Fluoroquinolones et autres Flashcards
Quelle est l’origine des quinolones?
Découverte fortuite de l’acide nalidixique par la purification d’un antimalarique, la chloroquine
Fluoroquinolone sous forme de gouttes ophtalmiques
Ofloxacine
Fluoroquinolone active vs Pseudomonas
Ciprofloxacine
Je suis une quinolone respiratoire, car plus active contre le Strep. Pneumoniae
Levofloxacine
Fluoroquinolone active contre les anaérobes
Moxifloxacine
MA des fluoroquinolones
Inhibition de la réplication de l’ADN bactérien par inhibition de l’ADN gyrase (enroulement ADN)
CIBLES: ADN gyrase (topoisomérase II) et topoisomérase IV
Déterminants de l’efficacité des FQ
- Bactéricide
- CMB 2 à 4 x les CMI
Quel est le spectre des FQ?
Excellente activité Gram - (entérobactéries, H. Influenxae, Neisseria gonorrhoeae, Moxarella Catarrhalis)
Atypiques (Legionella, Chlamydia pneumoniae, mycoplasma)
- Pseudomonas pour ciprofloxacine
- Gram + pour levofloxacine et moxifloxacine
- Mycobacterium tuberculosis pour levofloxacine
MR des FQ
- Mutation qui altère la cible (ADN gyrase ou topoisomérase IV): cause une augmentation CMI, mais CMI demeure inférieure à Cp
- Pompes à efflux (diminution de la perméabilité, surtout chez ciprofloxacine vs pneumocoque et chez le pseudomonas)
- Plasmide de résistance : synthèse d’une protéine qui protège l’ADN gyrase et la topoisomérase de l’inhibition
Utilise-t-on une monothérapie pour traiter le Pseudomonas?
NON, sauf dans le cas d’une infection urinaire, puisque les concentrations y seront assez fortes.
Quelle est la cible principale des FQ chez …
- les Gram -?
- les Gram +?
Gram - : ADN gyrase
Gram +: topoisomérase IV
Caractéristiques de la résistance aux FQ
Facilitée si exposition récente aux FQ (infections chroniques comme fibrose kystique, plaies chroniques, infx à sonde)
Facilitée si [FQ] < CMI (sélection)
Que caractérise-t-on de résistance haut niveau?
Présence de deux MR ou plus
Ex: mutation ADN gyrase et mutation topoisomérase IV
Résistance aux FQ en clinique
Surtout chez Staph. aureus, Pseudomonas (monothérapie), E. Coli et Strep. pneumoniae
Pharmacocinétique des FQ
ABSORPTION: Bonne et rapide (pic en 1h). Biodisponibilité bonne (80 à 99, sauf norflox). Retardée par aliments, mais pas affectée. Attn intx.
DISTRIBUTION: faible liaison aux protéines
Reins (pyélonéphrite), prostate, poumons, foie, bile ++
Selles (diarrhée à Turista), urines (infx urinaire), os, LCR, humeur aqueuse
ÉLIMINATION: Majoritairement rénale. Ajustement PRN.
CI FQ
Grossesse
Allaitement
Enfants sauf exceptions (cancer, neutropénie, FKP)
ES FQ
- SGI (no/vo, diarrhées, dlr, augmentation ALT AST)
- SNC (étourdissements, céphalées, insomnie, etc.)
- Photosensibilité
- rupture tendon d’Achille, tendinite …
- Prolongement QT/arythmie
- Diarrhée à C. Difficile (perturbation flore normale favorise surinfection à C. Diff chez les personnes âgées ou hospitalisées)
GÉNÉRALEMENT SUPER BIEN TOLÉRÉ
Quelle est la mise en garde de 2011 concernant les FQ?
Attention aux pts atteints de myasthénie grave (risque de faiblesse musculaire accrue)
Quels sont les facteurs de risque du prolongement du QT lors de la prise de FQ?
Femmes HypoK, hypoMg FC < 50 (personnes bradycardes) IC digoxine ou antiarythmique au dossier
Intx FQ
Théophylline (AJUSTER: diminution 50% dose théo)
Cations divalents (Al, Mg, Ca, Fe, Zn, antiacides) - CHÉLATION. Donner FQ 2h pré ou 6hrs post prise
Warfarin - monitorer INR
Indications FQ
Infx urinaires Infx prostate MTS Infx gastro-intestinales (entérobactéries) Infx respiratoires (H. Influenzae)
Ostéomyélite (pas 1e choix)
Prophylaxie chez neutropéniques
Peau (rare - causé d’hab. par staph et strep)
AUTRES: Légionellose Méningite Tuberculose Otite externe maligne (pseudomonas) etc.
Quelle est l’origine du nitrofurantoine? (Macrobid, macrodantin)
Intérêt de développer nouvel ATB en raison des résistances aux autres ATB
MA nitrofurantoine
Bactéricide aux concentrations urinaires
Le NF subit une réaction de réduction par des flavoprotéines bactériennes en des intermédiaires réactifs qui inactivent/altèrent les protéines du ribosomes (inhibition synthèse ADN et ARN et paroi bactérienne)
Spectre d’activité NF
EFFICACITÉ URINAIRE SEULEMENT
MR NF
Chromosomique ou par plasmide: inhibition de la nitrofuran réductase
*Absence de résistance acquise
Pharmacocinétique NF
ABSORPTION: microcristalline plus rapide que macrocristalline. Biodisponibilité augmentée par aliments.
DISTRIBUTION: Systémique et tissulaire négligeable
MÉTABOLISME: hépatique
ÉLIMINATION: Rénale surtout sous forme de métabolites et sécrétion. Attn en IR.
