Dopamine et motricité - Cours 10 Flashcards
Vrai ou faux?
Les ganglions de la base sont enflés lors d’un rhume.
Faux, rhume n’affecte pas le cerveau
Vrai ou faux?
Les neurones du striatum sont dotés d’épines à partir desquelles ils libèrent le GABA.
Faux, il est vrai qu’il y a beaucoup d’épines sur les neurones du striatum, mais le GABA est libéré par les axones des neurones
Vrai ou faux?
La maladie de Parkinson peut être traitée par des agonistes des récepteurs D2 de la dopamine.
Vrai
Parkinson = Dopamine perdue, donc agoniste aide
Vrai ou faux?
La dyskinésie est un effet secondaire du traitement de la maladie de Parkinson par la stimulation cérébrale profonde.
Faux. Peut arriver, mais pas par stimulation cérébrale profonde
Quelles sont les structures importantes du controle du mouvement?
Dans la moelle épinière et le tronc cérébral :
-Neurones de circuits locaux : Intégration des afférences destinées aux motoneurones
-Groupes de motoneurones : motoneurones a -> Muscles squelettiques
Systèmes descendants (neurones moteurs suprasegmentales) :
-Cortex moteur : Planification, commande et guidage des mouvements volontaires
-Centre du tronc cérébral : Mouvements de base et de contrôle postural
Autre :
-Ganglions de la base : Filtrage des commandes appropriées du début du mouvement
-Cervelet : Coordination sensorimotrice du mouvement en cours
Quelles sont les composantes motrices des ganglions de la base chez l’homme?
-Putamen
-Noyaux caudé
-Globus pallidus externe et interne
-Noyaux sous-thalamiques
-Substance noire pars compacta
-Substance noire pars reticulata
Quelles sont les afférences des ganglions de la base?
1- Cortex vers noyau caudé et putamen
2- Substance noire pars compacta vers putamen et noyau caudé
Quelles sont les efférences des ganglions de la base?
1- Complexe nucléaire VA/VL du thalamus vers cortex frontal (excitateur)
2- Noyau caudé vers substance noire pars reticulata (inhibition)
3- Putamen vers globus pallidus interne et externe (inhibition)
4- Globus pallidus externe vers noyau sous-thalamique (inhibition)
5- Globus pallidus interne vers complexes nucléaires VA/VL du thalamus (inhibition)
6- Noyaux sous-thalamiques vers globus pallidus interne (excitation)
7- Substance noire pars reticulata vers colliculus supérieur (inhibition)
Expliquez le principe d’un circuit désinhibiteur
-Quand le striatum est au repos, le globus pallidus est actif de façon tonique, et le complexe VA/VL du thalamus est inhibé, de sorte que le cortex moteur de reçoit pas d’excitation
-Quand le striatum est excité de façon transitoire, le globus pallidus est brièvement inhibé, e complexe VA/VL du thalamus est désinhibé et peut être excité par d’autres afférences, entraînant l’excitation di cortex moteur
Expliquez la désinhibition permettant les saccades occulaires
Les décharges des neurones du noyau caudé lors des saccades oculaire mais en “pause” la substance noire pars reticulata, ce qui désinhibe les cellules du colliculus supérieur, permettant le mouvement des yeux
Expliquez la voie directe de la circuiterie des ganglions de la base
La substance noire pars compacta envoit de la dopamine (D1, excite) transitoire au noyau caudé et au putamen, ou le cortex cérébral excite le noyau caudé et le putamen transitoirement
Le noyau caudé et le putamen inhibe de manière transitoire le globus pallidus interne qui désinhibe de manière tonique les complexes VA/VL du thalamus, permettant l’excitation transitoire du cortex frontal
Expliquez la voie indirecte de la circuiterie des ganglions de la base***
La substance noire pars compacta envoit de la dopamine (D2 inhibe) transitoire au noyau caudé et au putamen
Le noyau caudé et le putamen désinhibe de manière transitoire le globus pallidus interne et externe.
Le globus pallidus externe inhibe de manière tonique les noyaux sous-thalamiques et le globus pallidus interne
Les noyaux sous-thalamiques n’excitent plus le globus pallidus interne transitoirement
Le globus pallidus interne inhibe le complexe V/VL du thalamus, empêchant l’activation transitoire du cortex frontal
Qu’est-ce que la voie hyper-directe?
