Etudes thérapeutiques Flashcards
Quels sont les 10 commandements de l’essai thérapeutique ?
= les 10 commandements de Bergmann
- essai contrôlé : placebo ou traitement de référence
- essai randomisé : liste générée par ordinateur, assignation secrète respectée
- essai en double ou triple aveugle
- NSN calculé a priori
- population d’inclusion claire
- critère principal d’évaluation unique, objectif et cliniquement pertinent
- analyse en ITT
- analyse du critère principal en fin d’étude sur l’ensemble de la population incluse : gestion des données manquantes
- différence statistiquement significative
- différence cliniquement signifiante
Etudes thérapeutiques : plan en groupes parallèles ?
= le plus fréquent
- patients randomisés en au moins 2 groupes et suivis simultanément
- chaque groupe reçoit l’un des traitements testés
- puis comparaison en fin d’essai
Etudes thérapeutiques : plan en groupes croisés = cross-over ?
- le patient est pris comme son propre témoin
- un groupe reçoit le traitement A, puis le B, et l’autre groupe reçoit le traitement B, puis le A
Période de lavement (wash out) :
- période sans traitement entre les 2 phases de traitement
- en pratique, on recommande une durée d’au moins 5 fois la demi-vie du médicament
- objectif = éliminer l’effet rémanent du 1er traitement car sinon risque d’interférence (carry-over effect)
2 avantages :
- augmente la validité interne par gain de comparabilité des groupes car élimine la variabilité individuelle (le patient est son propre témoin)
- gain de puissance : chaque patient compte 2 fois donc 2 fois mins de patients à inclure
Conditions méthodologiques à la réalisation d’un cross-over ?
- maladie étudiée chronique et stable : sinon patient non comparable à lui-même
- le critère de jugement doit pouvoir être mesuré à plusieurs reprises chez le même patient : donc pas la mortalité
- effets des traitements d’apparition rapide et réversible à l’arrêt, pas d’effet rémanent ou d’effet rebond
- peu de perdus de vue en première période
- la mesure répétée du critère de jugement doit être dépourvue d’effet d’apprentissage
- absence “d’effet période” = effet modifié si traitement reçu en 1er ou 2e
- l’effet du 1er traitement ne doit plus interagir avec le CDJ après la période de wash-out
- le patient ne doit pas guérir après la 1ère période
- le patient ne doit pas s’habituer à des effets secondaires
Etudes thérapeutiques : plan factoriel 2 x 2 ?
= 4 groupes de sujets constitués avec 2 traitements testés
- groupe 1 = groupe témoin : placebo A + placebo B
- groupe 2 = traitement A + placebo B
- groupe 3 = placebo A + traitement B
- groupe 4 = traitement A + traitement B
=> permet de tester les efficacités des traitements par rapport au placebo + tester l’interaction entre ces deux traitements (synergie, antagonisme)
Etude thérapeutique : plan séquentiel ?
= essai thérapeutique dont l’‘analyse est effectuée régulièrement tous les n sujets au fur et à mesure de l’inclusion et de l’évaluation du CDJ chez les sujets inclus
=> meilleur maîtrise des risques d’erreurs statistiques alpha et béta
Etude thérapeutique : notion de période de run-in ?
= phase de pré-inclusion pendant laquelle tous les patients prennent un placebo
=> repérer les patients “placebo-répondeurs” pour les exclure
=> sélectionner les meilleurs observants pour diminuer les perdus de vue
Etude thérapeutique : notion de “dose-test” ?
= évaluation avant la randomisation de la bonne tolérance du nouveau médicament, chez tous les patients, par l’administration d’une dose-test => exclure les patients non tolérants avant la randomisation
- technique à proposer lorsque le nouveau médicament est connu pour être mal toléré lors de son introduction, par une proportion significative de patients
- prendre en compte les différents effets secondaire relevés lors de l’administration de la dose-test
- limiter les conclusions de l’étude aux patients qui ont toléré la dose-test
Phases des essais thérapeutiques ?
