Geneeskunde 1B1 HC week 4 Flashcards
Waar begint de ischemische cascade van coronair lijden mee?
Begint met veranderingen in perfusie
–> Metabole veranderingen
–> Cardiale disfunctie
–> ECG veranderingen (ST-depressies)
–> Ischemie gevoeld door de patiënt
Waar vinden ATP-aanmaak en ATP-gebruik plaats en welke verschillende manieren heb je?
ATP-verbruik: voornamelijk in cytosol
- Spiercontractie
- Iontransport
- Eiwit en RNA synthese
- Actomyosine ATPase
- Thermogenese
ATP-aanmaak: eerste 2 in cytosol, andere 2 in mitochondrion
- Creatinefosfaat
- Anaerobe glyco(geno)lyse (lage ATP-opbrengst en zuurproductie)
- Aerobe glyco(geno)lyse
- Vetzuuroxidatie
Wat is het belangrijkste molecuul tijdens de ATP-turnover?
NAD+ reduceren naar NADH zodat zuurstof NADH weer kan oxideren naar NAD+ waarbij ATP kan ontstaan
–> er is maar weinig NAD+ en NADH in de cel aanwezig dus voor een gegarandeerde ATP productie moet dit proces continu verlopen
Hoe verloopt de ATP-synthese in het hart (via welke mechanismen gebeurt welk deel)?
In rust en bij constante inspanning:
- Vetzuurverbranding 60-70%
- Glucose/glycogeenverbranding 30-40%
Bij plotselinge toenemende inspanning:
Daling ATP (–> stijging ADP)
–> activatie CPK (creatinefosfokinase) reactie
–> aanmaak ATP door defosforylering creatinefosfaat
–> creatinefosfaat raakt op en 2 ADP –> ATP + AMP
–> versnelling anaerobe glyco(geno)lyse (want elektronentransportketen te langzaam)
–> AMP omgezet in adenosine –> vasodilatatie
–> versnelling glucose + vetzuuroxidatie komt pas als laatste langzaam op gang
Hoe werkt de malaat-aspartaat shuttle?
- Van glucose worden 2 elektronen afgesplitst –> hiermee 2 NAD+ omgezet in 2 NADH
- In de hartspier/lever/hersenen: aspartaat –> oxaalacetaat
- Oxaalacetaat neemt elektronen paar op en malaat ontstaat (elektronen paar komt van stap 1: NADH –> NAD+ (gereoxideerd))
- Malaat gaat door het mitochondriale binnenmembraan in het mitochondrion
- Malaat wordt omgezet in oxaalacetaat en elektronen worden afgegeven aan NAD+ in het mitochondrion (NAD+ –> NADH)
- Oxaalacetaat –> Aspertaat
- Aspartaat gaat door het mitochondriale binnenmembraan naar het cytosol en kan opnieuw gebruikt worden
Kijk ook goed naar de afbeelding!
Wat is het verschil tussen de malaat-aspartaatshuttle en de glycerol-3-fosfaatshuttle?
De malaat-aspartaatshuttle levert uiteindelijk meer ATP dan de glycerol-3-fosfaatshuttle, want NADH levert per molecuul 2,5 ATP en FADH2 maar 1,5 ATP
–> Dit komt omdat NADH en FADH2 aan een ander complex in de mitochondriale ademhalingsketen binden
Hoe werkt de glycerol-3-fosfaatshuttle?
- In de skeletspier: DHAP (dihydroxyacetonfosfaat = onderdeel van glycolyse) –> glycerol-3-fosfaat waarbij elektronen van NADH worden opgenomen (NADH –> NAD+)
- Glycerol-3-fosfaat zet aan de andere kant van het membraan FAD+ –> FADH2, maar gaat zelf niet door het membraan
Kijk ook goed naar de afbeelding!
Wat zijn de belangrijkste kenmerken van de citroenzuurcyclus?
