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NSC2001 - Final > Excitotoxicité > Flashcards

Excitotoxicité Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la neuroprotection?

A

Mécanisme des neurones pour essayer de retrouver leurs fonctions sans passer par la mort cellulaire

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Q

Qu’est-ce que l’excitotoxicité?

A

La capacité du glutamate à détruire les neurones par une transmission excitatrice prolongée

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3
Q

Comment a été découverte l’excitotoxicité?

A

Par Newhouse et Lucas en 1957 en administrant du glutamate de sodium à des souriceaux = destruction des neurones de la rétine.

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4
Q

Quelles sont les découvertes faites par Olney et Bartness dans les années 60?

A
  • région de mort neuronale pouvant s’étendre à tout l’encéphale (par uniquement les neurones de la rétine)
  • les cellules post-syn sont les + affectées
  • la mort neuronale peut être prévenue par antagonistes glutamatergiques
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5
Q

Comment est la concentration de glutamate synaptique en conditions physiologiques?

A

La concentration va être élevée pendant quelques millisecondes seulement.
Le glutamate présent dans la fente est immédiatement recapté par les cellules gliales adjacentes.

Au cas où il y aurait un défaut de ce mécanisme il y a une transmission excitatrice prolongée pouvant entraîner nécrose ou apoptose

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6
Q

Comment le glutamate provoque-t-il l’excitotoxicité?

A

En induisant un excès de Ca2+ dans les neurones.

Les mGluR vont augmenter la concentration intra de Ca2+ via l’action d’IP3 sur les réticulum endoplasmiques

Cette augmentation de taux calcium augmente la production de radicaux libres

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7
Q

Quels sont les effets des radicaux libres? Comment la cellule contre généralement ces effets?

A

Ils induisent des dommages à l’ADN ,aux protéines, aux organites et aux lipides membranaires ce qui à terme peut entraîner la mort cellulaire.

En conditions physiologique les enzymes cytoplasmiques peuvent servir de tampons pour éviter les dommages.

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8
Q

Que sont les radicaux libres?

A

Des dérivés réactifs de l’oxygène.
Ils sont produits naturellement par le métabolisme cellulaire.

Ex :
ONOO- (peroxynitrite )
O2- (ion superoxyde)

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9
Q

Que provoque une augmentation du taux de calcium intracellulaire?

A

Cela exacerbe la fonction des mitochondries et active la signalisation de l’apoptose (via cytochrome c)

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10
Q

En plus des dommages à l’ADN, que peut produire un excès de radicaux libres?

A
  • Peroxydation des lipides de la membrane
  • déstabilisation de la membrane
  • gonflement de la cellule, cascade de mort cellulaire (nécrose)
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11
Q

Quel est le second effet de la peroxydation des lipides?

A

Une libération excessive d’acide arachidonique dégradé en substances inflammatoires.

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12
Q

Quelles sont les différences entre nécrose et apoptose?

A

La nécrose est généralement accidentelle. Il y a un gonflement cellulaire et des organites à cause de la lyse de la membrane.

L’apoptose est un mécanisme régulé et physiologique. Elle est induite par certains stimuli transformant la cellules en corps apoptotiques reconnus par les phagocytes.

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13
Q

Quelles sont les deux voies d’induction de l’apoptose?

A
  • voie mitochondriale (intrinsèque)

- voie des récepteurs de mort (extrinsèque)

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14
Q

Vrai ou faux :

La voie mitochondriale est la principale voie d’induction de l’apoptose

A

Vrai.

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15
Q

Expliquez la voie mitochondriale d’induction de l’apoptose

A
  • cytochrome-c n’est plus lié aux mitochondries.
  • cyt-c libère Cas9 de Apaf-1
  • Cas9 active pro-caspase 3
  • Cas 3 induit la mort cellulaire
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16
Q

Comment le cytochrome c se détache des mitochondries?

A
  • En conditions physiologique Bcl-2 lie Bax
  • en cas d’augmentation de Ca2+ l’inhibition de Bcl2 sur Bax diminue
  • Bax dimérise et fait des trous dans la membrane des mitochondries
  • cela libère le cyt-c
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17
Q

Qu’observe-t-on lors de l’apoptose?