Phase I :
- volontaires sains
- nombre faible
- essai ouverts non contrôlés
- objectif : tolérance, toxicité, pharmacocinétique
=> contre-indiqué pour l’étude d’affections malignes (cancers, hémopathies)
Phase II :
- malades
- nombre faible
- essai ouvert non contrôlé
- objectif : efficacité, pharmacodynamique
Phase III :
- malades
- nombre élevé
- essai randomisé, contrôlé
- objectif : efficacité thérapeutique comparative, tolérance, rapport bénéfice/risque
Phase IV :
- population générale après AMM
- nombre élevé
- objectif : pharmacovigilance, recherche de nouvelles indications
Etude thérapeutique : essai explicatif ?
= étude thérapeutique qui vise à montrer l’effet d’un médicament sur un CDJ principal clinique ou physiologique dans des conditions optimales
- la population est homogène car très sélectionnée
Etude thérapeutique : essai pragmatique ?
= étude thérapeutique qui vise à évaluer l’intérêt du nouveau traitement pour la pratique dans des conditions, au plus près de la vraie vie
- la population est plus hétérogène car moins sélectionnée
Etude thérapeutique : essai de supériorité ?
= démontrer que l’un des traitements est supérieur à l’autre
- analyse en ITT : diminue la probabilité de mettre en évidence une différence => donc renforce la supériorité du traitement si le résultat est positif
3 hypothèses devant une étude de supériorité négative :
- soit le traitement resté est bien meilleur mais manque de puissance
- soit le traitement testé est équivalent
- soit le traitement testé est inférieur
Essai de non-infériorité ou d’équivalence : objectif et intérêt ?
= démontrer que la différence entre les deux traitements est négligeable => n'a d'intérêt que si le traitement expérimental est avantageux autrement que par son efficacité : - moins cher - mieux toléré - meilleur galénique - moins de prises par jour - surveillance plus simple - médicament générique...
!!! dans l’essai de non-infériorité, le médicament peut être plus efficace !!!
!!! NSN plus bas si étude d’équivalence : territoire plus étroit des hypothèses !!!
Spécificité méthodologique des essais de non-infériorité ou d’équivalence ?
- L’étude doit être définie a priori dès sa planification comme une étude de non-infériorité ou d’équivalence :
- pas acceptable de tirer a posteriori des conclusions d’équivalence ou de non-infériorité d’une étude de supériorité négative
- une étude de non-infériorité peut être complétée d’une étude de supériorité sous certaines conditions - Le seuil delta d’équivalence ou de non-infériorité doit être fixé a priori
- condition pour conclure à la non-infériorité : l’ensemble de l’IC 95% doit se trouver dans le domaine de non-infériorité = [- delta ; + infini]
- condition pour conclure à l’équivalence : l’ensemble de l’IC 95% doit se trouver dans le domaine d’équivalence = [ - delta ; + delta]
=> si IC 95% [0 ; + infini] : proposer une étude de supériorité complémentaire
Essai de non-infériorité ou d’équivalence : NSN, contrôle, biais et analyse à réaliser ?
- NSN
NSN non-infériorité»_space; NSN supériorité > étude d’équivalence => territoire d’hypothèse explorées plus important - Contrôle
Doit avoir fait la preuve de son efficacité dans les conditions de l’étude et sur un même critère de jugement - Contrôle des biais
- le nombre d’écarts au protocole, de perdus de vue et d’arrêts prématurés doit être limité
- observance contrôlée - Type d’analyse à réaliser = per-protocole et ITT
- les 2 analyses doivent être concordantes pour trancher
- rôle du per-protocole : augmente la probabilité de mettre en évidence la différence entre les 2 groupes et donc renforce la non-infériorité
- rôle de l’ITT : permettre la réalisation d’une étude de supériorité complémentaire si besoin
=> les tests statistiques de non-infériorité sont des tests spécifiques de ce type d’étude
Etudes thérapeutiques : analyse en intention de traiter ?
= l’analyse statistique doit prendre en compte la totalité des patients randomisés au départ et, dans le bras où ils ont été randomisés
- censée représenter les erreurs de la “vraie vie”
3 avantages :
- évite le biais d’attrition : conserve la comparabilité initiale issue de la randomisation dans l’analyse
- option pragmatique : se rapproche des conditions de la vie réelle
- hypothèse du biais maximum = renforce le niveau de preuve d’une différence : prendre l’hypothèse la plus péjorative dans le groupe traitement, et la meilleure dans le groupe contrôle
Non suffisante dans 2 situations seulement :
- essai de non-infériorité ou d’équivalence
- évaluation de la tolérance
=> faire ITT + per-protocole
“ITT modifiée” = analyse particulière définie par les auteurs de l’article
Etudes thérapeutiques : analyse per-protocole ?