- Voor de citroenzuurcyclus moet pyruvaat worden omgezet in acetyl CoA –> PDH reactie (pyruvaat dehydrogenase)
- Acetyl CoA kan oxcaalacetaat omzetten in citraat (waardoor de cirkel helemaal doorlopen wordt)
- Op verschillende plekken wordt NAD+ gereduceerd naar NADH (ook 1 punt FAD –> FADH2)
Hoe verloopt de vetzuuroxidatie/bèta-oxidatie?
Hierbij wordt het vetzuur omgezet in de C2-verbinding Acetyl CoA
Bij elke stap komen elektronen vrij –> worden gekoppeld aan NAD+ en FAD (in het voorbeeld bij een vetzuur van 16C zijn het 7 NADH + H+ en 7 FADH2)
–> levert dus heel veel NADH en FADH2 en ook Acetyl CoA die in de citroenzuurcyclus weer NADH en FADH2 oplevert –> hierdoor dus veel potentie om ATP te produceren
Wat is OXPHOS?
Oxidatieve fosforylering (gewoon het begrip)
–> Oxidatie van NADH of FADH2 –> NAD+ of FAD en tegelijkertijd de fosforylering waarbij ADP en P worden omgezet in ATP –> Deze koppeling is dus eigenlijk het H+-gradiënt (hierdoor kan het beide plaatsvinden)
–> Processen strikt gekoppeld want het mitochondriale binnenmembraan is gesloten (heel weinig vrij transport –> alleen met transporteiwit)
Hoe verloopt de ademhalingsketen?
NADH: NADH geeft zijn elektronen af aan complex I –> elektronen afgegeven aan co-enzym Q –> elektronen doorgegeven naar complex III –> via cytochroom C worden ze afgegeven aan complex IV –> elektronen worden afgegeven aan zuurstof waarbij water ontstaat
FADH2: FADH2 geeft zijn elektronen direct af aan co-enzym Q (bij complex II) –> elektronen doorgegeven naar complex III –> via cytochroom C worden ze afgegeven aan complex IV –> elektronen worden afgegeven aan zuurstof waarbij water ontstaat
(bij het passeren van elk complex worden H+ naar buiten gepompt –> creëert een H+-gradiënt)
Wat is de potentiële energie van de protonengradiënt?
Dit is de energie die het kost om protonen over het mitochondriale binnenmembraan te transporteren
- Niet bepaald door concentratieverschil, maar door membraanpotentiaal
- Concentratiecompontent en membraanpotentiaalcomponent in de formule –> bijgevoegd
- Het mitochondriale binnen membraan is heel erg negatief ten opzichte van de buitenkant van het binnen membraan (hierdoor sterk gradiënt)
- Van een proton is de potentiële energie uiteindelijk: - 21.5 kJ per mol, het kost zo’n 50 kJ per mol om ATP te maken, je hebt dus 3 protonen nodig om aan de 50 kJ te komen (vorming 1 AtP)
Hoe kan het H+-gradiënt over het mitochondriale binnenmembraan een maximum bereiken?
Als de complexen het membraanpotentiaal niet overwinnen met hun energie en ze de H+ dus niet tegen het concentratie gradiënt ingepompt krijgen
- Dit is bij een rustig tempo ATP gebruik
- Omlaag krijgen? –> mitochondrium biedt aan de binnenkant ADP aan –> protonen naar binnen en ATP vorming (mitochondrium laad zichzelf dus altijd weer op)
- Hoeveelheid ADP in matrix = snelheidsbepalend voor mitochondriale ademhaling (ADP weer afhankelijk van ATP verbruik in cytosol)
Wat zijn de gebeurtenissen (op volgorde) als er veel ATP wordt gebruikt (ATP –> ADP + P)?
