ETOX - Toxikokinetik Flashcards
Wie ist “Toxikokinetik” definiert?
Untersuchung der zeitlichen Änderung der Konzentration eines Giftstoffes im Organismus.
Wovon ist die Wirkung eines Fremdstoffes im Körper abhängig?
Konzentration des freien, unveränderten Giftstoffes und/oder aktiven Metaboliten am Wirkort
Was bedeutet LADME?
Beschreibung sämtlicher Prozesse der Toxikokinetik, die ein Giftstoff durchläuft
Liberation / Exposition Absorption - Aufnahme in die Blutbahn Distribution - Verteilung im Organismus Metabolism - Verstoffwechslung Excretion - Ausscheidung
Welche Resorptionsorgane gibt es? Wie nennt man die Art der Exposition?
GI-Trakt = enteral, Lunge = pulmonal, Haut = perkutan
Welche Eliminationsorgane gibt es?
Leber, Niere, Lunge, Haut
Welche Speichergewebe gibt es?
Fettgewebe, Knochen, Haare, Niere, Leber
Wo können Giftstoffe nachgewiesen werden?
Blut, Mageninhalt, Urin, Haare, Schweiß, Organe
Auf welche Weisen können Stoffe durch eine biologische Membran treten?
Diffusion (zB Anionen,Kationen), erleichterte Diffusion (zB bei Affinität für Carrier), Aktiver Transport (zB bei Affinität für Carrier), Pinozytose/Phagozytose (größere Moleküle), parazellulärer Transport
Welche Mechanismen gibt es beim Übertreten der Enterozyten (also der Absorption)?
- Transzelluläre passive Diffusion
- Transport über Transporter und Kanäle (erleichterte Diffusion, aktiver Transport)
- Transzytose mit Vesikeln
- parazelluläre passive Diffusion
- Effluxtransporter wirken Transport entgegen (transportieren zurück ins Darmlumen und reduzieren die Bioverfügbarkeit)
- Konzentrationsgradienten hinter den Enterozyten, durch den konstanten Abtransport des Bluts
Was beschreibt das Ficksche Gesetz?
Die Diffusionszeit ist proportional zum Quadrat des Diffusionsweges, also wird ein Stoff über Membranen geringer Dicke schneller transportiert.
Was beschreibt der Verteilungskoeffizient?
Beschreibt, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht-mischbaren Phasen verteilt.
Ein Stoff wird in organischem Lösungsmittel ausgeschüttelt (zB octanol) und soll für die Verteilung zwischen Membranlipien und Gewebewasser stehen.
VK = c (Lipidphase) / c (wässrige Phase)
Ordne die Stoffe nach ihrem Verteilungskoeffizienten (niedrigster zuerst):
Acetylsalicylsäure, Estradiol, Morphin, Tubocurarin
Tubocurarin (0,008) < Morphin (5) < ASS (17) < Estradiol (490)
Was versteht man unter dem Ionenfallen-Prinzip (ion trapping)?
pH-abhängige Verteilung eines ionisierbaren Stoffes;
durch zunehmende Ionisierbarkeit nehmen die lipophilen Eigenschaften eines Stoffes ab
Stoffe diffundieren unionisiert über die Membran - basische Stoffe lagern sich ionisiert präferiert in niedrigem pH und saure Stoffe ionisiert präferiert in hohem pH an
Wie funktioniert primär aktiver Transport und die ATP-Pumpe?
Transport eines Stoffes unter ATP-Verbrauch gegen seinen Gradienten
Dabei werden über die ATP-Pumpe 3 Na-Ionen nach außen und 2 K-Ionen in die Zelle transportiert, sodass das Membranpotential aufrecht erhalten wird
Wie funktioniert sekundär aktiver Transport?
der Transport eines Stoffes entlang seines Konzentrationsgradienten, der zuvor unter Energieverbrauch durch die Na/K-ATPase aufgebaut wurde (zB Co-Transport von Glucose mit Natrium in die Zelle zurück)
Wie funktioniert passiver Transport?
Transport von polaren oder ionisierten Molekülen durch erleichterte Diffusion über Carrier; im Vergleich zur Diffusion, bei welcher die Diffusionsrate proportional zum Konzentrationsunterschied ist, findet bei der vereinfachten Diffusion ein Sättigungseffekt statt
Wie funktioniert parazullulärer Transport?
Transport eines Stoffes über die Schlussleisten zwischen Zellen hinweg über den gesamten Interzellularspalt hinweg
Wovon ist die Effektivität von parazellulärem Transport abhängig und welche Bedeutung hat das für Xenobiotika?