= ne prend en compte que les patients ayant effectivement suivi tous les points du protocole
- seuls les patients ayant reçu le traitement attribué lors de la randomisation sont analysés
- meilleure estimation de l’effet propre du traitement mais biais de sélection avec perte de comparabilité
3 risques :
- perte de la comparabilité des groupes
- faussement des résultats sur le critère de jugement principal avec baisse de la validité interne par biais d’attrition
- baisse de la puissance si le nombre de patients exclus de l’analyse est important
Etudes thérapeutiques : analyse en traitement reçu ?
= on analyse tout le monde sauf les perdus de vue
- augmente l’effectif des patients analysés
- risque majeur de biais de sélection car le bénéfice de la randomisation n’est pas conservé
Etudes thérapeutiques : analyse de survie ?
= analyse temporelle du délai de survenue d’un critère principal binaire (décès, récidive) en supposant que le risque de décès est constant tout au long de l’étude
- Courbe de Kaplan-Meier : analyse descriptive = méthode d’analyse de survie pour probabilités conditionnelles
- Test du Log-Rank : analyse univariée = comparaison des surfaces sous les courbes
- Modèle de Cox (synonyme du modèle à risques proportionnels) = analyse multivariée = ajustement sur les facteurs de confusion => RR ajusté = hazard ratio
Etudes thérapeutiques : principe de l’analyse stratifiée en sous-groupe ?
= consiste à comparer le traitement dans une partie seulement de l’effectif total => permet de mettre en évidence des résultats qui se rapportent à cette sous(-population d’intérêt clinique
- pour bénéficier du maximum de validité interne : analyse en sous-groupe justifiées et programmées a priori dans le protocole
- représenter sur un diagramme de Forest
Etudes thérapeutiques : limites de l’analyse en sous-groupe ?
- Défaut de puissance en raison du faible effectif du sous-groupe et des IC 95% très larges :
- le NSN a été calculé pour obtenir une puissance satisfaisante sur le CDJ principal avec l’ensemble de l’effectif
- le risque est de ne pas mettre en évidence une différence existante - Problèmes des comparaisons multiples :
- multiplication des test = inflation du risque alpha avec des tests significatifs à tort
- limiter le biais : ajustement du risque alpha (pondération du risque) par une méthode type Bonferroni (diviser le le seuil de signification par le nombre de tests) ou O’Brien et Flemming - Biais de sélection avec perte de la comparabilité uniquement en l’absence de stratification préalable
- Ne doivent jamais servir de base à la conclusion de l’étude
- rôle descriptif et exploratoire pour de nouvelles hypothèses de recherche
- refaire une étude spécifique dans le sous-groupe
Analyse stratifiée en sous-groupes : notion de test d’homogénéité ?
= tester l’interaction entre telle ou telle caractéristiques définissant un sous-groupe et le résultat sur le critère de jugement principal de l’étude
- si p < alpha pour le test d’homogénéité, alors on peut évoquer que le résultat sur le CDJ principal est différent d’un sous-groupe à l’autre => diminution de la pertinence clinique
Etudes thérapeutiques : analyses intermédiaires ?
= analyse en cours d’étude sur des données partielles pour éventuellement interrompre l’étude si besoin, avec pour effet d’augmenter le NSN
6 objectifs :
- arrêt pour efficacité : évite de traiter des patients par un placebo alors que les données sont suffisantes
- arrêt pour toxicité
- arrêt pour futilité
- vérifier le taux d’écart par rapport au protocole
- vérifier le taux d’inclusion
- vérifier les caractéristiques des patients
=> prévues a priori dans le protocole
=> ajustement du risque alpha avec diminution de la valeur seuil habituelle
Etudes thérapeutiques : notion de groupe contrôle ?
