Élément présynaptique et neurotransmission - Cours 5 Flashcards
Quels critères une molécule chimique doit-elle satisfaire pour être un neurotransmetteur?
1) Il est présent dans le neurone.
2) Il est présent dans la terminaison présynaptique et il est libéré en quantité suffisante pour exercer une action définie sur la cible postsynaptique.
3) Lorsque administré de manière exogène à des concentrations raisonnables, il imite exactement l’action du neurotransmetteur endogène (il active les mêmes récepteurs et les mêmes réponses intracellulaires).
4) Il existe un mécanisme spécifique pour le retirer de la fente synaptique.
Quelles sont les 2 catégories de neurotransmetteurs?
Neurotransmetteurs à petite molécule
Neuropeptides
Quels sont les neurotransmetteurs à petite molécule?
Acétylcholine
Acides aminés : Glutamate, aspartate, GABA, glycine
Purines : ATP
Monoamines : Catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline), indolamine (sérotonine 5-HT), imidazolamine (histamine)
Quelles sont les caractéristiques des neuropeptides?
Plus de 100 peptides, d’une longueur de 3 à 30 acides aminés en général
Exemple : Méthionine enképhaline
Dans quelles types de vésicules sont stockés les neurotransmetteurs?
1) Les neurotransmetteurs à petite molécule: vésicules petites et claires.
2) Les neuropeptides: vésicules plus grandes, à centre dense, de forme irrégulière.
MAIS
Les neurotransmetteurs à petite molécule et les neuropeptides peuvent coexister dans les vésicules à centre dense et être libérés en même temps
Comment est fait la synthèse des neuropeptides?
(1) un peptide précurseur est synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique rugueux; (2) le peptide précurseur est clivé au niveau du Golgi; (3) les granules de sécrétion contenant le peptide actif sont transportés le long de l’axone jusqu’au niveau de la terminaison synaptique où il est stocké.
Comment est fait la synthèse des amines et acides aminés?
Les amines et les acides aminés: c’est à l’intérieur du cytosol de la terminaison synaptique que des enzymes synthétisent les neurotransmetteurs à partir de molécules précurseurs (qui sont donc des substrats pour ces enzymes). Des transporteurs localisés dans la paroi des vésicules synaptiques incorporent le neurotransmetteur dans le vésicules où il est stocké.
Quel est le cheminement des vésicules?
Les vésicules à centre dense et les précurseurs de vésicules synaptiques sont assemblés dans l’appareil de Golgi. À la terminaison synaptique, les vésicules synaptiques sont chargées avec des neurotransmetteurs non-peptidiques. Après l’exocytose, les membranes des vésicules à centre dense remontent au corps cellulaire pour la réutilisation ou la dégradation, tandis que les membranes des vésicules synaptiques subissent de nombreux cycles de exocytose et endocytose dans le terminal synaptique.
Comment se fait la recapture des neurotransmetteurs?
Glutamate : Échange Glu- et Na+ contre K+ et OH-
Autres neurotransmetteurs: Co-transport de Cl- Na+ et NeuroT+
Ces transporteurs utilisent l’énergie du gradient de Na+ (plus forte concentration à l’extérieur de la cellule).
Comment les neurotransmetteurs sont-ils mis dans les vésicules?
Le transport de neurotransmetteurs à petite molécule du cytosol vers les vésicules nécessite de l’énergie, car le transport est d’une région contenant une faible concentration à une région à forte concentration. Les transporteurs fonctionnent comme des enzymes. Les transporteurs vésiculaires (ici pour la DA) utilisent l’énergie du gradient de protons établi par la vésicule ATPase (V-ATPase). Le pH du cytosol est de 7,2, alors que le pH des vésicules est de 5,5.
Expliquez les caractéristiques de l’acétycholine
Premier neurotransmetteur identifié
Présent:
-aux jonctions neuromusculaires des muscles squelettiques.
-aux synapses neuromusculaires entre le nerf vague et le fibres du muscle cardiaque.
-aux synapses des ganglions du système moteur végétatif.
-plusieurs sites du système nerveux central.
Étape limitante de la biosynthèse: CAT (Choline acétyl transférase).
