Etudes thérapeutiques Flashcards
Quels sont les 10 commandements de l’essai thérapeutique ?
= les 10 commandements de Bergmann
- essai contrôlé : placebo ou traitement de référence
- essai randomisé : liste générée par ordinateur, assignation secrète respectée
- essai en double ou triple aveugle
- NSN calculé a priori
- population d’inclusion claire
- critère principal d’évaluation unique, objectif et cliniquement pertinent
- analyse en ITT
- analyse du critère principal en fin d’étude sur l’ensemble de la population incluse : gestion des données manquantes
- différence statistiquement significative
- différence cliniquement signifiante
Etudes thérapeutiques : plan en groupes parallèles ?
= le plus fréquent
- patients randomisés en au moins 2 groupes et suivis simultanément
- chaque groupe reçoit l’un des traitements testés
- puis comparaison en fin d’essai
Etudes thérapeutiques : plan en groupes croisés = cross-over ?
- le patient est pris comme son propre témoin
- un groupe reçoit le traitement A, puis le B, et l’autre groupe reçoit le traitement B, puis le A
Période de lavement (wash out) :
- période sans traitement entre les 2 phases de traitement
- en pratique, on recommande une durée d’au moins 5 fois la demi-vie du médicament
- objectif = éliminer l’effet rémanent du 1er traitement car sinon risque d’interférence (carry-over effect)
2 avantages :
- augmente la validité interne par gain de comparabilité des groupes car élimine la variabilité individuelle (le patient est son propre témoin)
- gain de puissance : chaque patient compte 2 fois donc 2 fois mins de patients à inclure
Conditions méthodologiques à la réalisation d’un cross-over ?
- maladie étudiée chronique et stable : sinon patient non comparable à lui-même
- le critère de jugement doit pouvoir être mesuré à plusieurs reprises chez le même patient : donc pas la mortalité
- effets des traitements d’apparition rapide et réversible à l’arrêt, pas d’effet rémanent ou d’effet rebond
- peu de perdus de vue en première période
- la mesure répétée du critère de jugement doit être dépourvue d’effet d’apprentissage
- absence “d’effet période” = effet modifié si traitement reçu en 1er ou 2e
- l’effet du 1er traitement ne doit plus interagir avec le CDJ après la période de wash-out
- le patient ne doit pas guérir après la 1ère période
- le patient ne doit pas s’habituer à des effets secondaires
Etudes thérapeutiques : plan factoriel 2 x 2 ?
= 4 groupes de sujets constitués avec 2 traitements testés
- groupe 1 = groupe témoin : placebo A + placebo B
- groupe 2 = traitement A + placebo B
- groupe 3 = placebo A + traitement B
- groupe 4 = traitement A + traitement B
=> permet de tester les efficacités des traitements par rapport au placebo + tester l’interaction entre ces deux traitements (synergie, antagonisme)
Etude thérapeutique : plan séquentiel ?
= essai thérapeutique dont l’‘analyse est effectuée régulièrement tous les n sujets au fur et à mesure de l’inclusion et de l’évaluation du CDJ chez les sujets inclus
=> meilleur maîtrise des risques d’erreurs statistiques alpha et béta
Etude thérapeutique : notion de période de run-in ?
= phase de pré-inclusion pendant laquelle tous les patients prennent un placebo
=> repérer les patients “placebo-répondeurs” pour les exclure
=> sélectionner les meilleurs observants pour diminuer les perdus de vue
Etude thérapeutique : notion de “dose-test” ?
= évaluation avant la randomisation de la bonne tolérance du nouveau médicament, chez tous les patients, par l’administration d’une dose-test => exclure les patients non tolérants avant la randomisation
- technique à proposer lorsque le nouveau médicament est connu pour être mal toléré lors de son introduction, par une proportion significative de patients
- prendre en compte les différents effets secondaire relevés lors de l’administration de la dose-test
- limiter les conclusions de l’étude aux patients qui ont toléré la dose-test
Phases des essais thérapeutiques ?