Abhängig von der Struktur der Zell-Zellkontakte;
in dichten Epithelien wie der Blut-Hirn-Schranke gibt es so gut wie keinen parazellulären Transport
Welche Kapillartypen gibt es in welchen unterschiedlichen Organen?
Gehirn und Rückenmark: fast undurchlässig für polare Stoffe mit Right junctions
Herz-, Skelettmuskeln und glatte Muskulatur: wenig durchlässiges Endothel für hydrophile Stoffe
Magen-Darm, Nieren, Drüsen, Adergeflecht der weichen Hirnhaut: fenestriert und gut durchlässig für hydrophile Stoffe
Leber, Milz, rotes Knochenmark: stark fenestriert und sehr gut durchlässig für hydrophile Stoffe
Was ist die Blut-Hirn-Schranke?
physiologische Barriere zwischen Blutkreislauf und ZNS, die dazu dient die Homöostase im Gehirn aufrechtzuerhalten
Welche 3 Vorraussetzungen muss ein Stoff erfüllen, um ins Gehirn zu gelangen?
- Molekülmasse von unter 400-500
- nicht hydrophil
- kein Substrat von Efflux-Pumpen
Wie ist die Blut-Hirn-Schranke aufgebaut?
- Kapillarendothel mit tight junctions zwischen den Endothelzellen
- Basalmembran als Proteinschicht, die die Endothelschickt vollständig umhüllt
- Perizyten, die nicht an der Schrankenfunktion beteiligt sind, aber die Durchlässigkeit der Endothelien und den Gefäßtonus beinflussen
- Astrozytenfortsätze, die nicht direkt an der Schrankenfunktion beteiligt sind, aber die Durchlässigkeit der Endothelien und das Ausschütten von Botenstoffen beeinflussen
Was sind ABC-Transporter?
ATP binding casette;
aktiver Transport von Stoffen aus dem Inneren von Zellen in den Extrazellularraum
beteiligt an der Blut-Hirn-Schranke
können durch verschiedene Substanzen inhaliert oder induziert werden
Beispiel: P-Glycoprotein, welches ubiquitär vorhanden ist, aber zB in Tumorzellen gefunden wurde und für den Efflux von Zytostatika verantwortlich ist
Was sind SLC-Transporter?
solute carrier;
erleichterte Diffusion oder sekundär aktiver Transport durch die Ausnutzung des durch die ATP-Pumpe erzeugten Konzentrationsgradienten
Angriffsorte von Pharmaka, zB Antidepressiva hemmen Serotonin- und Notadrenalin-Transporter in Neuronen, die zu den SLC-Transportern gehören
Welche Expositionsarten gibt es? Was bedeuten sie für Medikamente und Giftstoffe?
intravenös (in das zirkulierende Blut)
peroral/enteral; sublingual, bukkal (über Wangenschleimhaut), rektal (über den Magendarmtrakt, wobei die sublinguale, bukkale und rektale Gabe einen Übergang ins venöse Blut und damit eine Verteilung im Körper ermöglicht, wobei es beim restlichen MDT zu einer Passage der Leber über den Pfortaderkreislauf kommt)
inhalatorisch (über Lunge/Bronchialschleimhaut)
perkutan (über die Haut)
subkutan/intramuskular (Unterhaut/Muskelgewebe)
intraperitoneal (Installation in Körperhöhlen; hier über das Bauchfell mit großer Resorptionsfläche und mit Umgehung der Pfortader)
Wie verhält sich der Wirkungseintritt in Abhängigkeit der Expositions/Applikationsart?
parenteral (=Umgehung des MDT) am schnellsten (zB intravenös, intramuskulär, subkutan, intraarteriell)
dann pulmonal
dann oral
dann perkutan
Über welche Organe kann peroral resorbiert werden und wie?
Mundschleimhaut (für nicht ionisierte Pharmaka durchlässig mit Umgehung der Leber)
Magen (wegen der kleinen Resorptionsfläche von geringer Bedeutung - Saure Substanzen zB Schmerzmittel können sich in den Schleimhautzellen anreichern - iontrapping)
Dünndarm (Hauptresorptionsort wegen der großen Oberfläche und der starken Vaskularisation)
Dickdarm (wegen geringer Resorptionsfläche von untergeordneter Bedeutung)
Rektum (Resorption lipohiler Substanzen mit Umgehung der Leber)
Was charakterisiert die pulmonale Resorption?
große Oberfläche, kurze Diffusionsstrecke, starke Durchblutung und wenig Metaboliserung = rasche Aufnahme lipophiler Substanzen -> Wirkungseintritt fast so schnell wie i.v.
