Excitotoxicité - Cours 9 Flashcards
Définissez excitotoxicité
Capacité du glutamate de détruire les neurones par une transmission excitatrice prolongée.
Comment a été découvert l’excitotoxicité?
Glutamate de sodium donné en nourriture à des souriceaux détruisant les neurones de la rétine.
Découverte raffinée :
- Région avec mort neuronale pouvant s’étendre à l’ensemble de l’encéphale.
- Cellules post-synaptiques étant beaucoup plus affectées.
- Antagonistes glutamatergiques préviennent mort neuronale.
Mort neuronale induit par le glutamate monosodique
Expliquez l’excitotoxicité
- Capacité du glutamate (ou composés apparentés tel NMDA…) de détruire les neurones par une transmission excitatrice prolongée.
- En condition normal, le glutamate synaptique est élevé pendant quelques millisecondes seulement.
- Si le glutamate synaptique demeure élevé, l’activation de ses récepteurs peut exciter à mort les neurones!
- La mort neuronale survenant lors d’une stimulation excitotoxique peut résulter de la nécrose ou l’apoptose.
En gros, l’excitoxicité est dû à quoi? RAISON PRINCIPALE
Excès de Ca2+ dans les neurones
Expliquez la voie moléculaire générale de l’excitotoxicité
Le glutamate augmente le taux de calcium dans les neurones, ce qui augmente la production de radicaux libres
-Via NMDAR
-Via mGluR aq qui fait IP3 et augmente calcium
-Via NOs, puis No, puis radicaux libre ONOO- (peroxynitrite)
-Via la mitochondrie qui produit du O2- et active ROS
Les radicaux libres endommagent les structures protéiques (au niveau du noyau de la cellule) et brisent l’ADN
-Via ROS
-Via ONOO-
-EXCITOTOXICITÉ
L’augmentation de la concentration cellulaire en calcium exacerbe la fonction des mitochondries et active la signalisation pour l’apoptose
-Via la production de cytochrome C -> Signal d’apoptose
-EXCITOTOXICITÉ
L’excès de radicaux libres que la cellule nerveuse ne peut gérer détruit la membrane lipidique qui l’enveloppe
-Via augmentation de calcium -> PLA2 -> Acide arachidonique -> peroxydation lipidique -> Déstabilise les membrane (via ONOO- et ROS aussi)
-EXCITOTOXICITÉ
La libération excessive d’acide arachidonique qui est rapidement dégradé en substances au fort pouvoir inflammatoire
-Via PLA2 -> Inflammation
-EXCITOTOXICITÉ
Qu’est-ce que l’apoptose?
- La mort cellulaire programmée est une auto-destruction cellulaire hautement et finement régulée.
- Activée en conditions normale (ex : lors du développement) ou pathologique (ex : excitotoxicité, maladies neurodégénératives).
- Implique des changements caractéristiques de la morphologie cellulaire et des voies moléculaires spécifiques (activation des caspases).
Quelle est la différence entre apoptose et nécrose?
Apoptose :
-Stimulus apoptotique
-Corps apoptotiques
-Signaux de reconnaissance et phagocytose des corps apostoliques
Nécrose :
-Cellule normale
-Gonflement cellulaire + organelles
-Lyse de la membrane plasmique et fonte des organelles
Quels sont les 2 mécanismes d’induction de l’apoptose?
1- La voie des récepteurs de mort (ou voie extrinsèque) via caspase 8, caspase 3
2- La voie mitochondriale (ou voie intrinsèque) via cytochrome c, Apaf-1, caspase 9 et caspase 3
Expliquez la voie des capsages de l’apoptose
Les Bcl-2 sont des protecteurs des mitochondries, ils inhibent les Bax
Lors d’états pathologiques avec excès de calcium, l’inhibition des bas est altéré. Les molécules de Bax font alors des dimérisations, des trous dans la membranes de la mitochondrie, ce qui mène à une relâche de cytochromes c
Les cytochromes c activent la caspase-9, qui par la suite active la caspase-3 menant à l’apoptose
Apoptose:
- Condensation de la chromatine
- Fragmentation de l’ADN
- Vesicles membranaires→corps apoptotiques
Quelles sont les 6 causes principales d’excitotoxicité?
