Élément postsynaptique - Cours 3 Flashcards
Expliquez ce qu’est l’unité synaptique fonctionnelle?
La structure et l’organisation moléculaire des éléments présynaptique et post-synaptiques doivent être parfaitement coordonnées.
* Permettre un appariement fonctionnel entre la machinerie qui libère les neurotransmetteurs et celle qui les reçoit.
* L’unité synaptique fonctionnelle inclut aussi les prolongements gliaux.
Quelles sont les 3 composantes principales du cytosquelette?
- microtubules
- neurofilaments
- microfilaments
o Composition variable en fonction des compartiments neuronaux et du stade de développement
Expliquez la structure des microtubules
o Assemblage de dimères α-tubuline + β-tubuline
* Formation de protofilaments
* 10-15 protofilaments = microtubule
* ~24-25 nm de diamètre
o Structures polarisées
o Structures dynamiques/instables
o Rôle dans le transport axonal (2-5 µm/s)
Dynein et Kinesin se déplacent sur les microtubules pour transporter des cargos
Quelle est la structure des neurofilaments?
o 3 sous-unités principales :
* NF-Low (NF-L) ~68 kDa
* NF-Medium (NF-M) ~150 kDa
* NF-High (NF-H) ~ 200 kDa
+ internexin (système nerveux central) ou peripherin (système nerveux périphérique)
-Composé de N-terminal head, body et C-terminal sidearm qui différencie les 3 sous-unités
o Structure en goupillon
o Composante la plus abondante du cytosquelette (3-10 fois plus abondants que les microtubules)
o Déterminants pour le diamètre axonal
Quelle est la structure des microfilaments?
- Brins polymérisés de monomères d’actine
- Structures très dynamiques
- Remodelage de l’actine dépendant de l’activité (et du calcium)
Quelles sont les fonctions des différentes composantes du microsquelette?
o Microtubules : transport
o Neurofilaments : stabilité/forme
o Microfilaments : ancrage
Nommez une maladie liée au cytosquelette
Tauopathie : Maladie neurodégénérative venant du cytosquelette (Alzeihmer)
Tau - Principale AMP dans les neurones matures retrouvés au niveau de l’axone
Quel est le mécanisme d’ancrage et d’échafaudage pour le synapse glutamatergique?
Complexe β-neurexine (pré) - neuroligine (post)
* stabilisation trans-synaptique
* liaison à des protéines de l’échafaudage post-synaptique via les domaines PDZ
Interaction entre les protéines est extrêmement spécifique
Chacune des protéines intéragîssent avec différents effecteurs (synaptotagmin - pré ; Protéines d’échafaudage - post)
Donnez un exemple où l’échafaudage protéique permet de regrouper des partenaires spécifiques et fonctionnellement importants
Proximité des récepteurs NMDA et CaM Kinase II
Rapprochement physique se fait par la PSD-96
CAM activée par le calcium et NMDA perméable au calcium
Induction cascade de signalisation très rapidement
Quelles sont les partenaires des protéines d’échafaudage pour la synapse glutamatergique? GABAergique?
Glutamatergique : PSD-95
GABAergique : Gephyrin
Quelle est la différence entre une synapse symétrique et asymétrique?
Symétrique : Densité en protéines d’ancrage et d’échafaudage est similaire entre le neurone post et présynaptique - GABAergique
Asymétrique : Densité en protéines d’angarie et d’échafaudage est différente entre le neurone post et présynaptique - Glutamatergique
Expliquez pourquoi l’on dit que la distribution des récepteurs est non-uniforme
o La microscopie à super résolution (STORM,STED) permet de visualiser la position et l’organisation de protéines individuelles : identification de regroupements de protéines pré- et post-synaptiques (« clusters »)
o A permis la description des « nano colonnes » : alignement des éléments pré- et post-synaptiques, 80 nm
o Les divers types de récepteurs à une même
synapse ne sont pas distribués de manière
aléatoire.
o Impacts fonctionnels importants:
* Niveau d’activité synaptique
* Fréquence et durée de l’activité synaptique
Organisation raffinant la transmission
Nous avons décrit l’organisation des protéines post-synaptique à trois échelles différentes. Quelles sont-elles?
- distribution dans l’arborisation dendritique (exple: localisation des réceteurs glutamatergiques vs GABAergiques)
- distribution dans l’élément post-synaptique (exple: localisation des récepteurs AMPA/NMDA vs mGluRs)
- distribution dans la fente synaptique (exple: « clusters » de récepteurs AMPA)
Que sont les radeaux lipidiques?
o Microdomaine membranaire dont la composition lipidique est altérée :
* Cholestérol
* Sphingolipides
o Deux formes principales:
* Radeaux lipidiques planaires (flotilin)
* Cavéoles (cavéoline)
o Associés au cytosquelette
o Permet de grouper récepteurs et effecteurs pour favoriser la neurotransmission
o Permettrait le retrait des récepteurs/effecteurs
* Indépendant de la clathrine
* Dépendant de la dynamine
* Trafic intracellulaire de vésicules/cavéosomes
o Insertion de récepteurs individuels :
* Synthèse et adressage à la membrane (exocytose)
* Recyclage (endocytose/exocytose)
Expliquez ce qu’est la diffusion
o Décrit la migration de récepteurs présents à la surface neuronale mais pas encore intégré à l’élément post-synaptique.