Welche Stoffe können nicht pumonal resorbiert werden?
Kritische Partikelgröße: <5 µm;
polare, gasförmige Stoff wie NH3, SO2 oder Hcl wirken stattdessen ätzend und reizend
Was charakterisiert die perkutane Resorption?
- hohe Resorptionsrate für lipophile und geringe für hydrophile und höhermolekulare Substanzen
- Galenik (Arzneimittelzusammensetzung) entscheidend
- langsame Substanzaufnahme mit konstantem Pharmakonspiegel bis zu Tagen möglich
Zusammenhang von Galenik und perkutaner Resorption
- lipophiles Pharmakon in lipophiler Grundlage: wenig Resorption (Diffusion im lipophilen Milieu der Salbe)
- lipophiles Parmakon in hydrophiler Creme -> Systemische Wirkung durch Diffusion durch Epidermis/Lederhaut bis in die Blutgefäße
- hydrophiles Pharmakon in lipophiler Salbe -> Diffusion in oberste Hautschichten
- hydrophiles Pharmakon in hydrophiler Creme -> keine Resorption (Diffusion im hydrophilen Milieu der Creme)
Wie verhalten sich die Verteilungsräume im Körper in Bezug auf die Pharmakonanreicherung?
initiale Anreicherung in gut durchbluteten Organen (zentrale Kompartimente) und anschließend Umverteilung in weniger gut durchblutete (periphere) Kompartimente
Die zentralen Kompartimente machen nur 6 % des Körpergewichts aus, aber durch sie läuft 60 % des Herzzeitvolumens vs. 70 % des Körpergewichts in peripheren Kompartimenten, durch die 23 % des Herzzeitvolumens fließt
Wie ist der Verteilungsprozess eines Pharmakons im Körper charakterisiert?
Funktion aus Verteilung in den Kompartimenten des Körpers und den Prozessen seiner Elimination, wobei die Verteilungsräume von seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie der Größe und der Lipophilie sowie den Eigenschaften der jeweils begrenzenden Membran abhängt.
Welche Verteilungsräume gibt es im Organismus, wie viel machen sie prozentual aus?
- Intravasalraum (Plasmawasser, 5 % KG)
- Interstitium (interstitielles Wasser, 15 % KG)
- Intrazellularraum (intrazelluläres Wasser, 40 %)
Wie verteilen sich Stoffe innerhalb der unterschiedlichen Verteilungsräume? Welche Beispiele gibt es für die Stoffe?
hydrophile, hochmolekulare Substanzen (zB Inulin) primär im Plasmaraum (Verteilungsvolumen von circa 0,05 L/kg KG)
hydrophile niedermolekulare Substanzen (zB Penicilline) im Extrazellularraum (Verteilungsvolumen von circa 0,2 L/kg KG)
-> sind im Plasma UND Interstitium
Substanzen, die in die Zelle eindringen (zB Isoniazid oder Lithium) (Verteilungsvolumen von 0,6 L /kg KG)
-> sind in Plasma, Interstitium UND Zelle
Welche Relevanz hat die Plasmaproteinbindung für die Verteilung eines Pharmakons?
- Bindung an Bluteiweißproteine, v.a. Albumin
- die Affinität zu den Bindungsproteinen ist meist geringer als zu den spezifischen Rezeptoren
- reversibel, sodass eine Konzentrationsänderung des ungebundenen Wirkstoffs zu einer Konzentrationsänderung des gebundenen Wirkstoffs führt
Von Relevanz, da die Konzentration des freien Anteils die a) Stärke der Wirkung und b) Geschwindigkeit der Elimination bestimmt
Welche Beispiele gibt es für Stoffe die sich stark in Geweben akkumulieren und in welchen?
Fettgewebe: lipophile Substanzen wie DDT, TCDD
Knochen: calciumähnliche Substanzen wie Blei oder Strontium, Chelatbildner, Tetrazykline und Biphosphonate
Welche Anforderungen gibt es an die Metabolisierung eines Fremdstoffes?
- Erreichen von ausreichender Wasserlöslichkeit für effiziente Ausscheidung
- keine biologische Aktivität der Metabolite
- ausreichend breite Substratspezifität der Enzyme, sodass mehrere Fremdstoffe eliminiert werden können
Welche Phasen der Metabolisierung gibt es und wie sind sie charakterisiert?