Ischémie
Hypoglycémie
Status épilepticus
Maladies neurodégénératives
Lésions traumatiques
Intoxication alimentaire
Qu’est-ce que l’ischémie ?
(Survenant le plus souvent lors d’AVC) : insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale causant un ralentissement de l’élimination du glutamate aux synapses qui est un processus actif qui requiert de l’énergie (donc de l’oxygène et du glucose). L’élimination déficiente engendre une accumulation de glutamate aux synapses.
Qu’est-ce que l’hypoglycémie?
Insuffisance de glucose causant un ralentissement de l’élimination du glutamate et ainsi son accumulation aux synapses (et dans l’espace extracellulaire).
Qu’est-ce que le status épilepticus?
Crises intenses à répétition entrainant une libération massive et prolongée de glutamate dans l’espace extracellulaire.
Que sont les maladies neurodégénératives?
Sclérose latérale amyotrophique, schizophrénie, Huntington’s…..protéines défectueuses- libération massive et prolongée de glutamate dans l’espace extracellulaire.
Que sont les lésions traumatiques?
Dommages physiques qui entrainent une libération massive de glutamate et insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale causant un ralentissement de l’élimination du glutamate et inflammation avec activation gliale.
Qu’est-ce que l’intoxication alimentaire?
Exemple de l’empoisonnement à l’acide domoïque lors d’intoxication aux fruits de mer (cible les récepteurs kaïnate) ou exposition au mercure (MeHg, HgCl2).
Expliquez l’excitotoxicité induite par un AVC (ischémie)
Athérome formé dans les capillaires sanguins, faisant un bloquage du transport du sang dans le cerveau
1- Blocage de circulation sanguin
2- Pas d’O2
3- Pas de respiration cellulaire aérobic - moins d’ATP
4- Malfonctionement des pompes (Ca2+ ATPase) qui élimine le calcium présynaptique normalement
5- Augmentation de calcium présynaptique et postsynaptique
6- Augmentation de libération de glutamate présynaptique qui augmente le taux de calcium dans les neurones
7- Excitotoxicité
+ Activation de la voie moléculaire apoptose + inflammation
Expliquez ce qu’est l’épilepsie et le status epileptus
Epilepsie: Caractérisée par des altérations fonctionnelles de réseaux neuronaux
Status epileptus (L’état de mal épileptique)
L’état de mal épileptique survient lorsqu’une crise se poursuit pendant plus de 30 minutes.
- Activation constant de circuit neuronaux-l’hippocampe
- Perte de transmission inhibitrice (GABAergique) dans hippocampe
- Augmentation de la transmission glutaminergique
Comment peut-on induire le status epileptus?
Injection de pilocarpine
Affecte la transmission glutamatergique (augmente) pour imiter une crise d’épilepsie via la diminution de l’efficacité de GABA
Pilocarpine dégrade la gephyrin qui maintient les récepteurs GABA-A aux membranes
Pilocarpine diminue l’expression de sous-unités spécifiques des récepteurs GABA, particulièrement l’alpha 4
Tout cela augmente la concentration cellulaire en calcium (internalisation GABAR, moins de récepteur, glutamate a effet plus fort car moins d’inhibition)
Expliquez ce qu’est la sclérose latérale amyotrophique (ALS)
- Maladie neurodégénérative
- Perte des neurones moteurs
- Gènes principales impliqués dans l’ALS: SOD1, FUS, TDP-43 et C9ORF72
-Atrophie musculaire, paralysie, mort progressive, difficulté à respirer
Comme la ALS est lié à l’excitotoxicité?
- SOD1: la principale fonction de cette enzyme est donc de protéger la cellule contre le stress oxidatif.
