Farmaca met inotrope en/of chronotrope werking (2)

Question 1

Wat zijn digitalis glycosiden (hartglycosiden)?

Answer 1

Komen voor in de bladeren van enkele vingershoedskruid en verwante planten

Question 2

Waarop berust de werking van hartglycosiden?

Answer 2

• blokkeert Na/K ATPase in celmembraan van de hartspier
• natriumconcentratie intracellulair stijgt
• uitwisseling van intracellulair calcium voor extracellulair natrium (Na/Ca exchanger) wordt afgeremd
• calcium beschikbaarheid in de hartspiercel neemt toe => positief inotroop effect
• daarnaast: hartglycosiden verhogen ook vagotonus, waardoor de HF afneemt en de prikkelgeleiding over het hart wordt vertraagd (verlenging refractaire periode in sinusknoop, AV-knoop en atria).
• tweeledige werking leidt tot economisering van hartfunctie en toename HMV

Question 3

Effect hartglycosiden

Answer 3

• positief inotroop effect
• negatief chronotroop effect
• fijn bij congestief hartfalen patiënten! (toename contractiekracht met verlaging van HF)

Question 4

Farmacodynamiek hartglycosiden

Answer 4

• orale biologische beschikbaarheid: goed
• eliminatie halfwaardetijd per diersoort sterk verschillend
  ! - nauwe therapeutische breedte
• therapeutic drug monitoring noodzakelijk!
• eliminatie: via de nieren; let op bij patienten met nierfunctiestoornissen; evt. digitoxine gebruiken
• hypokaliëmie, hypercalciëmie en hypernatriëmie leiden tot een versterkte werking van digitalis glycosiden en mogelijk toxiciteit
• gelijktijdige toepassing van digoxine met diureticum risico op toxiciteit doordat er minder competitie is tussen kaliumionen en hartglycosiden voor bindingsplaats op de Na/K ATPase (furosemide, chloorthiazide)
• excretie via nieren met behulp van actief transport (waar P-glycoproteines en Organic Anion transporters betrokken zijn)
• digoxine beïnvloedt door co-medicatie: medicatie welke substraat zijn voor P-glycoproteines en/of Organic Anion transporters kan uitscheiding van digoxine vertragen en risico op toxiciteit vergroten;
  bijv. Quinidine
• afwijkende schildklierhormoonconcentraties kunnen leiden tot overdosering van digitalis glycosiden; hyperthyreoïdie verhoogt de effecten van digoxine op het myocard en hypothyreoïdie verlaagt de renale uitscheiding van digoxine

Question 5

Wat is digitoxine?

Answer 5

alternatief voor digoxine; wordt door de lever gemetaboliseerd en wordt onafhankelijk van de nieren uitgescheiden; heeft een langere eliminatiehalfwaardetijd (oa door heropname van de stof uit de darm); kat: halfwaardetijd van meer dan 100 uur door onvoldoende capaciteit om te glucuronideren dus ongeschikt voor de kat

Question 6

Waarom moet je bij digoxine de dosering berekenen op basis van het streefgewicht?

Answer 6

• digoxine bindt aan eiwitten in skeletspieren (= niet-actieve fractie)
• digoxine verdeelt zich, als niet-lipofiele stof, nauwelijks over vetweefsel

Question 7

Bijwerkingen digoxine

Answer 7

Hond: 
- braken
- anorexie
- diarree
Paard: 
- ileus tgv maagoverlading vanwege onvermogen van paard om te braken (bij twijfel sonderen!)

• cardiale bijwerkingen (ventriculaire en supraventriculaire ritmestoornissen)
• afwijkingen digestietractus en nieren

Question 8

Indicatie hartglycosiden

Answer 8

• congestief hartfalen paard
• bij GD genoeg bewijs voor veiligere alternatieven
• anti-aritmicum, m.n. bij supraventriculaire aritmieën bij paard en hond

Question 9

Contra-indicaties digoxine

Answer 9

• sino-atriale blok
• atrio-ventriculaire blok
• hypertrofische cardiomyopathie
• ventriculaire tachycardie

Question 10

Herbivoren en digitalis glycosiden

Answer 10

relevant in het kader van intoxicaties door het eten van planten die aanzienlijke concentraties digitalis glycosiden bevatten

Question 11

Wat zijn PDE III remmers?

