Farmacologische Eigenschappen

Question 1

Wat is de functie van Sacubitril in Entresto

Answer 1

Het remt neprilysine via zijn werkzame metaboliet. Neprilysine cleaved natiuretische peptiden (NPs). Sacubitril verhoogt dus de concentratie van NPs. NP’s werken door het activeren van membraangebonden, aan guanylylcyclase gekoppelde receptoren, die leiden tot
verhoogde concentraties van de tweede boodschapper cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), die kunnen leiden tot
vaatverwijding, natriurese en diurese, verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid en renale doorbloeding, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische
activiteit en antihypertrofe en antifibrotische effecten.

Question 2

Wat is de functie van Valsartan in Entresto

Answer 2

Remt angiotensine II type-1 receptor (AT1). Valsartan remt de schadelijke cardiovasculaire en renale effecten van angiotensine II door de AT1-receptor selectief te blokkeren en remt daarnaast de angiotensine II-afhankelijke
aldosteronafgifte. Dit voorkomt aanhoudende activering van het renine-angiotensine aldosteronsysteem dat zou leiden tot vasoconstrictie, natrium- en vochtretentie in de nieren, activatie van celgroei en -proliferatie en daaropvolgende maladaptieve cardiovasculaire remodelling.

Question 3

Wat is het klinisch belang van NT-proBNP

Answer 3

NT-proBNP is verhoogd in HF patiënten waardoor het functioneert als biochemische biomarker

Question 4

Waarom wordt BNP niet gebruikt i.p.v. NT-proBNP

Answer 4

BNP is een vasoactief peptide en heeft een korter T1/2 dan NT-proBNP. De laatste circuleert langer en kan in een vroeg stadium van HF al worden gedetecteerd. ARNi’s hebben effect op de BNP levels in een patiënt, maar niet op die van NT-proBNP. NT-proBNP is ook niet een neprilysinesubstraat en is daarom geschikter als biomarker

Question 5

Wat is een ander effect van Neprilysine en weten we wat de klinische effecten zijn op patiënten?

Answer 5

Het heeft ook een functie bij de klaring van beta-amyloïd uit de hersenen en cerebrospinale vloeistof. Het is niet bekend wat de klinische ervaring is van deze bevinding.

Question 6

Wat was het primaire eindpunt van de PARADIGM studie?

Answer 6

Het was een samengesteld eindpunt van overlijden door cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname vanwege HF.

Question 7

Welke patiëntenpopulatie is uitgesloten tijdens PARADIGM

Answer 7

Patiënten met een SBD < 100mmHg, ernstig verminderde nierfunctie (eGFR <30ml/min/1,73m2) en ernstig verminderde leverfunctie.

Question 8

Wat was het percentage therapietrouw voor beide groepen in de PARADIGM studie (entresto & elanapril)

Answer 8

76% en 75%

Question 9

Wat was de effectiviteit van Entresto i.v.m. Elanapril in het verminderen van overlijden door cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname vanwege hartfalen in PARADIGM

Answer 9

21,8% vs. 26,5%
Absolute risicoreductie (4,7%)
Relatieve risicoreductie (20%)

Question 10

Wat was het relatieve verschil in plotseling overlijden door cardiovasculaire oorzaak tussen Entresto en Enalapril in PARADIGM

Answer 10

20%

Question 11

Wat was het relatieve verschil in plotseling overlijden door pompfalen tussen Entresto en Enalapril in PARADIGM

Answer 11

21%

Question 12

Wat was de vermindering in algemeen overlijden tussen Entresto en Enalaprilm in PARADIGM

Answer 12

2,8% (17% vs. 19,8%)
De relatieve risicoreductie was 16%

Question 13

Wat was het secundaire eindpunt in de PARADIGM studie?