- Het evenwicht van creatinefosfaat en creatine verschuift in de richting van ATP-vorming (creatine fosfaat + ADP <–> creatine + ATP) –> wel beperkte voorraad
- Myokinase reactie: evenwicht van 2 ADP <–> ATP + AMP verschuift naar ATP-vorming
- AMP uit de myokinase is een allosterische activator van PFK en GP –> sterk versnelde glyco(geno)lyse
- Hele snelle omzetting NAD+ –> NADH, hierdoor lactaat vorming
- AMP activeert ook de vetzuuroxidatie maar deze komt erg langzaam op gang
Hoe vindt er lactaatvorming plaats als de glyco(geno)lyse sterk versneld wordt?
Hele snelle omzetting van NAD+ –> NADH
–> Deze moet worden gere-oxideert via de malaat-aspartaat shuttle in de hartspier –> traag proces –> daarom wordt de omzetting van pyruvaat naar lactaat gebruikt om NADH te re-oxideren –> dus lactaatvorming
- Let op: het is ook een verzuring proces, maar dit komt niet door de lactaat (deze is net zo zuur als pyruvaat) –> door de versnelde glyco(geno)lyse en lactaatvorming ontstaan er meer H+, dit zorgt voor de verzuring
Hoe kan de remming van de vetzuuroxidatie gunstig zijn voor mensen met Angina pectoris?
Er is een beperkte hoeveelheid zuurstof aanwezig –> deze wil je efficiënt gebruiken
Als je dan gaat rekenen dan blijkt dat per mol zuurstof er 5.5 mol ATP ontstaat bij de glyco(geno)lyse, terwijl dit bij de vetzuuroxidatie maar 4.6 mol ATP is per mol zuurstof –> vetzuuroxidatie remmen zorgt dus voor meer ATP-vorming uit de glyco(geno)lyse, waardoor er minder O2 per ATP wordt gebruikt
Wat zijn voorbeelden van medicijnen voor Angina pectoris die vetzuur-oxidatie remmers zijn?
- Trimetazidine
- Ranolazine
- Etoxomir
–> Uit onderzoek hierna bleek verminderde Angina pectoris aanvallen, meer en langer arbeid kunnen verrichten en minder nitroglycerine gebruik
Experimentele dingen die in cellen gebruikt worden maar nog niet in de praktijk (remmers van mitochondriale vetzuuropname):
- Perhexiline
- MDI (Malonyl-CoA decarboxylase remmers)
- Dichlooracetaat (PyruvaatDeHydrogenase activatie)
Wat zijn mogelijke oorzaken van celbeschadiging?
- Langdurig zuurstofgebrek
- Mechanische schade
- Stralingsschade, ioniserende straling, warmte/koude straling
- Chemicaliën, toxische stoffen
- Infecties, leukocyten gemedieerde stoffen
- Genetische defecten (ophoping van stoffen)
Wanneer is een cel reversibel en wanneer irreversibel beschadigd?
Ernst celschade hangt af van mate van ‘‘stress’’ waaraan de cel wordt blootgesteld
–> matige stress zal de celschade reversibel zijn (omkeerbaar)
–> langdurige stress zal het overgaan naar irreversibele celschade (necrose of apoptose)
–> soms kan de cel in 1x dood gaan bij bijv. straling of oververhitting
Het overgangspunt is celtype-afhankelijk (ze kunnen in verschillende mate tegen O2-tekort)
Wat zijn de 3 manieren van celdood en wat gaat dan verloren?
- Apoptose: geprogrammeerde celdood
- Necrose: de cel is te ver beschadigd en de boel valt uit elkaar –> laatste tijd gedacht dat het bijna hetzelfde is als geprogrammeerde celdood
- Autofagie: onderdelen van de cel worden opgegeten door lysosomen
Verlies van mitochondriale functie, membranen gaan stuk en DNA/chromatine structuur veranderen
Hoe verloopt het proces van celschade?