= systématique pour les essais cliniques de phase III
- traitement de référence (ou Gold standard) ou placebo (si aucun traitement connu)
=> s’affranchir de l’évolution spontanée de la maladie
=> s’affranchir de “l’effet prise en charge” ou effet placebo
=> s’affranchir des phénomènes de régression vers la moyenne
Etudes thérapeutiques : notion d’aveugle ?
- Essai ouvert : médecin et sujet connaissent la nature du traitement
- Simple aveugle : le médecin connait le traitement
- double aveugle : ni le patient ni le médecin ne connaissent le traitement => éviter les biais de classement
5 situations où le double aveugle est difficile :
- intervention invasive
- traitement par appareillage
- effet d’un traitement non dissimulable
- stratégies thérapeutiques ayant un impact organisationnel
- problèmes éthiques
=> nécessite une analyse du CDJ principal en aveugle si possible
4 avantages d’une étude thérapeutique en ouvert :
- plus simple
- moins coûteux
- mieux accepté par les patients
- indispensable pour les actes invasifs
=> procédure de type PROBE pour limiter le biais de classement : classer les événements permettant la mesure du CDJ par un panel d’experts, en aveugle du traitement reçu
Etude thérapeutique de dose ?
= étude thérapeutique qui vise à comparer des doses différentes du même médicament à un test de référence ou placebo, puis à les comparer entre elles
- analyse de la tendance : on évalue si globalement le nouveau traitement semble plus efficace que le contrôle de référence ou placebo pour des doses croissante
- analyse de chaque dose : comparer chaque dose du même médicament entre elles mais à condition que l’analyse de tendance soit bien positive et statistiquement significative
Etudes thérapeutiques : réduction absolue du risque (RAR) ?
RAR = A - B
avec A survenue du CDJ principal pour le placebo et B survenue du CDJ pour le traitement expérimental
=> RAR moins impressionnante que la RRR => plutôt utilisé pour minimiser une augmentation d’un événement défavorable
Etudes thérapeutiques : nombre de patients à traiter (NST) ?
= nombre de sujet à traiter pour éviter la survenue d’un événement
NST = 1/RAR = 1/(A-B) avec A et B en pourcentage
- se calcule sur une durée donnée et pour un événement donné => prendre le RAR correspondant à ce critère d’évaluation pour ce délai
Score de propension : définition ?
= évaluer la comparabilité des groupes, afin d’estimer au mieux les effets causaux d’une intervention
- le plus souvent dans une étude non randomisée mais possible sur randomisée
- le score estime, pour chaque individu la probabilité conditionnelle P de recevoir le traitement étudié, étant donné ses caractéristiques initiale
- valeur comprise entre 0 et 1 (probabilité)
Score de propension : intérêts ?
= outil de détection et de correction du biais de sélection
- Etude NON randomisée : évaluer l comparabilité des groupes afin de pallier à l’absence de randomisation
- Etude randomisée : juger l’efficacité de la randomisation => la répartition du score de propension de chacun des groupes doit être similaire
Score de propension : évaluation de la qualité du score de propension ?
= un bon score est un outil d’équilibrage : permet d’équilibrer la distribution des variables choisies dans les 2 groupes => pour chaque variable intégrées dans la construction du score, il faut comparer leur “distribution par strate de score de propension”
=> si des différences sont détectées, examiner le nombre de variables et les strates pour lesquelles celles-ci persistent :
- petit nombre de variable concernée : retenir une sous-classification de la strate et vérifier si la différence persiste
- si elle persiste ou si nombre de variables concernées important : refaire une estimation du score de propension
- répéter jusqu’à l’obtention d’un score de propension équilibré ou à défaut qui minimise les déséquilibres avec les données disponibles
Score de propension : conditions statistiques pour pouvoir l’appliquer ?
- hypothèse d’indépendance conditionnelle à des caractéristiques observables
- hypothèse de la condition de support commun
Score de propension : techniques pour l’utiliser ?
- Appariement
- une seule variable d’ajustement
- patients non appariés exclus - Stratification
- 5 strates suppriment 90% du biais
- estimation du RR
- effectif par strates suffisant - Régression logistique
- convient aux effectifs réduits
- plus robuste qu’un modèle classique quand le nombre de facteurs de confusion est important
- estimation de l’OR