Answer 11

• positief inotrope werking
• remmen PDE III, waardoor minder cAMP geïnactiveerd wordt, dus hogere concentratie cAMP, deze zorgt voor een toename van de vrije intracellulaire Ca2+ concentratie in het myocard, zodat de contractiekracht toeneemt

Question 12

Op welke twee manieren komt het positief inotrope effect op het myocard tot stand?

Answer 12

1. remming PDE III –> stijging intracellulair Ca2+ concentratie
2. myocardcellen worden gevoeliger gemaakt voor calcium (calcium sensitizing effect)

Question 13

Wat is pimobendan?

Answer 13

= PDE III remmer

• vasodilaterend effect tgv remming van PDE III en IV in de bloevaten, hierdoor neemt de perifere weerstand af, wat vaak wenselij is bij congestief hartfalen
• grotere therapeutische breedte dan digitalisglycosiden
• prodrug (wordt in de lever gemetaboliseerd tot actieve metabolliet)
• hoge mate van eiwitbinding voor zowel pimobendan als actieve metabolliet
• goede weefseldistributie
• korte eliminatiehalfwaardertijd
• excretie via de feces

Question 14

Indicaties pimobendan

Answer 14

• congestief hartfalen door dilatieve cardiomyopathie of myxomateuze mitralis klepdegeneratie
• m.n. in honden veel toegepast

Question 15

Wanneer worden sympaticolytica toegepast?

Answer 15

Om de hartfunctie af remmen.
- antagonisten voor B1 adrenoceptoren zullen chronotropie, inotropie en prikkelgeleiding over het hart afremmen; ze blokkeren de receptoren en remmen zo de endogene activiteit van noradrenaline op het hart;

Question 16

Wat is propanolol?

Answer 16

= aselectieve beta-adrenoceptor antagonist; met vergelijkbare binding aan B1 en B2 adrenoceptoren;
via B1 blokkade verlaging van HF, vertraging van atrio-ventriculaire geleiding en vermindert de CO en zuurstofbehoefte van het myocard;
- via B2 blokkade wordt weerstand in de luchtwegen vergroot, doordat initiëren van gladde spiercel relaxatie (bronchodilatatie) door noradrenaline wordt afgeremd;

Question 17

PK propanolol

Answer 17

• beperkte obb door hoge mate van first pass; wordt meteen door de lever voor een deel gemetaboliseerd
• hoog verdelingsvolume, passeert HBH
• korte eliminatie halfwaardertijd
• 99% uitgescheiden als metabolliet, na optreden van zowel fase I als fase II reacties in de lever

Question 18

Wat gebeurt er bij langdurige toepassing van propanolol?

Answer 18

• up-regulatie van de beta-adrenoceptoren;
• hierdoor wordt het farmacon minder effectief
• abrupt stoppen met de therapie kan leiden tot overmatige stimulatie van beta-adrenoceptoren, waardoor verergering van de verschijnselen kan optreden

Question 19

Contra-indicaties toepassen propanolol

Answer 19

• (allergische) aandoeningen aan de diepere luchtwegen (bronchoconstrictie)
• hartfalen
• sinus bradycardie
• leverlijden

Question 20

Wat is atenolol?

Answer 20

= selectieve B1 adrenoceptor antagonist

- verlaagt de HF, CO en systolische en diastolische drukken

Question 21

PK atenolol

Answer 21

• lager verdelingsvolume dan propanolol (lagere lipofiliteit, minder passage naar CZS)
• nauwelijks biotransformatie in de lever
• uitscheiding via faeces en nieren
• eliminatiehalfwaardetijd van 3-4 uur (hond, kat)
• in hoge doseringen tevens blokkade van beta2 adrenoceptoren
• CO kan ook te veel dalen door excessieve B1 blokkade
• reducerende effect van atenolol op contractiekracht is ongewenst bij congestief hartfalen
• tevens voorzichtig zijn bij nierfalen, slecht functioneren sinus knoop, bradycardie en hypotensie

Question 22

Indicaties gebruik van B-adrenoceptor antagonisten

Answer 22

• supraventriculaire tachycardie
• vormen van hypertensie
• ## verschillende hartritmestoornissen (klasse II anti-aritmica)

Question 23

Wat doen parasympaticomimetica?

Answer 23

• direct = muscarine-receptor agonisten
• indirect = AChE remmer
• remmen prikkelgeleiding over het hart waardoor zowel HF als prikkelgeleiding over het hart verlaagd worden
• door uitgebreide effecten op andere orgaansystemen weegt dit niet op tegen de nevenwerkingen
• afremmen van hartfunctie kan bereikt worden met sympaticolytica