Phase I: Funktionalisierungsreaktion = Einfügen oder freilegen von funktionellen Gruppen (hydrolytische Spaltung, Oxidation, Reduktion, Alkylierung, Desalkylierung)
Phase II: Konjugationsreaktion = Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren endogenen Molekülen (z.B: Glucuronsäure)
Bedeutung des Metabolismus für die Elimination am Beispiel der Halbwertszeit von Perhexilin
Perhexilin wird normalerweise hydroxyliert und anschließend glucuronidiert und hat damit eine Halbwertszeit von 30-50 Stunden
Bei einem angeborenen Defekt im Perhexilinmetabolismus ist die renale Ausscheidung der einzige Weg der Eliminierung womit die Halbwertszeit 800-1000 Stunden beträgt.
Welche Enzyme sind charakteristisch für die Phase-I-Reaktionen?
Cytochrom-P450-Isoenzyme,
Flavinhaltige Monooxygenasen, Monoaminooxidasen, Cyclooxygenasen, Dehydrogenasen und Reduktasen,
Hydrolasen
Mit welchen endogenen Substanzen wird hauptsächlich in der Phase-II-Reaktion konjugiert?
akt. Glucuronsäure (Alkohole, Amine, Sulfonamide)
akt. Schwefelsäure (aromatische Amine, Sulfonamide)
Aminosäuren (Benzoesäure, Isonictinsäure)
akt. Essigsäure (Isoniazid, Sulfonamide)
S-Adenosylmethionin (Methadon, Nictinamid)
Woher haben Cytochrom P450 Enzyme ihren Namen?
Das Cytochrom hat im reduzierten Zustand ein Kohlenmonoxid-Differenzspektrum mit einem Absorptionsmaximum bei 450 nm
In welchen Organen kommen Enzyme der Cytochrom P450 Superfamilie hauptsächlich vor und wo sind sie dort lokalisiert?
LEBER! (Lunge, Darm, Niere, Gehirn)
In der Membran des ER
Welche Genfamilien der Cytochrom P450 Superfamilie metabolisieren Fremdstoffe?
Die Genfamilien 1,2 und 3, höhere Genfamilien katalysieren Biotransformation endogener Substanzen.
Wie funktioniert eine CYP-Inhibition oder Induktion?
Unterschiedliche intrazelluläre Rezeptoren (AhR, CAR und PXR) erkennen Xenobiota und induzieren die Transkription der Gene, die für die Xenobiota metabolisierenden Enzyme kodieren
Was versteht man unter Phase-II-Metabolisierung?
- Kopplung verschiedener Ko-Substrate an Xenobiota mit funktionellen Gruppen = Konjugationsreaktion
- Tripeptid Glutathion (Kopplung an elektrophile Xenobiotika-Gruppen)
- Kopplung von UDP-Glucuronsäure, AceyteylCoA, PAPS, S-Adenosylmethionin oder Aminosäuren wie Glutamin an nukleophile Xenobiotika-Gruppen
= starke Erhöhung der Polarität (=Wasserlöslichkeit) für Ausscheidung über Galle oder Niere
-> Glucuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung und Methylierung benötigt aktivierte Kofaktoren; AS oder Glutathionkopplung eine Aktivierung der Xenobiota
Welche Phase-II-Enzyme gibt es?
Glucuronosyltransferase, Sulfotransferase, Acetyltransferase, Methyltransferase, Glutathion-S-Transferase, Konjugation mit AS
Potentielle Giftung am Beispiel Paracetamol
- Konjugation von Paracetamol durch UGT oder SULT1A1 oder SULT1A6 -> 90 % Ausscheidung im Harn
- 5 % wird durch CYP1E1 zum N-Acetyl-p-Benzochinonimin umgesetzt, das durch Glutathion inaktiviert werden kann
- Wenn Glutathion in der Leberzelle abfällt, wird der reaktive Metabolit kovalent in Proteine inkorporiert (nach 13-26 h Leberversagen durch Nekrose)
Welches Antidot gibt es bei einer Paracetamol-Vergiftung?
Acetylcystein ( füllt Glutathionspeicher auf )
Warum ist die renale Exkretion ineffizient für lipophile Arzneistoffe?
lipophile Stoffe werden aufgrund ihrer Membrangängigkeit in der tubulären Resorption nahezukomplett rückresorbiert
Welche 3 Prozesse bestimmen die renale Clearence?
- glomeruläre Filtration des Primärharns
- passive Rückresorption aus dem Primärharn
- aktive Sekretion oder Rückresorption
Wie entscheidet der pKa einer Substanz über die renale Rückresorption?