A
  • Condensation de la chromatine
  • fragmentation de l’Adn
  • formation de corps apoptotiques
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18
Q

Quelles sont les principales causes d’excitotoxicité ?

A
  • Ischémie
  • Hypoglycémie
  • Status épilepticus
  • Maladies neurodégénératives
  • Lésions traumatiques
  • Intoxication alimentaire
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19
Q

Expliquez comment l’ischémie peut induire de l’excitotoxicité

A

AVC entraîne une insuffisance d’irrigation sanguine ce qui ralentit l’élimination du glutamate aux synapses (car nécessite de l’énergie, donc glucose et O2)

Même chose pour les lésions traumatiques qui toucheraient l’irrigation cérébrale.

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20
Q

Comment l’hypoglycémie peut entraîner de l’excitotoxicité?

A

Insuffisance de glucose = ralentissement de l’élimination du glutamate

21
Q

Donnez des exemples de maladies neurodégénératives entraînant une excitotoxicité et pourquoi?

A

Il y a dans ces maladies des protéines défectueuses et une libération massive et prolongée de glutamate.

  • SLA
  • Schizophrénie
  • Maladie de Huntington
22
Q

Donnez des exemples d’intoxication induisant de l’excitotoxicité

A
  • fruits de mer - acide domoïque (cible les récepteurs kainate)
  • exposition au mercure.
23
Q

En plus d’empêcher la recapture de glutamate, qu’est-ce qu’un manque d’ATP dans la cellule peut induire?

A

Un malfonctionnement des pompes Ca2+/ATPase. Le Calcium intracellulaire augmente ce qui entraîne une libération de glutamate dans la fente et augmentation de Ca2+ au niveau post-syn

24
Q

Par quoi caractérise-t-on le status épileptus ? (état de mal épileptique)

A

Lorsqu’une crise se poursuit pendant plus de 30 minutes

25
Q

Qu’est-ce qui engendre le status épilepticus?

A
  • activation constante des circuits neuronaux de l’hippocampe
  • Perte de la transmission GABAergique de l’hippocampe
  • augmentation de la transmission glutamatergique.
26
Q

Qu’observe-t-on dans le status epilepticus?

A

Une diminution de l’expression de Gephyrine et des sous-unités des récepteurs GABA.

27
Q

Qu’est-ce que la Géphyrine?

A

Une molécule d’ancrage des récepteurs aux neurotransmetteurs inhibiteurs

28
Q

Expliquez quelle mutation dans la SLA est responsable de l’excitotoxicité

A

SOD1 est muté dans la SLA. La gène code normalement pour une enzyme protégeant la cellule contre le stress oxydatif.
Il va aussi y avoir un perte des transporteurs de glutamate.

29
Q

Comment agit le mercure au niveau neuronal (MeHg ou HgCl2)

A
  • inhibition de reuptake de glutamate par les astrocytes
  • inhibition de l’activité de la glutamine synthétase
  • augmentation de la relâche
  • inhibition de vesicular glutamate uptake
  • surexpression et activation des récepteurs NMDA
30
Q

Quelles sont les conséquences d’un Trauma craniocérébral?

A
  • diminution du nombre de synapses
  • diminution de l’arborisation dendritique
  • excitotoxicité (car dommages vasculaires)
  • inflammation
  • mort neuronale
31
Q

En quoi est-ce que le TCC est un facteur d’excitotoxicité?

A
  • lésion BBB et cellules membranaires
    (relâche de glutamate)
  • déséquilibre de l’équilibre ionique NaK
    (dépolarisation de la membrane = relâche glu)
  • pb vascularisation = pas de synth ATP = fail des transporteurs de glutamate ATP dépendants.

Tout cela induit une augmentation du niveau de glutamate extracellulaire donc augmentation du calcium et tout ce qui va avec (dysfonctionnement mitochondrial, stress oxydatif, nécrose, inflammation…)

32
Q

Comment les cellules gliales sont elles activées par l’excitotoxicité? Qu’est-ce que cela engendre?

A
  • glutamate, activation neuronale = voie directe
  • neuroinflammation = voie indirecte

Cela provoque la relâche de médiateurs inflammatoires (cytokines) par plusieurs voies moléculaires

33
Q

Sur quoi agit TNF-alpha?

