Farmakokinetik och dynamik Flashcards
1
Q
Vad är farmakokinetik?
A
- Studiet av hur läkemedlens koncentrationer i organismen förändras under tidsförloppet från tillförsel till slutlig elimination
- ”Hur kroppen hanterar läkemedlet”, ”Vad kroppen gör med läkemedlet”
- Reaktionskinetik = kemisk kinetik = läran om kemiska reaktioners hastighet
2
Q
Vad är clearance?
A
- Cl = clearance
- Den plasmavolym som innehåller den mängd läkemedel som utsöndras per tidsenhet
- Beroende av läkemedelskoncentrationen och eliminationshastighet
- ”reningshastigheten av plasma”
- Enhet liter/minut
- Cl = Vd x k el
3
Q
Vad är steady state koncentration?
A
- Css = steady state koncentration
- Koncentrationen av läkemedel då tillförseln är LIKA med eliminationen
- Uppnås normalt efter 5 halveringstider (t1/2)
- Tid till att nå steady state avgörs av längden på halveringstiden
- Är beroende av biotillgänglighet = F och tidsintervall = t/tau (betecknas grekiska t)
- Doseringsregim = dos/tau
- Css = F x dos/Cl x t
4
Q
Vad är Vd?
A
- Vd = distributionsvolym, volume of distribution (skenbar distributionsvolym)
- Den volym som skulle innehålla hela mängden läkemedel vid samma koncentration som i den i plasma
- Ett mått på läkemedlets distribution i kroppen
- Vd = dos/[C0] (C0 = plasmakoncentration) (dos förkortas Q på eng)
- Högt Vd innebär spridning i olika vävnader
- Liten Vd innebär att läkemedlet stannat i blodplasma, pga av stark bindning till plasmaproteiner (eller pga diffusionshinder pga stor molekyl ex heparin)
5
Q
Vad är eliminationskonstanten k el?
A
- Eliminationskonstanten = k el = anger hur stor andel av läkemedelsmängden som försvinner ur kroppen per tidsenhet = mängden av läkemedlet dividerat med mängden som finns kvar i kroppen
- Vid första ordningens kinetik är k el = (dA/dt)/A (min-1)
- Eliminationshastigheten = anger hur stor mängd av läkemedlet som försvinner ur kroppen per tidsenhet = mg/min
6
Q
Vad är skillnaden mellan eliminationshastighet och clearance?
A
- Eliminationshastighet > avser läkemedelsmängden som försvinner mg/minut (hur stor mängd av läkemedlet som försvinner ur kroppen per tidsenhet)
- Clearance > avser plasmavolym som renas liter/minut (Den plasmavolym som innehåller den mängd läkemedel som utsöndras per tidsenhet)
7
Q
Vad är Michaelis Menten kinetik?
Vad karaktäriserar eliminationshastigheten därvid?
A
- En modell för enzymkinetik
- Beskriver reaktionshastigheten i förhållande till koncentrationen av substrat och enzymets maximala hastighet
- a) Vid små mängder är hastigheten proportionerlig mot koncentrationen av substratet
- b) Vid stora mängder är hastigheten oberoende av substratkoncentrationen > Vmax har uppnåtts
- Km = substratkoncentrationen vid halva Vmax (Km = michealis menten konstant = storhet som anger den substratkoncentration vid vilken halva den maximala hastigheten uppnås vid en enzymkatalyserad reaktion)
- Km värdet beskriver ofta hur starkt substratet binder till enzymet
8
Q
Vad är zero order kinetics?
A
- Reaktionshastigheten är oberoende av koncentrationen av en reaktant
- Förändring i koncentration har ingen effekt på reaktionshastigheten
- Koncentrationen förändras linjärt över tid
- Förhöjd koncentration kommer att förlänga halveringstiden
- Enzymerna är mättade
- ”saturationskinetik” = mättnadskinetik
- Detta sker när en bärare eller ett enzym har saturerats > eliminationen närmar sig ett konstant värde och är oberoende av nytillförsel
- Den maximala metabolismen blir begränsningen för möjlig administration
- Läkemedel som satureras är oförutsägbara och Css varierar mycket > Förhållandet mellan Css och dos är brant och oförutsägbart
- Många enzymatiskt katalyserade reaktioner är zero order
- Ex oxideringen av etanol till acetaldehyd av ADH/alkoholdehydrogenas är zero order
9
Q
Vad gäller vid administrering av läkemedel med mättnadskinetik?
A
- Vid upprepad administrering av alla doser som inte understiger Css kommer läkemedlet att ackumuleras i kroppen!
- Den dagliga dosen måste vara lägre än mättnadsdosen
- Mättnadskinetik = saturationkinetics = zero order kinetics
- Koncentrationen förändras linjärt över tid
- Den maximala metabolismen (fram till saturation) blir begränsningen för möjlig administration
10
Q
Vad är första ordningens kinetik?
A
- Första ordningens kinetik:
- Enzymer omättade.
- eliminationen är proportionell mot koncentrationen.
- gäller för de flesta läkemedel, inte minst vid låga koncentrationer.
- halveringstiden (t1/2) konstant
- Är beroende av koncentrationen av en av reaktanterna
- Andra reaktanter finns men är zero order
- Eliminationskonstanten k el är konstant = en bestämd andel av läkemedelsinnehållet i kroppen elimineras per tidsenhet
- Halveringstiden är konstant oberoende av initial koncentration [A0]
11
Q
Vad är stötdos?
A
- Initial dos som ges för att förkorta tid till steady state/jämviktskoncentration
- Stötdosen ska vara lika stor som hela den mängd som ska finnas i kroppen vid steady state
- Stötdos = loading dose
- Stötdos = Css x Vd
12
Q
Hur indelas de farmakokinetiska stegen?