Urin pH ist 7
- pKa 7: 50:50 proponiert und nicht protoniert, sodass moderat rückresorbiert wird
- pKa 7,5: höherer protonierter Anteil = minimale Rückresorption, starke Ausscheidung
- pKa 6,5: höherer nicht protonierter Anteil = starke Rückresorption und reduzierte Ausscheidung
Was charakterisiert die biliäre Exkretion?
- Galle spielt wichtige Rolle bei intestinaler Absorption von Fetten und Lipiden + Exkretion endogener und exogener Substanzen (Cholesterin, Bilirubun, Medikamente und Xenobiotika)
- Gallensäuren emulgieren und werden zu 95 % im terminalen Ileum rückresorbiert
- Sekretion der Gallensäuren vorrangig durch ATPasen
Was sind die wichtigsten Funktionsbestandteile der Galle?
Gallensäuren, Cholesterol, Phospholipide und Bicarbonat
Welche Rolle spielt der enterohepatische Kreislauf in der Phase-II-Metabolisierung?
Glucuronsäurereste von Phase-II-Metaboliten können durch ß-Glucuronidasen der Darmflora wieder abgespalten und als lipophilere, potentiell wirksamere Verbindungen enteral rückresorbiert werden
-> Teils Unterbrechung des Kreislaufs bei manchen Intoxikation wichtig zur Giftstoff-Eliminierung
Wie sind die aktiven Transportvorgänge in der Leber organisiert?
- basolateral (sinusoidal = Blutseite): organische Anionen und Kationentransporter (OCT1 = organic cation transporter; OAT1 = organic anion transporter; NTCTP = na-taurocholat-transporting protein)
- apikal: Gallenkanälchen mit verschiedenen ABC-Transportern (MDR1 = multi drug resistance protein receptor, MRP2 = multidrug resistance associated protein)
Welches sind die 7 toxikokinetischen Parameter?
Exposition/Adsorption
Verteilung
Elimination
vs.
Bioverfügbarkeit
Clearance
Verteilungsvolumen
Halbwertszeit
Was bedeutet Bioverfügbarkeit
Die Menge einer Substanz, die in den systemischen Kreislauf gelangt
(Bioverfügbarkeit ist abhängig von der Injektionsart, zB iv = 100 %)
Wie kann man die Bioverfügbarkeit einer Substanz bestimmen?
Vergleiche der AUC-Kurve nach intravenöser und oraler Gabe
Bioverfügbarkeit F = AUC(oral)/AUC(i.v.)
0-1 oder in 100 %
Was beschreibt den Vorgang des First-Pass-Effekts?
Abbau resorbierter Substanzen, die durch die Pfortader in die Leber transportiert werden, bevor sie in den systemischen Kreislauf gelangen
= Herabsetzung der Bioverfügbarkeit
Mit welchen Injektionsarten kann man den First-Pass-Effekt umgehen?
parenteral, sublingual, bukkal, rektal, da bei den letzten 3 Gaben “in” den MDT das Blut nicht über die Pfortader geleitet wird sondern direkt zum Herzen geleitet wird
Was ist das Verteilungsvolumen einer Substanz?
V = M/c ( Menge durch Plasmakonzentration)
Der scheinbare Verteilungsraum, der gegeben wäre, wenn eine Substanz sich gleichmäßig in allen Geweben/Körperflüssigkeiten verteilen würde. (Theoretische Größe)
- > Gibt Aufschluss über die Verteilung im extravasalen Raum und den Geweben
- > je lipophiler umso größer das Verteilungsvolumen und kleiner ja polarer und je besser an Proteine im Blut gebunden
Was versteht man unter der Clearance?
- Elimination der Menge eines Stoffes pro Zeiteinheit, proportional zur Plasmakonzentration
= Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration
-> Maß für die Fähigkeit des Organismus eine Substanz zu eliminieren
Was versteht man unter der Halbwertszeit?
Die Zeit, die vergeht, bis ein Fremdstoff jeweils auf die Hälfte abgesunken ist.
-> bei i.v.-Gabe fällt die Konzentration eines Pharmakons stetig durch die Eliminationsprozesse des Körpers
Für die meisten Stoffe gilt: Die Konzentrationsänderung gist abhängig von der aktuellen Konzentration ct zum Zeitpunkt t
Wie ist der typische Verlauf einer Halbwertszeit-Kurve und warum?
Exponentielle Abnahme;
die Dosis eines Pharmakons ist meist unter der Km für metabolisierende Enzyme, sodass die Umsatzgeschwindigkeit linear von der Konzentraiton abhängig. Mit einem Abfall der Konzentration auf die Hälfte halbiert sich auch die Reaktionsgeschwindigkeit der Umsetzung