Permet d’inhiber le mouvement, via la liaison directe entre le cortex et les noyaux sous-thalamiques, pas affectée par la dopamine
Noyaux sous-thalamique excite GPi qui inhibe le thalamus
Quelle serait l’organisation des ganglions de la base selon une hypothèse?
Organisation “centre-pourtour”
Quelle sont les transmission synaptique dans les ganglions de la base?
1- Dopamine de la SN pars compacta sur les épines des neurones épineux moyens du striatum
2- Glutamate du cortex (VGLUT1) et du thalamus (VGLUT2) sur les épines
3- Acetylcholine de larges interneurones sur le corps neuronal
4- GABA de d’autres interneurones sur le corps neuronal
Quelles sont les 2 populations de neurones du striatum ?
1- Stiato-nigrée MSN (neurones épineux moyens) - Expriment D1 (direct)
2- Striato-pallidalel MSN - Expriment D2 (indirect)
Quelles sont les projections dopaminergiques dans le striatum?
1- Neurones dopaminergiques de l’aire tegmentaire ventrale: projections vers la partie ventrale du striatum
2- Neurones dopaminergiques de la substance noire compacte: projections vers la partie dorsale du striatum
Quelle est l’action de la dopamine sur les récepteurs D1 ? Sur les récepteurs D2?
D1 : Protéine Gas -> Active AC5, produisant de l’AMPc et active la PKA
D2 : Protéine Gai/o -> Inhibe AC5, réduisant l’AMPc et l’activation de PKA
Comment les récepteurs D1 et D2 influencent les propriétés électriques des neurones du striatum?
D1: Facilitation de la fonction des récepteurs du glutamate
D2 : Inhibition de la fonction des récepteurs du glutamate ; Facilitation de l’activation de canaux K+
Quelles sont les propriétés électrophysiologiques des neurones épineux du striatum?
Propriétés “bi-stable”
Neurones habituellement au repos à -80mV, donc sans potentiel d’action, nommé down-state
Quand dépolarisé, potentiel de membrane à -50 mV, nommé up-state
Rarement un état entre les deux
PPSE du striatum dépend des AMPA-R, sans AMPA-R (CNQX), dépend juste de NMDA-R (D-AP5) et très petite dépolarisation
Donc, grande composante AMPA et petite composante NMDA des synapses cortico-striées
Plasticité par pairage (“hebbienne”) des synapses glutamatergiques cortico-striées
La dopamine (récepteur D1) est nécessaire pour la plasticité synaptique des synapses glutamatergiques cortico-striées
L’activation du récepteur D2 pourrait faciliter la dépression à long terme (LTD) en activant la libération d’endocannabinoïdes
Que font les endocannabinoïdes?
Se lient à CB1 et empeche le glutamate d’être secrété
Comment l’état de polarité du neuron “up-state” pourrait influencer la plasticité synaptique?
Up-State est un état dépolarisé qui facilite l’induction de LTP par le blocage du NMDA-R
Pendant un downstate, on idiot plus facilement une une LTD
Comment les niveaux de dopamines induisent une LTP ou LTD?
D1 et D2 ont une affinité avec la dopamine différente - D1 a moins d’affinité avec la dopamine que D2
Alors
-Quand il y a peu de dopamine, D2 est plus activé, induisant une LTD
-Quand il y a beaucoup de dopamine, D1 est plus activé, induisant une LTP
Qu’est-ce qui est impliqué dans les apprentissages moteurs?
La plasticité des synapses cortico-striées
Qu’est-ce qui perturbe la plasticité des synapses cortico-striées et le contrôle du mouvement?
La perte de dopamine dans la maladie de Parkinson
Quels sont les symptômes moteurs principaux de la maladie de Parkinson?
-Tremblements au repos
-Lenteur des mouvements (bradykinésie) et piétinement
-Difficulté à initier des mouvements (akinésie)
-Rigidité musculaire (hypertonie) au niveau du tronc et des membres
-Troubles du contrôle postural (balance et coordination)
Quels sont les symptômes non-moteurs principaux de la maladie de Parkinson?
-Troubles végétatifs (hypersalivation, constipation, hypotension orthostatique)
-Dysfonctions psychiques (dépression (précoce), démence (tardif))
-Dysfonctions cognitives
-Troubles de l’olfaction et du sommeil
Que voyons-nous lors de la maladie de Parkinson?