Phase I :
- volontaires sains
- nombre faible
- essai ouverts non contrôlés
- objectif : tolérance, toxicité, pharmacocinétique
=> contre-indiqué pour l’étude d’affections malignes (cancers, hémopathies)
Phase II :
- malades
- nombre faible
- essai ouvert non contrôlé
- objectif : efficacité, pharmacodynamique
Phase III :
- malades
- nombre élevé
- essai randomisé, contrôlé
- objectif : efficacité thérapeutique comparative, tolérance, rapport bénéfice/risque
Phase IV :
- population générale après AMM
- nombre élevé
- objectif : pharmacovigilance, recherche de nouvelles indications
Etude thérapeutique : essai explicatif ?
= étude thérapeutique qui vise à montrer l’effet d’un médicament sur un CDJ principal clinique ou physiologique dans des conditions optimales
- la population est homogène car très sélectionnée
Etude thérapeutique : essai pragmatique ?
= étude thérapeutique qui vise à évaluer l’intérêt du nouveau traitement pour la pratique dans des conditions, au plus près de la vraie vie
- la population est plus hétérogène car moins sélectionnée
Etude thérapeutique : essai de supériorité ?
= démontrer que l’un des traitements est supérieur à l’autre
- analyse en ITT : diminue la probabilité de mettre en évidence une différence => donc renforce la supériorité du traitement si le résultat est positif
3 hypothèses devant une étude de supériorité négative :
- soit le traitement resté est bien meilleur mais manque de puissance
- soit le traitement testé est équivalent
- soit le traitement testé est inférieur
Essai de non-infériorité ou d’équivalence : objectif et intérêt ?
= démontrer que la différence entre les deux traitements est négligeable => n'a d'intérêt que si le traitement expérimental est avantageux autrement que par son efficacité : - moins cher - mieux toléré - meilleur galénique - moins de prises par jour - surveillance plus simple - médicament générique...
!!! dans l’essai de non-infériorité, le médicament peut être plus efficace !!!
!!! NSN plus bas si étude d’équivalence : territoire plus étroit des hypothèses !!!
Spécificité méthodologique des essais de non-infériorité ou d’équivalence ?
- L’étude doit être définie a priori dès sa planification comme une étude de non-infériorité ou d’équivalence :
- pas acceptable de tirer a posteriori des conclusions d’équivalence ou de non-infériorité d’une étude de supériorité négative
- une étude de non-infériorité peut être complétée d’une étude de supériorité sous certaines conditions - Le seuil delta d’équivalence ou de non-infériorité doit être fixé a priori
- condition pour conclure à la non-infériorité : l’ensemble de l’IC 95% doit se trouver dans le domaine de non-infériorité = [- delta ; + infini]
- condition pour conclure à l’équivalence : l’ensemble de l’IC 95% doit se trouver dans le domaine d’équivalence = [ - delta ; + delta]
=> si IC 95% [0 ; + infini] : proposer une étude de supériorité complémentaire
Essai de non-infériorité ou d’équivalence : NSN, contrôle, biais et analyse à réaliser ?
- NSN
NSN non-infériorité»_space; NSN supériorité > étude d’équivalence => territoire d’hypothèse explorées plus important - Contrôle
Doit avoir fait la preuve de son efficacité dans les conditions de l’étude et sur un même critère de jugement - Contrôle des biais
- le nombre d’écarts au protocole, de perdus de vue et d’arrêts prématurés doit être limité
- observance contrôlée - Type d’analyse à réaliser = per-protocole et ITT
- les 2 analyses doivent être concordantes pour trancher
- rôle du per-protocole : augmente la probabilité de mettre en évidence la différence entre les 2 groupes et donc renforce la non-infériorité
- rôle de l’ITT : permettre la réalisation d’une étude de supériorité complémentaire si besoin
=> les tests statistiques de non-infériorité sont des tests spécifiques de ce type d’étude