A
- Absorption > ex via GI-kanalen eller från ett injektionsställe till blodbanan
- Distribution > Fördelning ex från blodbanan till organ
- Metabolism > nedbrytning av lm
- Utsöndring > ex via urin eller avföring
13
Q
Vad påverkar koncentrationen i plasma och i olika vävnader?
A
- Tillförsel – dos, frekvens
- Absorption – biotillgänglighet
- Distribution – fördelning till olika vävnader
- Jämvikt – tillförsel och elimination i balans
- Elimination – metabolism, exkretion, eliminationskonstant, halveringstid
14
Q
Vad påverkar absorptionen?
A
- Administrationssätt
- Födointag
- Transport genom epitelceller i tarmväggen – passiv diffusion, aktiv transport
- Fysiologiska faktorer – rörelser i GI-kanalen, första passage-effekten
- Fysikalisk-kemiska egenskaper – vatten/fettlöslighet, molekylvikt, pH
15
Q
Vad är en prodrug?
A
- En inaktiv prekursor till ett läkemedel
- Omvandlas i kroppen till verksam form
- Ex i levern eller i neuron (L-dopa)
- Används om det aktiva läkemedlet har ogynnsamma fysikalisk-kemiska egenskaper
- Ex är för hydrofilt
16
Q
Vad är biotillgänglighet?
A
- BA = bioavailability = biotillgänglighet
- Den fraktion av dosen som når systemkretsloppet
- Förhållandet mellan halten i blodet vid oral dos jämfört med intravenös dos
17
Q
Vad påverkar biotillgängligheten?
A
- Pre-systemisk elimination
- Absorption
- Första passage-effekt i levern och i tarmväggen
18
Q
Vad innebär distribution?
A
- Distribution = läkemedlets fördelning i kroppen
- Påverkas av
- Läkemedlets proteinbindning
- Läkemedlets fettlöslighet
- Blodflöde > Perfusion – genomblödning i målorgan
19
Q
Vad är skillnaden mellan farmakokinetisk och farmakodynamisk interaktion?
A
Farmakokinetiska interaktioner > Tillförsel av A förändrar koncentrationen av B i målvävnaden
- Absorption
- Bindning till plasmaproteiner (displacement)
- Transport
- Metabolism (induktion eller inhibering av enzymer)
- Utsöndring (ökad eller minskad)
Farmakodynamiska interaktioner > Tillförsel av A ändrar den farmakologiska effekten av substans B, utan att ändra substans B:s koncentration i målvävnaden
- Effekter på receptornivå
- Samverkande fysiologiska effekter
20
Q
Vad är farmakodynamik?
A
- Mekanismen för hur ett läkemedel framkallar sin effekt
* ”Hur läkemedlet påverkar kroppen”, ”Vad läkemedlet gör med kroppen”
21
Q
Vad är massverkans lag?
A
- Beskriver förhållandet mellan bunden och fri ligandkoncentration vid reversibel bindning
- Vid jämvikt råder balans mellan koncentrationen av ligand-receptor komplex och koncentrationerna av fria ligander och receptorer
- [LR] / ([L] × [R]) = Kaff
- Hög affinitet = högt Kaff -värde
22
Q
Vad är k on och k off?
A
- Hastighetskonstanter
- K on > antalet associationer per tidsenhet mellan ligand och receptor
- (enhet LR per sekund)
- K off > antalet disassociationer per tidsenhet mellan ligand och receptor
- (K off är En typisk första ordningens eliminationskonstant)
- Vid jämvikt återspeglas förhållandet mellan kon/koff av jämviktsförhållandet mellan [LR] versus [L] × [R]
23
Q
Vad är Langmuirs ekvation?
A
- Beskriver en saturationskurva
- Har samma form som en michaelis menten kurva
- När [L] ökar kommer [LR] att öka och [R] kommer att minska
- Kd = koncentrationen för L när hälften av receptorerna är bundna
- Kd värdet betecknar affiniteten för liganden till receptorn > lågt Kd = hög affinitet
- [LR] = (Bmax x [L]) / (Kd + [L])
24
Q
Hur kan massverkans lag beskriva kompetition mellan två ligander?
A
- Två ligander som är närvarande samtidigt kommer att konkurrera om att binda till receptorn
- Båda enligt massverkans lag
- Illustreras av en kompetitionskurva
- två ligander konkurrerar med varandra på i princip lika villkor om att binda till receptorn
- agonistens dos-ratio (A’/A0) är proportionell mot antagonistens ratio ([B]/KB) men proportionalitetslinjen inte går genom origo
25
Q
Vad är IC50?
A
- Ett experimentellt värde som tas fram av en kompetitionskurva
- IC50 = Innebär den koncentration av komptetitorn som krävs för att konkurrera bort 50 % av (radio)ligandens ursprungliga bindning
- Från IC50 värdet kan kompetitorns Ki värde beräknas
- Ki = kompetitorns affinitet (Kd värde) till receptorn i frånvaro av andra ligander (om den vore ensam)
26
Q
Vad är skillnaden mellan en fysiologisk och farmakologisk receptor?
A
- Fysiologisk receptor > Aktiveras av endogena transmittorsubstanser eller hormoner
- Farmakologisk receptor > Receptorer som kan påverkas av läkemedel men inte endogena substanser
- Ex Kan vara enzymer, jonkanaler, transportörer, etc
27
Q
Vad är en allosterisk interaktion?
A
- En typ av icke kompetitiv modulering
- En substans binder till en receptor på ett annat site än agonisten
- Bindning av allosteren modulerar agonistens verkan
- En negativ modulator minskar agonistens affinitet
- Ex stryknin på glycinreceptorer
- En positiv modulator ökar agonistens affinitet
- Ex benzodiazepiner på GABA-A receptorer