Nog reversibel:
1. Cel gaat opzwellen (ER en mitochondriën)
2. Cytoskelet contact met het celmembraan kwijt –> membraan niet goed instant –> vorming van blebs (uitstolpsels)
3. Klonterende celkern (DNA)
Als de schade irreversibel wordt:
1. Toenemende zwelling van organellen (organellen barsten kapot)
2. Ribosomen laten los van ER
3. DNA condenseert
4. Stukken celmembraan laten los –> cel-inhoud komt vrij –> andere cellen beschadigen –> afweercellen gaan er op af –> ontstekingsreactie
Wat zijn triggers die leiden tot celdood (apoptose of necrose)?
Apoptose:
- Beschadigd DNA/verkeerd gevouwen eiwitten –> celdood
Necrose:
- Membraanschade –> verlies van componenten (bijv. troponine)
- Kapot cytoskelet —> leidt tot membraanschade
- Mitochondriën werken niet meer goed –> ATP verlies
Welke verschillende soorten van necrose zijn er?
Zie ook de afbeelding!
- Liquefactie/vervloeiende necrose: eiwitafbraak van binnenuit, pusvorming, oedeemvorming in necrotische gebied, vaak in hersenen, longen en hart, geassocieerd met een infectie, afbraak spiervezels, opvulling van collageen
- Coagulatieve necrose: verzuring wat leidt tot eiwitdenaturatie, structuur blijft behouden, bijv. hartspier na een hartinfarct
- Gangreneuze necrose (ledematen);
- Verkazende necrose (tuberculose);
- Vet necrose (vaak in buikholte door pancreas);
- Fibrinoïde necrose (bloedvaten, bijv. auto immuunziekten)
Hoe kan celdood m.b.v. biomarkers worden gesignaleerd (hoe werkt dit)?
Schade aan hartspier aan te tonen met biomarkers in het bloed –> komen uit de kapotte cel in het bloed terecht (snelheid afhankelijk van grootte)
Biomarkers bij een myocardinfarct:
- Myoglobine en FABP: snel erna te meten; 1-24 uur, myoglobine wel minder specifiek (ook in andere organen)
CPK (creatine fosfokinase): tot 2 dagen erna te meten
- Troponine T en I: na 1-6 dagen te meten (ook infarct met reversibele schade)
Hoe komt apoptose zowel fysiologisch als pathologisch voor?
Fysiologisch:
- Embryogenese: morfogenese, ontwikkeling neurale netwerk, self-tolerance in ummunologie –> soms is er plek nodig voor nieuwe structuren en moet iets anders weg
- Volwassenen: menstruatie, afstoting darmcellen, afsterven huidcellen
Pathologisch:
- DNA schade door ioniserende straling of zuurstofradicalen
- Ophoping van fout gevouwen eiwitten
- Leukocyt gemedieerde celdood (bijv. door virus infectie)
Hoe verloopt celdood door apoptose en welke 2 routes zijn er?
Plasmamembraan blijft intact, maar er ontstaan wel ontzettend veel blebs –> de cel splitst deze apoptotic bodies af (nog omgeven door membraan) –> geen schade aan omliggend weefsel en geen ontstekingscellen hierdoor
2 routes:
- Receptor gebonden apoptose: via een receptor ligand reactie, komt dus van buiten de cel
- Mitochondriaal gebonden apoptose: tekort aan groeifactoren, veel DNA schade of verkeerd opvouwen van eiwitten
Wat is het belangrijkste verschil tussen apoptose en necrose?
Zie afbeelding!
Necrose: cel valt uiteindelijk uit elkaar
Apoptose: cel wordt allemaal kleine stukjes die gefagocyteerd worden
Wat is NETose?
Neutrophil Extracellular Traps
Extrusie (mening) van DNA door neutrofielen en andere leukocyten (eosinofielen) in een andere cel –> hierdoor wordt DNA bedekt met bactericide stoffen –> cel spuugt het DNA uit als een netje –> hierdoor bacteriën immobiliseren/doden –> ook schade aan eigen cellen (–> ontstekingsreactie)
Hoe ontstaat bij een hartinfarct ischemie?
