ETOX - Toxikokinetik Flashcards
Wie ist “Toxikokinetik” definiert?
Untersuchung der zeitlichen Änderung der Konzentration eines Giftstoffes im Organismus.
Wovon ist die Wirkung eines Fremdstoffes im Körper abhängig?
Konzentration des freien, unveränderten Giftstoffes und/oder aktiven Metaboliten am Wirkort
Was bedeutet LADME?
Beschreibung sämtlicher Prozesse der Toxikokinetik, die ein Giftstoff durchläuft
Liberation / Exposition Absorption - Aufnahme in die Blutbahn Distribution - Verteilung im Organismus Metabolism - Verstoffwechslung Excretion - Ausscheidung
Welche Resorptionsorgane gibt es? Wie nennt man die Art der Exposition?
GI-Trakt = enteral, Lunge = pulmonal, Haut = perkutan
Welche Eliminationsorgane gibt es?
Leber, Niere, Lunge, Haut
Welche Speichergewebe gibt es?
Fettgewebe, Knochen, Haare, Niere, Leber
Wo können Giftstoffe nachgewiesen werden?
Blut, Mageninhalt, Urin, Haare, Schweiß, Organe
Auf welche Weisen können Stoffe durch eine biologische Membran treten?
Diffusion (zB Anionen,Kationen), erleichterte Diffusion (zB bei Affinität für Carrier), Aktiver Transport (zB bei Affinität für Carrier), Pinozytose/Phagozytose (größere Moleküle), parazellulärer Transport
Welche Mechanismen gibt es beim Übertreten der Enterozyten (also der Absorption)?
- Transzelluläre passive Diffusion
- Transport über Transporter und Kanäle (erleichterte Diffusion, aktiver Transport)
- Transzytose mit Vesikeln
- parazelluläre passive Diffusion
- Effluxtransporter wirken Transport entgegen (transportieren zurück ins Darmlumen und reduzieren die Bioverfügbarkeit)
- Konzentrationsgradienten hinter den Enterozyten, durch den konstanten Abtransport des Bluts
Was beschreibt das Ficksche Gesetz?
Die Diffusionszeit ist proportional zum Quadrat des Diffusionsweges, also wird ein Stoff über Membranen geringer Dicke schneller transportiert.
Was beschreibt der Verteilungskoeffizient?
Beschreibt, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht-mischbaren Phasen verteilt.
Ein Stoff wird in organischem Lösungsmittel ausgeschüttelt (zB octanol) und soll für die Verteilung zwischen Membranlipien und Gewebewasser stehen.
VK = c (Lipidphase) / c (wässrige Phase)
Ordne die Stoffe nach ihrem Verteilungskoeffizienten (niedrigster zuerst):
Acetylsalicylsäure, Estradiol, Morphin, Tubocurarin
Tubocurarin (0,008) < Morphin (5) < ASS (17) < Estradiol (490)
Was versteht man unter dem Ionenfallen-Prinzip (ion trapping)?
pH-abhängige Verteilung eines ionisierbaren Stoffes;
durch zunehmende Ionisierbarkeit nehmen die lipophilen Eigenschaften eines Stoffes ab
Stoffe diffundieren unionisiert über die Membran - basische Stoffe lagern sich ionisiert präferiert in niedrigem pH und saure Stoffe ionisiert präferiert in hohem pH an
Wie funktioniert primär aktiver Transport und die ATP-Pumpe?
Transport eines Stoffes unter ATP-Verbrauch gegen seinen Gradienten
Dabei werden über die ATP-Pumpe 3 Na-Ionen nach außen und 2 K-Ionen in die Zelle transportiert, sodass das Membranpotential aufrecht erhalten wird
Wie funktioniert sekundär aktiver Transport?
der Transport eines Stoffes entlang seines Konzentrationsgradienten, der zuvor unter Energieverbrauch durch die Na/K-ATPase aufgebaut wurde (zB Co-Transport von Glucose mit Natrium in die Zelle zurück)
Wie funktioniert passiver Transport?