A
  • inhibe EAAT (Excitatory amino acids transporteurs)
  • régulation de la glutaminase (= plus de synthèse de glutamate à partir de glutamine)
  • liaison à TNFR1
34
Q

Quels sont les effets de TNF-alpha sur son récepteur TNFR1?

A
  • stimule l’acheminement des AMPAr à la membrane
  • augmente l’internalisation des récepteurs GABAa
  • augmente l’expression de la sous-unité GluR2 des AMPAr
35
Q

Quelle est la particularité de la sous-unité GluR2 des récepteurs AMPA?

A

Elle est perméable au calcium = plus de calcium qui rentre = plus d’excitabilité

36
Q

Quels sont les marqueurs utilisés pour pour observer l’activation des cellules gliales?

A
  • GFAP (astocytes)
  • CD1-1b (microglies
  • NG2 ( Oligodendrocytes)
37
Q

Vrai ou faux :

L’activation des cellules gliales peuvent aider à la récupération des fonctions neuronales

A

Vrai et faux.
Elle peut aider mais aussi nuire à la restauration des connexions neuronales fonctionnelles.
De plus la réponse gliale est différente selon la région de la lésion

38
Q

Quelle est la différence dans la réponse gliale au niveau du SNC et du SNP?

A

Au niveau du SNP

  • il y a des des cellules souches qui peuvent aider à régénérer les connexions
  • il y a sécrétion de signaux de croissance

Au niveau du SNC
- effet inhibiteur des cellules gliales qui empêche la croissance des axones vers la cellule lésée.

39
Q

Quels sont les différents mécanismes de neuroprotection existant?

A
  • mécanisme de rétroaction à la synapse (inactivation/Internalisation des récepteurs, diminution de la relâche de nt)
  • activation de la UPR (Unfolded protein response)
  • Activation des facteurs neurotrophiques (impliqués dans neuroprotection et plasticité)
40
Q

Comment la neuroprotection peut-elle s’opérer au niveau des molécules d’adhésion synaptiques?

A

En cas d’activation neuronale excessive, la neuroligine est clivée par ADAM10 et gamma-sécrétase ce qui fait perdre la connexion entre les deux cellules.

41
Q

Qu’engendre un mauvaise pliage des protéines?

A
  • Stress dans le réticule endoplasmique
  • activation de l’UPR (unfolded protein response)
  • diminution de la transcription
  • activation transcription de genes chaperones
  • si rétablissement de l’homéostasie du réticulum = survie
  • si UPR prolongée = apoptose
  • si
42
Q

Comment UPR peut provoquer l’apoptose?

A

Via l’activation de IRE1, ATF6 et PERK

43
Q

Qu’est-ce que l’ERAD?

A

Endoplasmic reticulum associated protein degradation.

Un mécanisme activé par IRE1 et ATF6 qui permet de dégrader les protéines mal pliées. Mais cela produit également du stress oxydatif, s’il y a trop de protéines à dégrader cela peut induire l’apoptose.

44
Q

Quel est le gene chaperon activé par l’UPR?

A

hsp-4

Il permet de diminuer l’expression protéines mal pliées.

45
Q

Citez différents facteurs neurotrophiques et leurs récepteurs

A

NGF sur récepteur TrkA
BDNF sur TrkB
NT-4/5 sur TrkB
NT-3 sur TrkB et TrkC

46
Q

Quelles sont les voies activées lorsqu’un facteur neurotrophique se lie à un récepteur Trk?

A
  • stimulation PI 3 kinase = survie de la cellule
  • ras = stimule MAP kinase = formation de neurites / différenciation neuronale
  • PLC = libération Ca2+ et PKC = plasticité dépendante de l’activité
47
Q

Que se passe-t-il en cas d’AVC? (modèle de rat)

A

Il y a une augmentation de l’expression de BDNF dans le cerveau

48
Q

Que permettent BDNF et NT-3?

A

Protection des neurones de l’hippocampe contre la mort cellulaire induite par le glutamate

49
Q

Comment BDNF agit pour protéger les neurones?

A

BDNF augmente le niveau de Bcl-2 ce qui protège les mitochondries = pas de relâche de cytochrome c

NSC2001 - Final (5 decks)

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