Mécanisme d’élimination: AChEase (Acétyl Choline Esterase). Le transporteur est spécifique pour la choline!
Quel est le rôle de l’acétylcholine dans le système nerveux central?
Il module l’attention, la mémoire, l’excitation (arousal), l’éveil (wakefulness), le sommeil
L’AChEase est ciblé dans quels traitements?
Dans le traitement de la maladie de l’Alzheimer (dégénérescence des noyaux cholinergiques dans les noyaux dorsaux, manque d’Ach)
Dans le traitement de la myasthénie
Qu’est-ce que la myasthénie?
La myasthénie perturbe la transmission entre les neurones moteurs et les muscles squelettiques. Le symptôme principal est un épuisement de la force musculaire, particulièrement à la suite d’une activation prolongée
Corps du patient fait des anticorps qui ciblent les récepteurs cholinergiques
Expliquez les caractéristiques du glutamate
-On estime que presque tous les neurones excitateurs du système nerveux central sont glutamatergiques et presque la moitié des synapses cérébrales libère le Glu.
-Étape limitante de la biosynthèse: Glutaminase (enzyme mitochondriale). Le Glutamate (acide aminé non essentiel) ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, donc il doit être synthétisé dans les neurones à partir de précurseurs (principalement la glutamine).
-Mécanisme d’élimination: transporteurs à haute affinité localisés dans les cellules gliales et dans les terminaisons présynaptiques. Le glutamate est converti en glutamine dans les cellules gliales et transportée hors des cellules gliales vers les terminaisons présynaptiques.
Que peut faire une dérégulation de l’élimination du glutamate?
- Dérégulation de l’élimination du Glu peux causer excitoxicité. Par exemple, la réduction de l’apporte d’oxygène et du glucose pendant une ischémie (causée par exemple par un accident vasculaire) élève le niveau de glutamate extracellulaire en ralentissant l’élimination du glutamate aux synapses.
-Les mécanismes excitoxiques sont impliquées aussi dans les lésions traumatiques et le status epilepticus (crises intenses à répétition).
Manque d’oxygène -> Moins d’ATP -> Transporteurs affectés -> Manque de Na+ extracellulaire -> Pas de recapture de glutamate
Expliquez les caractéristiques du GABA et de la glycine
- GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux central. La Glycine est aussi un neurotransmetteur inhibiteur qui se retrouve principalement dans la moelle épinière, le tronc cérébral et la rétine.
-On estime que presque un tiers au moins des synapse cérébrales libère le GABA.
-Étape limitante de la biosynthèse: pour le GABA, décarboxylase de l’acide glutamique (GAD), pour la Gly: phosphosérine (biosynthèse dans les neurones n’est pas bien connu).
-Mécanisme d’élimination: transporteurs à haute affinité localisés dans les cellules gliales et dans les terminaisons présynaptiques. Le majeure partie du GABA est transformée en succinate, métabolisé lui même dans le cycle de Krebs (production de ATP), ou en glutamate–> glutamine dans le cellules gliales.
Quelles sont les conséquences de mutations de gènes codant pour les transporteurs de la glycine?
Hyperglycinémie, une maladie néonatale dévastatrice, qui se caractérise par de la léthargie, des crises épileptiques et une retarde mentale.
Quelles sont les protéines de recapture du GABA?
GAT3 (cellule gliale)
GAT1 (neurone)
Quelle enzyme fait la synthèse du GABA à partir du glutamate?
GAD
Quelle est la différence entre GAD67 et GAD 65?
67 : Fait majorite de GABA (mort sans lui)
65 : Fait peu de GABA, mais tres important si besoin de GABA de manière prolonge
Qu’est-ce qui régule dynamiquement la quantité de GABA prêt à être libéré?
La modulation activité-dépendante de GAD67 (au niveau de l’activité ou/et la transcription)
Promoteur controlé par l’activité neuronale, le développement et l’expérience
Quelle est la 2e voie catabolique du GABA (autre que GAD)?
Par la GABA aminotransférase au niveau du cycle de Krebs
Quel médicament est un inhibiteur de la GABA aminotransferase ?