Mitochondriën krijgen onvoldoende zuurstof –> ATP-productie daalt/stopt
–> Na-pomp werkt niet meer –> verhoogde osmotische waarde –> zwelling
–> anaërobe glycolyse –> H+ productie –> pH daalt
–> loslaten ribosomen van ER –> geen eiwitproductie
Zie ook de afbeelding! Vanaf massale calcium influx (punt 6); point of no return –> irreversibel
Zijn er verschillende stadia bij een myocardinfarct?
Perfusie zonde achter verstopte coronair = risicogebied voor celdood
Gebied ver verwijderd van de coronair: als eerste celdood (zuurstoftekort)
Gebied dichtbij de coronair:
–> Alternatieve bloedtoevoer gevormd
–> Binnenste laagje LV kan nog wat zuurstof uit het bloed halen
Hoe sneller je erbij bent hoe minder schade!
Hoe verloopt de primaire hemostase?
- Bloed stroomt uit bloedvat bij schade
- Vasoconstrictie van de spiercellen rondom het bloedvat –> kleinere diameter vaten
- Uit endotheelcellen komt Von willebrand factor (grote plakkerige draden waar veel aan kan binden) vrij uit de Weibel-Palade bodies (gooien de draden in de bloedbaan)
- Bloedplaatjes (uit het bloed) binden aan de VWF
- AAA-casade vindt plaats: Adhesie, Activatie (nemen alle vormen aan die mogelijk zijn), Aggregatie (ontstaat van een plaatjesplug)
Wat is de functie van de bloedplaatjes bij de primaire hemostase en wat kunnen sommige medicijnen hier aan doen?
- Met beetje kracht kunnen ze collageen binden (op collageenreceptoren)
- Binden aan VWF
- Binden aan fibrinogeen (koppeling primair naar secundair)
+ Andere bindingsplekken (ADP, trombine, epinephrine en thoraxaan)
NSAIDs en clopidogrel binden aan ADP-receptoren –> invloed op de stolling van het bloed
Wat is en hoe verloopt de secundaire hemostase?
Belangrijkste principe: maak genoeg trombine zodat je genoeg fibrine kan maken –> fibrine zijn draadjes om plaatjesplug om die stabiel te maken
Meeste stollingsfactoren gemaakt in de lever
Proces:
1. Begint met de tissuefactor
2. Er wordt genoeg trombine gemaakt voor een klein beetje fibrine
3. Ondertussen is er 1 loop die alles aanzwengelt
Waar komt het mechanisme van de stollingsfactoren op neer?
Omzetting inactief zymogeen –> actief enzym
- Co-enzym en celmembraan (die fosfolipiden en calcium bevat) moeten aanwezig zijn
Voorbeeld: geactiveerde factor VIII wil factor X activeren, hiervoor is geactiveerde co-factor VIII en factor IX nodig, samen activeren zij factor X
Hoe wordt fibrinogeen omgezet in fibrine polymeren?
Fibrinogeen wordt door trombine omgezet in fibrinomonomeer –> daarna zorgt trombine ervoor dat de fibrinopeptides er af gaan –> fibrine kan aan elkaar gaan zitten en polymeren vormen
Waarvoor is en hoe verloopt de fibrinolyse en welk medicijn kan de fibrinolyse remmen?
- Plasminogeen wordt omgezet in plasmine
- Plasmine kan het bloedstolsel afbreken tot FDP (d-dimeren)
Tranexaminezuur: remt fibrinolyse door binding aan plasminogeen –> geen activatie en dus geen plasmine die de hemostase niet meer remt
Hoe gebeurt controle van de secundaire hemostase?