- Perte des transporteur de glutamate -> accumulation dans la fente synaptique.
-Lors de mutation de SOD1 : Radicaux libre affectent les transporteurs de glutamate (GLT), menant à plus de glutamate dans la fente synaptique et l’excitotoxicité. Mort des motoneurones
Expliquez l’exposition au mercure
- Contaminant environnementale
- Formes: mercure élémentaire (ou métallique) (Hg0), organique (méthyle mercure-MeHg), and inorganique (Chlorure de mercure- HgCl2)
- Sources exposition: contamination de nourriture, preservatives des drogue et vaccin, amalgame dentaire, ou travail
Le mercure est un métal naturel. Il peut être toxique quand il est rejeté dans l’environnement
Mort neuronale induit par une surdose de HgCl2
Quels sont les mécanismes de l’exposition au mercure menant à l’excitotoxicité?
(1) Inhibition du “reuptake” de glutamate par les astrocytes ainsi que l’inhibition de l’activité de glutamine synthétase
(2) Augmentation de relâche de glutamate présynaptique (+ d’activation de GluR)
(3) Surexpression et activation des récepteurs NMDA (augmente le niveau de calcium intracellulaire)
(4) Augmentation de production ROS-stress oxidant
Qu’est-ce qu’un traumatisme crânien (TTC)?
- Altération(s) dans le fonctionnement du cerveau due(s) à une force externe.
- Cause principale d’invalidité et de mortalité chez les jeunes adultes.
Quelle est la structure neuronale post-TCC? (mTBI)
Moins de contacts synaptiques en traumatisme crânien
Oedème se formant par débalancement ionique
Quelles peuvent êtres les conséquences des TCC?
Altérations du réseau :
- Diminution du nombre de synapses
- Diminution de l’arborisation dendritique
- Excitotoxicité
Dommage secondaire :
- Inflammation (Cytokines)
- Mort neuronale (nécrose ou apoptose)
Médiateurs de plasticité :
- Gène de réponse immédiate
- Gène de plasticité
- Facteur neurotrophines
Que font les traumatisme crânien menant à l,excitotoxicité?
1- Dommage à la barrière hématoencéphalique -> Inflammation (activation de micropsie et astrocytes) -> Augmentation de cytokines et chemokines -> Mort cellulaire
OU
-> Relâchement de glutamate par les cellules endommagées -> Augmentation du glutamate extracellulaire
2- Endommagement de la capacité des transporteurs glutamate ATP dépendants -> dysfonctionnement de la recapture de glutamate -> Augmentation du glutamate extracellulaire
3- Débalancement ionique de Na+ et K+ -> Dépolarisation de la membrane, augmentation de la relâche de glutamate -> Augmentation du glutamate extracellulaire
4- Augmentation du glutamate extracellulaire -> Augmentation du calcium intracellulaire -> Stress oxydatif (rupture lysomiale -> inflammation et nécrose), dysfonctionnement de la mitochondrie -> Activation de caspase -> Mort cellulaire
OU
–> Nécrose par activation de calpain -> Inflammation
Comment l’excitotoxicité est lié à l’inflammation et aux cellules gliales ?
- L’excitotoxicité cause la relâche de médiateurs inflammatoires tels les cytokines via plusieurs voies moléculaires.
- L’excitotoxicité active les cellules gliales de deux manières principales :
-une voie directe qui dépend du glutamate et de l’activation neuronale;
-une voie indirecte qui est induite par la neuroinflammation.
La relâche de médiateurs inflammatoires tels les cytokines (TNFa, IL-6..) via plusieurs voies moléculaires
Comment l’inflammation mène à la toxicité?