La Vigabatrin est un inhibiteur de la GABA aminotransferase (GABA-T) et elle est utilisée comme anticonvulsivant.
De quoi à besoin la GAD pour faire son activité enzymatique?
La GAD a besoin, pour son activité enzymatique, du phosphate de pyridoxal comme cofacteur. Le phosphate de pyridoxal dérive de la vitamine B6. L’absence de vitamine B6 dans des aliments de la première âge provoque de crises épileptiques qui peuvent être fatales.
Nommez un inhibiteur de GABAR
Bicuculline
Donnez des exemples d’anesthésiques généraux agissant sur les récepteurs GABA
Propofol
Midazolam
Etomidate
Gaboxadol
Comment pensons-nous que l’inhibition de l’apprentissage et de la mémoire par les anesthésiques généraux se fait?
- Le renforcement de l’inhibition phasique était largement considéré comme le principal mécanisme sous-jacent aux actions de nombreux médicaments GABAergiques. Cependant, des données récentes suggèrent que les récepteurs GABA-A extra-synaptiques peuvent être cibles par plusieurs anesthésiques.
- En particulier, les récepteurs α5GABA-A sont principalement exprimés dans l’hippocampe où ils sont impliqués dans l’apprentissage et la mémoire. Les anesthétiques semblent “super-activer” les récepteurs α5GABA-A, provoquant ainsi un blocage de la mémoire.
Que fait l’étomidate?
Provoque une augmentation soutenue du courant tonique et de la présence à la membrane des récepteurs α5GABA-A
Empêche la plasticité synaptique et la mémoire via les récepteurs α5GABA-A
Comment l’étomidate empêche la plasticité synaptique et la
mémoire via les récepteurs α5GABA-A?
A. Une PLT est induite après stimulation à haute fréquence car les synapses glutamatergiques excitatrices peuvent être activées plus fortement par rapport à les synapses GABAergiques.
B. L’étomidate active les récepteurs α5GABA-A et élimine l’induction de la PLT en raison d’une augmentation très forte de l’inhibition « shunting » associée au récepteur α5GABA-A.
C. Le L655,708 inhibe l’activité des récepteurs α5GABA-A et renverse ainsi le blocage de la LTP causée par l’ étomidate.
Quelles sont les caractéristiques des monoamines ou amines biogenes?
-5 monoamines:
3 catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline)
sérotonine
histamine
-La régulation des neurotransmetteurs appartenant au groupe des monoamines est perturbée dans divers troubles psychiatriques.
-La plupart des drogues psychotropes (c’est à dire les drogues qui altèrent le comportement, l’humeur ou la perception) affectent un ou plusieurs stades de la synthèse, du stockage ou de la dégradation des monoamines.
Quelles sont les caractéristiques des catécholamines?
-Les catécholamines ont le même acide aminé, la tyrosine, comme précurseur.
-Étape limitante de la biosynthèse: tyrosine hdroxylase, qui transforme la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). L’activité de la tyrosine hydroxylase est augmentée par la phosphorylation dépendent de cAMP . L’expression du gène codant pour cette enzyme est aussi très dynamique.
-Mécanisme d’élimination: transporteurs à haute affinité localisés dans les cellules gliales et dans les terminaisons présynaptiques. Enzymes de dégradation: Catechol O-methyltransferase (COMT, cytoplasmique) et monoamine oxidase (MAO, mitochondriale).
Quels sont les rôles de la dopamine?
Dans la substance noire et aire tegmentale ventrale :
-La dopamine joue un rôle essentiel dans le contrôle de la motricité: dans la maladie de Parkinson on trouve la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire.
-La dopamine module dans lla motivation, la récompense et le renforcement: les synapses dopaminegiques sont affectées par drogues comme la cocaïne.
Quelle mutation est lié avec le Parkinson à début précoce?
Mutations du gène codant DAT
Que fait la cocaïne?
La cocaïne inhibe le DAT, causant une augmentation nette du taux de dopamine dans la fente synaptique
Quels sont les rôles de la noradrénaline?
Dans le locus coeruleus :
-La noradrénaline produit par le locus coeruleus influence le sommeil et la veille, l’attention et le comportement alimentaire.