Aparte systemen (rood omlijnd in de afbeelding) die zorgen voor inhibitie –> hierdoor niet te veel stolling
- TFPH: tissuefactor inhibitie
- Antitrombine: trombine inhibitie
- APC en eiwit S
Belangrijk dat er een balans optreedt (disbalans = er gaat iets mis)
Uit welke 3 stappen bestaat de hemostase?
- Primaire hemostase: vorming plaatjesplug
- Secundaire hemostase: vorming fibrinenetwerk
- Fibrinolyse: oplossen trombus
Hoe wordt getest of de primaire en secundaire hemostase werkt?
Primaire
- Von Willebrand factor (hoeveelheid (antigeen) en functie (activiteit) meten)
- Bloedplaatjes (aantal en functie meten)
Secundaire:
- Leverfunctie testen
- Checken of er voldoende vitamine K is
- Kijken naar algemene stollingstesten (vorming fibrine door stollingsfactoren (PT (stollingstijd), APTT (acceleratie van het wiel)))
Wat is het verschil tussen een stabiele en instabiele/vunurabele plaque?
- Stabiele: weinig vet in de plaque, een dikke fibrose cap en veel bindweefsel (het kan klachten geven, maar het zal niet zo snel scheuren)
- Instabiele/vunurabele: heel veel vet in de plaque, veel ontstekingscellen (macrofagen) die zorgen voor nog meer vetophoping, ook is de fibrose cap heel erg dun (een scheur zorgt direct voor het vrijkomen van het vet –> trombose vorming) ook geen verhoging van cardiale enzymen
Wat gaat er mis bij angina pectoris en van welke aspecten hangt dit af?
Zuurstofvraag is hoger dan het zuurstof aanbod
- Aanbod kant: aanbod afhankelijk van wandspanning, hartslag en contractiliteit
- Vraag kant: vraag afhankelijk van diastolische perfusiedruk, capaciteit om zuurstof te binden en de weerstand van coronairvaten
In welke 3 categorieën kan een acuut coronair syndroom worden opgedeeld?
- Instabiele angina pectoris
- Non ST elevatie myocardinfarct
- ST elevatie myocardinfarct
Wat is het verschil tussen een STEMI en N(ON)-STEMI?
STEMI: fibrose cap is gescheurd, bloedvat is volledig afgesloten
- Klachten in rust
- ST segment elevatie in minimaal 2 afleidingen
- Verhoogde cardiale enzymen
- Belangrijk dat de patiënt zo snel mogelijk wordt behandeld
N-STEMI: fibrose cap is gescheurd, bloedvat is niet volledig afgesloten
- Klachten in rust
- Geen ST segment elevatie (wel andere afwijkingen van het ECG mogelijk)
- Verhoogde cardiale enzymen
- Patiënt binnen 24 uur behandelen (tenzij ze pijn hebben of ritmestoornissen hebben)
Wat kunnen complicaties bij een acuut coronair syndroom/myocard infarct zijn?
Acute: ritmestoornissen
Subacute: cardiogene shock met hartfalen
Minder acute: pericarditis en weefselnecrose
Later pas: thrombusvorming die bij chronisch hartfalen ontstaat en naar de hersenen migreert
Wat zijn eigenschappen van cardiogene shock bij een acuut coronair syndroom/myocard infarct?
- Hypotensie (syst < 90 mmHg voor > 30 min)
- Ernstige verlaging cardiac index
- Verminderde orgaan perfusie
- Verhoogd eind diastolische druk
- Je komt in een vicieuze cirkel (zie tabel)
- Komt voor bij zo’n 5% van de infarcten
- Hoge mortaliteit
- Met name bij een groot infarct (hoofdstam of proximale LAD probleem)
- Behandeling; revasculeren, met een PM draadje er doorheen, met medicijnen (inotropie (dobutamine, dopamine, enoximone) en vasopressie ((nor)adrenaline)) of mechanisch (bijv. ballonpomp, impella, ECMO of tandemhart)