Transport von polaren oder ionisierten Molekülen durch erleichterte Diffusion über Carrier; im Vergleich zur Diffusion, bei welcher die Diffusionsrate proportional zum Konzentrationsunterschied ist, findet bei der vereinfachten Diffusion ein Sättigungseffekt statt
Wie funktioniert parazullulärer Transport?
Transport eines Stoffes über die Schlussleisten zwischen Zellen hinweg über den gesamten Interzellularspalt hinweg
Wovon ist die Effektivität von parazellulärem Transport abhängig und welche Bedeutung hat das für Xenobiotika?
Abhängig von der Struktur der Zell-Zellkontakte;
in dichten Epithelien wie der Blut-Hirn-Schranke gibt es so gut wie keinen parazellulären Transport
Welche Kapillartypen gibt es in welchen unterschiedlichen Organen?
Gehirn und Rückenmark: fast undurchlässig für polare Stoffe mit Right junctions
Herz-, Skelettmuskeln und glatte Muskulatur: wenig durchlässiges Endothel für hydrophile Stoffe
Magen-Darm, Nieren, Drüsen, Adergeflecht der weichen Hirnhaut: fenestriert und gut durchlässig für hydrophile Stoffe
Leber, Milz, rotes Knochenmark: stark fenestriert und sehr gut durchlässig für hydrophile Stoffe
Was ist die Blut-Hirn-Schranke?
physiologische Barriere zwischen Blutkreislauf und ZNS, die dazu dient die Homöostase im Gehirn aufrechtzuerhalten
Welche 3 Vorraussetzungen muss ein Stoff erfüllen, um ins Gehirn zu gelangen?
- Molekülmasse von unter 400-500
- nicht hydrophil
- kein Substrat von Efflux-Pumpen
Wie ist die Blut-Hirn-Schranke aufgebaut?
- Kapillarendothel mit tight junctions zwischen den Endothelzellen
- Basalmembran als Proteinschicht, die die Endothelschickt vollständig umhüllt
- Perizyten, die nicht an der Schrankenfunktion beteiligt sind, aber die Durchlässigkeit der Endothelien und den Gefäßtonus beinflussen
- Astrozytenfortsätze, die nicht direkt an der Schrankenfunktion beteiligt sind, aber die Durchlässigkeit der Endothelien und das Ausschütten von Botenstoffen beeinflussen
Was sind ABC-Transporter?
ATP binding casette;
aktiver Transport von Stoffen aus dem Inneren von Zellen in den Extrazellularraum
beteiligt an der Blut-Hirn-Schranke
können durch verschiedene Substanzen inhaliert oder induziert werden
Beispiel: P-Glycoprotein, welches ubiquitär vorhanden ist, aber zB in Tumorzellen gefunden wurde und für den Efflux von Zytostatika verantwortlich ist
Was sind SLC-Transporter?
solute carrier;
erleichterte Diffusion oder sekundär aktiver Transport durch die Ausnutzung des durch die ATP-Pumpe erzeugten Konzentrationsgradienten
Angriffsorte von Pharmaka, zB Antidepressiva hemmen Serotonin- und Notadrenalin-Transporter in Neuronen, die zu den SLC-Transportern gehören
Welche Expositionsarten gibt es? Was bedeuten sie für Medikamente und Giftstoffe?
intravenös (in das zirkulierende Blut)
peroral/enteral; sublingual, bukkal (über Wangenschleimhaut), rektal (über den Magendarmtrakt, wobei die sublinguale, bukkale und rektale Gabe einen Übergang ins venöse Blut und damit eine Verteilung im Körper ermöglicht, wobei es beim restlichen MDT zu einer Passage der Leber über den Pfortaderkreislauf kommt)
inhalatorisch (über Lunge/Bronchialschleimhaut)
perkutan (über die Haut)
subkutan/intramuskular (Unterhaut/Muskelgewebe)
intraperitoneal (Installation in Körperhöhlen; hier über das Bauchfell mit großer Resorptionsfläche und mit Umgehung der Pfortader)
Wie verhält sich der Wirkungseintritt in Abhängigkeit der Expositions/Applikationsart?
parenteral (=Umgehung des MDT) am schnellsten (zB intravenös, intramuskulär, subkutan, intraarteriell)
dann pulmonal
dann oral
dann perkutan