Answer 13

Overlijden ongeacht de oorzaak

Question 14

Wat was het doel van de TITRATION studie

Answer 14

Het was een veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek naar patiënten met chronisch hartfalen en systolische dysfunctie, die naïef waren voor de behandeling met een ACE remmer of ARB of die verschillende doses ACE/ARB hebben gebruikt voorafgaand aan het onderzoek

Question 15

In hoeveel procent van de gevallen werd in TITRATION de doeldosering van 200mg tweemaal daags zonder dosisonderbreking of -verlaging bereikt gedurende 12 weken

Answer 15

76%

Question 16

Wat was het doel van PANORAMA-HF

Answer 16

Om de effecten van Entresto vs. Enalapril te onderzoeken in pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 maand tot < 18 jaar als gevolg van systemisce systolische functiestoornissen van de linkerventrikel

Question 17

Wat was het primaire doel van PANORAMA-HF

Answer 17

Om de superioriteit van Entresto aan te tonen v.s. Enalapril in pediatrische patiënten met HF gedurende een behandelduur van 52 weken.

Question 18

Op basis van wat zijn de klinische voordelen voor Entresto aangetoond in de PANORAMA-HF

Answer 18

Op basis van verbeterde resultaten en vanwege gunstig effect van Entresto op NT-proBNP, werden de verminderingen nat NT-proBNP in combinatie met de symptomatische en functionele verbeteringen t.o.v. baseline in PANORAMA-HF beschouwd als een redelijke basis om klinische voordelen af te leiden bij pediatrische patiënten met hartfalen

Question 19

Wat is de geschatte orale biologische beschikbaarheid van sacubitril en valsartan?

Answer 19

60% en 23%

Question 20

Wanneer bereikt valsartan en de actieve metaboliet van sacubitril hun piekplasmaconcentraties

Answer 20

2u

Question 21

Passeert Entresto de bloed-hersen-barrière?

Answer 21

Ja, maar in beperkte mate. De sterke binding aan plasma-eiwitten zorgt voor mindere passering van BBB (0,28%)

Question 22

Hoeveel procent van de Entresto dosis wordt gemetaboliseerd

Answer 22

20%

Question 23

Wordt er verwacht dat gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die CYP450-enzymen beïnvloeden, effect heeft op de farmacokinetiek

Answer 23

Nee, omdat de CYP450-enzymgemedieerde metabolisering van Entresto minimaal is

Question 24

Hoeveel procent van Sacubitril en Valsartan worden uitgescheiden in urine

Answer 24

52-68% en 13%

Question 25

Hoeveel procent van sacubitril en valsartan worden uitgescheiden in feces

Answer 25

37-48% en 86%

Question 26

Met welke halfwaardetijd worden sacubitril, LBQ657 en Valsartan geëlimineerd uit plasma?

Answer 26

1,43u, 11,48u en 9,9u

Question 27

Hoe zag de farmacokinetiek van sacubitril, LBQ657 en valsartan eruit

Answer 27

redelijk lineair

Question 28

Wat is het aparte aan de blootstelling van het actieve metaboliet van sacubitril en valsartan in oudere patiënten?

Answer 28

de blootstelling in vergelijking met jongere proefpersonen is respectievelijk 42% en 30% verhoogd

Question 29

Wat was de correlatie tussen nierfunctie en systemische blootstelling aan LBQ657 bij patiënten met licht tot ernstig verminderde nierfunctie?

Answer 29

De blootstelling van LBQ656 bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie was 1.4 maal en 2.2 maal hoger vergeleken met patiënten met een licht verminderde nierfunctie.
Bij Valsartan was deze hetzelfde

Question 30

Wat was de correlatie tussen leverfunctie en de systemische blootstelling aan Entresto

Answer 30

Voor zowel sacubitril, LBQ657 en Valsartan was deze verhoogd in patiënten met licht tot matige leverfunctie (1.5 en 3.4 | 1.5 en 1.9 | 1.2 en 2.1)

Question 31

Is er een verschil farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen

Answer 31

Nee, dat is er niet