-La noradrénaline est aussi produit par les cellules postganglionnaires de la division sympathique du système végétatif.
Que font les amphétamines?
Les amphétamines inhibent le DAT, le NET et le transporteur vésiculaire des monoamines, causant une augmentation générale des nivaux de DA et NE
Quels sont les rôles de l’adrénaline?
Dans les neurones adrénergiques bulbaires :
-Taux plus faibles que les autres catécholamine.
-Exprimé par une petite nombre de neurones situés dans le système tegmental latéral et dans le bulbe. Fonction presque inconnu.
Quelles sont les caractéristiques de la sérotonine (5-HT)?
- La 5-HT est synthétisée à partir du tryptophane (acide aminé essentiel).
-Étape limitante de la biosynthèse: tryptophane hydroxylase
-Mécanisme d’élimination: transporteurs spécifique (SERT), enzymes de dégradation: monoamine oxidase (MAO, comme pour le DA et le NE).
Quels sont les rôles de la sérotonine?
Dans le noyau du raphé :
-Les neurones sérotoninergiques envoient des projections vers le téléncéphale et le diencéphale.
- Les neurones sérotoninergiques régulent le sommeil et la vigilance.
Que font les antidépresseurs?
-Plusieurs antidépresseurs sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI, Selective Serotonine Recapture Inhibitors). L’exemple plus connu de SSRI est la fluoxétine (Prozac).
Quelles sont les caractéristiques de l’histamine?
- L’histamine est synthétisée à partir de l’histidine.
-Étape limitante de la biosynthèse: histidine décarboxylase. L’histamine est transportée dans les vésicules per le transporteurs commun des catécholamines.
-Mécanisme d’élimination: transporteurs de la membrane inconnu. Elle est dégradé par l’histamine méthyltransférase et par la MAO.
Quels sont les rôles de l’histamine?
Dans le noyau tubéro-mamillaire de l’hypothalamus :
- L’histamine est présente dans les neurones de l’hypothalamus qui forment des projections rares et diffuses vers presque toutes les régions du cerveau et de la moelle.
- Elle joue un rôle dans l’éveil et dans l’attention, et contrôle la réactivité du système vestibulaire.
- Elle est libéré par le mastocytes, en réponse aux réactions allergiques et aux lésions tissulaires.
Quelles sont les trois classes principales d’antidépresseurs?
- Le IMAO (Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase): MAO est nécessaire au catabolisme des neurotransmetteurs de la famille des monoamines. IMAO inhibent la dégradation des amines.
- Les antidépresseurs tricycliques inhibent la recapture de la noradrénaline et d’autre amines.
- Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (très sélectives, ils ne touchent pas la recapture des catécholamines).
Quel est le cheminement de vie des neuropeptides?
Le pré-propeptides sont synthétisés dans le réticulum endoplasmique rugueux, avant de passer dans l’appareil de Golgi ou sont stockés dans le vésicules du réseau « trans » du Golgi. Les étapes finales de la maturation de neurotransmetteurs peptidiques ont lieu après leur stockage dans les vésicules. Après l’exocytose, les membranes des vésicules à centre dense remontent au corps cellulaire pour la réutilisation ou la dégradation. Les peptides sont dégradés par des peptidases, qui se trouvent sur la face extracellulaire de la membrane plasmique.
Quels sont les rôles des neuropeptides?
Des neuropeptides sont impliqués dans la modulation des émotions, dans la perception de la douleur, dans la régulation des réponses complexes au stress, etc.
Quels sont les neurotransmetteurs atypiques?
-Les endocannabinoides
-Le monoxyde d’azote (NO)
Ces substances peuvent être considérées comme des neurotransmetteurs compte tenu de leur rôle dans la signalisation inter-neuronale et de leur libération régulée par le calcium. MAIS: ils sont atypiques parce que ils ne sont pas stockés dans des vésicules et ils ne sont pas libérés par exocytose. En plus, ces neurotransmetteurs atypiques peuvent même ne pas être libérés par les terminaisons présynaptiques. Ils sont souvent associés aux signaux rétrogrades.