Seulement pour les récepteurs AMPA7
Quelles sont les 2 méthodes utilisées pour voir l’insertion/retrait et mobilité des récepteurs?
o Fluorescence Recovery After Photobleaching (FRAP)
* Faible résolution
* Surexpression des récepteurs d’intérêt
* Difficile à interpréter
o Single molecule tracking
* Détection de récepteurs individuels
* Imagerie super-résolution
* Haute fréquence (~kHz)
* Haute résolution (~10 nm)
La diffusion des récepteurs AMPA à la surface dendritique serait…
Passive (mouvements aléatoires)
Quel est le mouvement décrivant un mouvement aléatoire d’une particule dans un liquide qui se déplace via les chocs des molécules du liquide et pouvant décrire le mouvement des récepteurs?
Mouvement Brownien
Qu’est-ce qui bloque la potentialisation à long terme?
Bloquer la diffusion des R AMPA
Quel est le rôle de l’élément glial?
o Coordination des structures pré- et post- nécessite l’arrimage avec la glie
* Recapture de neurotransmetteur
* Balance ionique
* Modulation synaptique
En général, quelles sont les caractéristiques des récepteurs ionotropiques?
o Regroupement de sous-unités qui forment des entités multimériques
o Diversité des R selon la composition des sous-unités
o Confère des propriétés uniques
* Perméabilité
* Conductance
Quelle est la structure des récepteurs nicotiniques à l’Ach?
4 domaines TM avec long élément N-terminal et court côté C-terminal (extracellulaire)
5 SU : 2 alphas, 1 Beta, 1 Gamma, 1 Delta (ou Epsilon)
Liaison à l’ace entre delta (ou Epsilon) et alpha
o 17 sous-unités du nAChR
* α1 – α10
* β1 – β4
* γ
* δ
* ε
Perméabilité mixte au Na+ et K+
Grande différence dans la valeur du potentiel d’inversion du récepteur nicotinique dépendant de sa perméabilité
Quelle substance se lie à certaines récepteurs cholinergique, mais pas tous?
a-bungarotoxine (a2-a6, B2-B4)
Quelles sont les pathologies liées au récepteurs nicotiniques à l’Ach?
o Contrôle musculaire
* Dystrophie
* Myasthénie grave
o Dépendance aux drogues
* Alcool
* Tabac
o Autres maladies
* Alzheimer
* Parkinson
* Huntington
Quels sont les types de récepteurs glutamatergiques?
o Nommés en relation avec leurs agonistes respectifs
* AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)
* Kainate
* NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
Quelle est la structure des récepteurs glutamatergiques?
Très grand domaine extracellulaire
3 domaines TM + 1 demi hélice
4 SU
N-terminal aurait un rôle de modulation
Domaine de liaison au ligand composé du N-terminal et d’une boucle entre M4 et M3
Que fait la sous-unité GluR2 (ou GluA2) du récepteur AMPA?
o La présence ou l’absence de la sous-unité GluR2 influence la perméabilité aux ions du canal :
* GluR2 présente : pas de perméabilité au Ca2+
* GluR2 absente : perméable au Ca2+
o GluR2 caractérisé par la présence d’une arginine (R) dans le pore du canal (M2)
o Les trois autres sous-unités contiennent au même endroit une glutamine (Q)
o AMPA sans sous-unité GluR2 (donc sans résidu R) devient sensible aux polyamines endogènes :
* Blocage du canal lorsque dépolarisé
* “Rectification” de la courbe courant-voltage
o Mesure de la rectification permet d’évaluer la proportion de R AMPA contenant la sous-unité GluR2
Quel est le co-agnoniste des récepteurs NMDA?
La glycine, facilite l’ouverture du canal
Quelles sont les caractéristiques des récepteurs NMDA?
- Perméabilité élevée au Ca2+
- Sites de regulation: Zn2+ et glycine/D-serine
- Dépendance au voltage : Mg2+
- Associé à des mécanismes Ca2+-dépendants
Que fait la sous-unité GLUN3 (ou NR3)?
o Sous-unite GluN3 (NR3) retire la sensibilité au magnésium
o Récepteurs NMDA gliaux possèdent la sous-unité NR3
Quelle est la structure des récepteurs GABAergiques?
5 SU (pentamètres)
Structure similaire au nAChR
Les récepteurs GABAergiques sont la cible de quoi?
o Cible de nombreuses drogues se liant à des sites distincts mais dont l’effet est d’ouvrir le canal
* Anesthésiques
* Benzodiazépines
* Alcool
Quelles sont les maladies auto-immunes liées aux différents récepteurs ionotropiques?
- Récepteurs cholinergiques:
– dysautonomie (a3), pemphigus (a9), myasthénie grave (JNM) - Récepteurs glutamatergiques:
– épilepsie, encephalite, ataxie cerebelleuse, lupus erythémateux systémique - Récepteurs GABAergiques:
– ataxie cerebelleuse, opsoclonus; « stiff person syndrome » - Causes ou conséquences: réponse immunitaire inadéquate
