitudinales
- série de cas
Validité interne de l’étude ?
= pré-requis nécessaire avant de parler d’applicabilité = validité méthodologique des résultats obtenus
- Vérifier l’absence de biais majeur permettant une comparabilité des groupes
- Résultat statistiquement significatif sur le critère de jugement principal avec contrôle du risque alpha si tests multiples
- Méthodologie correcte et adaptée à la question posée évaluée a posteriori
Validité externe de l’étude ?
= critères pour évaluer la validité externe + cohérence externe
- critères d’éligibilité : patients représentatifs, critères pas trop restrictifs
- description des patients inclus
- mode de recrutement : temps et lieu
- nombre de patients éligibles ET inclus
- nature de l’intervention
- nombre et type de centre
Cohérence externe = concordance des résultats avec les connaissances préalables de la littérature
- cohérence avec les résultats antérieurs
- cohérence avec les données physiopathologiques
Les 10 critères de Bradford Hill ?
= faisceau d’arguments indirects suggérant l’existence d’un lien de causalité (mais sans jamais le prouver) => outil dédié essentiellement aux études épidémiologiques avec niveau de preuve 2,34
5 critères interne à l’étude
- cohérence interne : existence d’une association statistique entre le facteur et la maladie
- forte association : d’autant plus confiant que le RR ou OR s’écarte de 1 avec IC étroit, d’autant plus élevé si FdR ou bas si facteur protecteur
- relation dose-effet
- chronologie ou séquence temporelle correcte
+/- spécificité de l’association (rare) : le facteur étudié est présent chez tous les malades et seulement chez les malades
5 critères externes à l’étude
- cohérence externe ou reproductibilité : constance de l’association d’une étude à l’autre
- plausibilité biologique
- preuves expérimentales chez l’animal ou in vitro
- gradient géographique parallèle aux gradients de l’exposition de la maladie
- diminution de la fréquence de la maladie quand le degré de l’exposition diminue
=> pour conclure à la causalité, il faut faire une étude expérimentale randomisée (non éthique)
5 éléments à toujours mettre dans un titre ?
= PICO - population - intervention ou facteur étudié - contrôle - outcome - type et design de l'étude \+/- lieu et date => ne jamais faire figurer le résultat principal de l'étude dans le titre => concis, clair, précis et neutre