Diminution graduelle des concentrations de dopamine dans le striatum
Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte
Qu’est-ce que la neuromélanine?
Pigment formé suite à l’oxydation de la dopamine en présence de fer
Qu’est-ce qui est un marqueur neuropathoplogique de la maladie de Parkinson?
Le corps de Lewy : Un sac se forme dans la cellule avec un concentré de protéines, surtout l’alpha-synucléine
Cette protéine s’agrège avec le temps et se retrouve dans les corps de Lewy, surtout dans les neurones dopaminergiques
Le corps de Lewy accompagne la progression du vieillissement normal du cerveau, surtout pour les personnes avec la maladie du Parkinson, mais ce n’est pas la cause
On peut donc mesurer la gravité de la maladie de Parkinson avec le calcul du rapport de alpha-synucléine
Quels sont les causes de la maladie de Parkinson?
-Agrégation pathologique de protéines :
Ex : alpha-syn, induit apoptose, dégradation des mitochondries, axones, etc.
-Mutations génétiques :
Ex : SNCA (a-syn), PRKN et PINK1 (mitochondrie, précoce), DJ-1, LRRK2 (tardif)
-Dysfonction mitochondriale :
Hypothèse: l’élimination de mitochondries défectueuses pourrait être perturbée dans la maladie de Parkinson
PINk1 présents à la surface des mitochondrie. Quand elle est défectueuse, plein de PINk1 s’y lie et se lie à Parkin qui va les dégrader dans les lysosomes pour les remplacer. Si mutation, la mitochondrie reste et ne fonctionne pas normalement
Quels sont les traitements pharmacologique de la maladie de Parkinson?
-L-DOPA: précurseur de la synthèse de dopamine
-Inhibiteurs de la monoamine oxydase B: bloc de dégradation
-Agonistes D2: diminution de l’activité de la voie indirecte
Quels sont les modèles animaux utilisés pour étudier la réorganisation de la transmission synaptique dans la maladie de Parkinson?
-Singes traités au MPTP
-Souris traitées au MPTP
-Rats traités au 6-OHDA
Le MPTP (MPP+) et la 6- OHDA inhibent la fonction mitochondriale
Peut tuer les cellules dopaminergiques et faire des lésions dans le système dopaminergique
Que suit la perte de dopamine?
L’activité des neurones de sortie est augmentée
Débalancement des noyaux de la base, décharge en bouffée
Perte d’épines dendritiques sur les neurones du striatum (perturbation synapse glutamatergiques)
Perte d’épines plus grande dans les régions du striatum les plus dénervées (plus dans la substance noire compacte que dans l’aire tegmentaire ventrale)
Qu’est-ce qui limite les effets de la dopa-thérapie?
La dyskinésie
Proportion de patients souffants de LID:
Après 5 ans: 50%
Après 10 ans: 80%
-Au fur du temps, les L-DOPA n’aident plus le patient avec le Parkinson et induit des mouvements anormaux dû à la perte de plus en plus grande de neurones dopaminergiques
Quel est la “progression” du traitement avec L-DOPA?
Avant la prise de L-DOPA, il y a de moins en moins de voie directe (dégénérescence dopaminergique de la SN)
Après la prise de L-DOPA, la directe est hyperstimulée et la indirecte et hypoactivé, menant à des mouvements involontaires
Quelle est l’hypothèse de la cause de la dyskinésie?
Y aurait-il une libération anormale de dopamine par les terminaisons des neurones à 5-HT?
Si un neurone sérotoninergique capte L-DOPA, il est capable de produire de la dopamine et de l’emmagasiner dans ces vésicules avec la sérotonine dû à une enzyme en commun (AADC) et le transporteur vésiculaire (VMAT)
Neurone 5-HT pourrait alors relâcher de la dopamine au mauvais endroit au mauvais moment, causant la dyskinésie
Comment la L-DOPA perturbe la plasticité synaptique dans la dyskinésie?
-Souris avec Parkinson :
Perte de LTP dans la voie directe
Perte de LTD dans la voie indirecte
Récupération de la plasticité par le L-DOPA
-Souris parkinsoniennes avec dyskinésie :
Uniquement de la LTP dans la voie directe
Uniquement de la LTD dans la voie indirecte