1- TNFa -> Réduit la recapture de glutamate (GLT, EAAT) ->Augmentation du glutamate extracellulaire -> Excitotoxicité
2- TNFa -> Augmente la régulation de la glutaminase -> Augmentation de glutamate formé par la glutamine -> Excitotoxicité
3- TNFa -> TNFR1 -> Augmente le traffic de récepteurs AMPA à la membrane synaptique -> Augmente l’internalisation de récepteurs GABA-A -> Excitotoxicité
4- TNFa -> TNFR1 -> Augmentation de l’expression de récepteurs AMPAr sans la sous-unité GluR2 (perméable au calcium) -> Excitotoxicité
Quel est le rôle des cellules gliales dans l’excitotoxicité?
Activation des trois types de cellules gliales en réponse à une injure (incluant excitotoxicité).
Induite par le glutamate extracellulaire, l’adénosine, les cytokines, chimiokines, etc.
Activation mesurée par des marqueur spécifique (ex: GFAP pour astrocytes et CD1-1b pour microglie).
Qu’est-ce qu’est la cicatrice gliale ou sur activation?
L’activation des astrocytes et de la microglie peut aider à la récupération des fonctions neuronales.
De manière opposée, l’activation gliale peut nuire à la restauration des connexions neuronales fonctionnelles.
Comment se fait la régénération dans le SNP?
Cellules gliales du SNP facilitatrice :
-Lésion d’un nerf périphérique
-Des macrophages éliminent rapidement les débris de myéline
-Expression des gènes relatifs de croissance
-Cellules de Schwann en prolifération stimulant la régénération de la fibre
Comment se fait la régénération dans le SNC?
Cellules gliales du SNC inhibitrice :
-Lésion d’un axone du SNC
-Élimination de longue durée des débris de myéline
-Des facteurs inhibiteurs des astrocytes interrompent l’allongement de l’axone
Qu’est-ce que la neuroprotection?
Puisque les neurones sont précieux, de nombreux mécanismes existent pour les protéger, entre autres :
- Mécanismes de rétroaction directement à la synapse (ex : inactivation ou internalisation des récepteurs, diminution de la relâche en pré-synaptique).
- Activation de la ‘unfolded protein response’ (suite à stress réticulum endoplasmique, impact sur synthèse protéique; Atf4, Atf6, Xbp)
- Activation des facteurs neurotrophiques: impliqués dans la neuroprotection et dans la plasticité neuronale.
Quelles sont les molécules d’adhésion synaptique?
Neuroligine
- Molecule d’adhesion synaptique
- Formation et maintient des synapses
-Connexion avec neurexine
Expliquez un mécanisme de rétroaction directement à la synapse
- Neuroligine est séquentiellement clivé par ADAM10 et gamma-secretase– activer par une activité neuronale prolongée
- Elimination du connection synaptique
-Lors de l’ajout de pilocarpine, augmentation de neuroligine soluble et diminution de neuroligine membranaire
Expliquez l’activation de la ‘unfolded protein response’ (suite à stress réticulum endoplasmique)
1- Stress RE
2- UPR
3- Atténuation de la translation (arrêt expression de protéines mal repliées), activation transcriptionnelle de gènes chaperone (aide repliement des protéines), activation de ERAD (aide protéction génomique, mais stress oxidatif)
4- Rétablissement de l’homéostasie de RE, augmente chances de survie
5- Stress ER prolongé ou excessif mène à l’apoptose
3 voies :
1- PERK
2- IRE1
3- ATF6
Que sont les neurotrophines?
- Servent à la formation des circuits nerveux car rôle dans formation des neurites et synapses.
- Impliquées dans la plasticité.
-Joue sur les récepteurs tyrosine kinase qui aide à la survie et la plasticité
Augmentation du neurotrophine, BDNF dans un modèle ischemie (AVC) chez le rat, mais diminue après quelque jours si pas capable de récupérer, menant à la mort cellulaire
Expliquez le mécanisme de neuroprotection par les neurotrophines
-BDNF et NT-3, protègent les neurones de l’hippocampe neurones de la mort cellulaire induit par glutamate
-BDNF augment le niveau de Bcl-2 et protège la fonction des mitochondries