T 1/2 environ 1h (bien, car on veut que ça aille dans les urines)
Indications NF
Cystite chez la femme. Sécuritaire en grossesse
Dosage nitrofurantoine
Infx urinaire: 50 à 100 mg po QID x 7 jrs
MacroBID 100 mg po BID
Prophylaxie possible HS ou post-coïtal
ES NF
Diminution appétit, nausée. vomissement
RARE.
Hépatique, immunologique, neurologie, respiratoire.
Intx NF
Fluconazole (augmentation risque d’hépatotoxicité et de toxicité pulmonaire
Norfloxacine (antagonisme) Acide folique (mineure)
Quelle est l’origine de la fosfomycin (monurol)?
Intérêt de développer nouvel ATB en raison des résistances aux autres ATB
MA fosfomycine
Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne par inhibition de la synthèse des peptidoglycans(inhibe formation d’acide N acétylmuramique a/n de la phosphoénolpyruvate synthétase)
Bactéricide
Spectre d’activité fosfomycine
Spectre large gram + et gram -
Effet synergique avec bêta-lactames, aminoside et FQ
Temps dépendant
MR fosfomycine
- chromosomique
Mutation du système de transport + enzyme modifiant/inactivant la fosfomycine - Plasmide (inactive ATB)
Pas de résistance croisée
Pharmacocinétique fosfomycine
ABSORPTION: rapide
Biodisponibilité faible
DISTRIBUTION: Bonne et étendue (sérum, rein, bile, poumon, tissus inflammés, abcès, valves cardiaques, LCR, méninges inflammées, prostate)
MAIS effet seulement pour infx urinaire
ÉLIMINATION: Rénale inchangée en majorité. Ajustement en IR si ClCr < 50 ml/min
Dosage fosfomycine
Infx urinaire non compliquée: 3g x 1 dose
Infx urinaire compliquée: 3g q 2-3 jrs x 3 doses
Infx urinaires sévères: IV
ES fosfomycine
Diarrhée +, nausées +, dlr abdominale, dyspepsie
Céphalées, faiblesse, vaginiste, rhinite, étourdissement
Surinfection fongique ou à C. Diff.
Intx fosfomycine
Métoclopramide (mineure, diminue [fosfomycine] par augmentation de la motilité
Indications fosfomycine
Infx urinaire
Infx à gram + et - multirésistant (pseudomonas multirésistant, ERV, MRSA)
Protection vs néphrotoxicité des aminosides
Sécuritaire chez femmes enceintes
RÉSUMÉ FOSFOMYCINE
MA: Inhibition de la synthèse de peptidoglycans (inhibition paroi). Bactéricide.
MR:
- Chromosomique (mutation syst. transport OU enzyme inactivant l’ATB)
- Plasmide (inactive ATB)
ES:
Diarrhée, nausée les plus communs
INTX: métoclopramide
INDICATIONS: Infx urinaire, protection néphrotoxicité des aminosides, infx à germes multirésistants
DOSAGE: 3 g x 1 dose OU 3 g q2-3 jrs x 3 doses si compliquée OU IV si sévère
PK:
A - Bonne. Faible F.
D - étendue
E - Rénale majoritairement inchangé. Ajustement IR.
SPECTRE: LARGE. Gram + et gram -
ORIGINE: Résistance aux autres ATB = découvrir nouveaux ATB
RÉSUMÉ FLUOROQUINOLONES
MA: Inhibition de la synthèse de l’ADN gyrase (gram -) et de la topoisomérase IV (gram +)(enroulement ADN)
MR:
- Mutation qui altère ADN gyrase ou topoisomérase IV
- Pompes à efflux (dim. perméabilité). Pseudomonas ++ et pneumocoque avec cipro.
- Plasmide (synthèse d’une protéine qui protège ADN gyrase et topo IV)
Exposition répétée ou Cp sous CMI
2 MR et + : haut niveau de R
++ pour Pseudomonas, E Coli, Staph aureus et Strep pneumoniae
ES: SGI (no/vo, diarrhée, diarrhée à C diff., dlr), SNC (céphalées, étourdissement), photosensibilité, tendinite/rupture Achille, prolongement QT
INTX: theophylline, cations divalents, warfarine
ORIGINE: Purification de la chloroquine
PK:
A - bonne. F élevée +. Retardée par aliments
D - rein, poumons, bile, foie, prostate. Selles, urinaire, os. LCR, humeur aqueuse
E - Rénale à moitié. Ajustement IR.
INDICATIONS: Infx urinaire Infx prostate Infx respiratoire MTS Infx gi Tuberculose et légionellose (levo) méningite
SPECTRE:
Gram - excellente couverture (H. influenzae, pseudomonas pour Cipro, entérobactérie, moxarella, neisseria).
Atypique (legionella, mycoplasma, chlamydia)
Tuberculose pour levo
Gram + pour levo et moxi
CI: Grossesse/allaitement, enfants
DOSES:
Cipro-levo - 500 à 750 BID (250 mg infx urinaire non compliquée)
Moxi-norflox 400 mg DIE/BID
RÉSUMÉ NITROFURANTOINE
MA: Bactéricide aux conc. urinaires. Réduction du NF par flavoprotéines en intermédiaires qui altèrent les protéines du ribosome.
MR: chromosomique ou par plasmide par inhibition du nitrofuran reductase
ES: diminution appétit, no/vo
ORIGINE: Intérêt de découvrir nouvel ATB en raison de la résistance
PK: A - systémique et tissulaire négligeable D - négligeable M - hépatique E - excrétion rénale. Ajustement IR. T 1/2 court
INTX: Fluconazole, norfloxacine, acide folique
INDICATION: infx urinaire chez la femme
DOSES: 50-100 mg po QID x 7 jrs (macroBID 100 mg po BID). Prophylaxie possible.
