ETOX - Toxikodynamik Flashcards
Was ist der Unterschied zwischen Pharmakologie und Toxikologie?
Die Wirkung eines Stoffes hängt in der Regel von der Menge (Dosis) bzw der Konzentration ab, sodass manche Stoffe in einer geringen Dosis erwünschte Wirkungen als Pharmaka haben und in höheren Dosen toxisch wirken können.
Was ist die LD50?
mittlere letale Dosis
Dosis einer Substanz in mg/kg KG, die bei 50 % der behandelten Versuchstiere den Tod verursacht hat
- Beobachtung über 24 Stunden, dann 14 Tage
- nicht immer auf andere Tierstämme oder Spezies übertragbar
Welches ist die Substanz mit dem niedrigsten LD50 für Menschen?
Botulinustoxin
Was ist die ED50?
Die effektive Dosis, bei der 50 % der maximalen Wirkung erreicht werden
Was ist die therapeutische Breite?
Der Quotient aus LD50 / ED50.
Je höher der Quotient, desto sicherer das Arzneimittel WENN die Kurven annähernd parallel verlaufen.
Was ist der therapeutische Index?
LD5/ED95
Für Medikamente, je höher desto sicherer (Minimum muss für neue Mittel ein TI von 1000 sein)
-> auch verlässlich bei nicht parallelem Verlauf der Kurven
Wie ist Toxikodynamik definiert?
Charakterisiert die schädliche Wirkung einer Substanz zeitlich und räumlich sowie hinsichtlich des zugrundeliegenden Mechanismus
Über welche biochemischen oder biophysikalischen Vorgänge können Pharmaka oder Schadstoffe den Organismus schädigen?
- Interaktion mit Rezeptoren
- Modulation der Enzymaktivität
- Interferenz mit speziellen. Transportvorgängen
- Einlagerung in Membranen + Änderung ihrer Eigenschaften
- kovalente Bindung an essentielle Substanzen des Stoffwechsels
Was beschreibt KD im Zusammenhang mit dem Einfluss von Pharmaka/Schadstoffen auf Rezeptoren?
- Gleichgewichtsdissoziationskonstante;
Substratkonzentration, bei der 50 % der Rezeptoren besetzt sind;
vs. 1/KD = Affinitätskonstante - eine niedrige KD beschreibt eine hohe und eine hohe KD eine niedrige Affinität
- bei linearer Beziehung zwischen Substanzbindung und Wirkung ist die KD = der EC50; sodass der EC50 für ein Maß der Affinität herangezogen werden kann
- > oft aber schon bei geringer Substanzbindung Auslösung eines Maximaleffekts
Wie verläuft eine Kurve für eine Substanz mit niedriger und wie mit hoher KD?
Wie verschiebt sich eine KD-Kurve bei kompetitivem Antagonismus?
Sigmoidal weiter links (bei x-Achse mit logarithmischer Beschriftung 10^-10 bis 10^-4) = niedrige KD = hochaffin
-> sigmoidal nach rechts verschoben bei geringerer Affinität oder kompetitivem Antagonismus
Wie verläuft eine Dosis-Wirkung-Kurve?
Hyperbolische Sättigungskurve in linearer Konzentrationsdarstellung
(Lineare Steile Steigung nahe der y-Achse und dann Sättigung als parallele der x-Achse bei circa 80 % der Rezeptoren)
Die Besetzung B ist dabei gleich die maximale Besetzung Bmax mal der Quotient aus Pharmakon und (Pharmakon+KD)
-> die kurve wird bei logarithmischer Konzentrationsauftragung sigmoidal, was das ablesen des EC/ED50 erleichtert, der Konzentrationsbereich wird aber konzentriert
Welche wichtigen Parameter können einer Dosis-Wirkungs-Kurve entnommen werden?
Wirkstärke (Konzentrationsbereich), Größe des Maximaleffektes und Steilheit (Steigung)
Wie kann die Wirkung unterschiedlicher Substanzen an einen Rezeptor unterschieden werden?
3 Substanzen können die gleiche Dissoziationskurve für einen Rezeptor haben (Sigmoidaler Verlauf mit steigender Konzentration), aber unterschiedliche Dosis-Wirkungskurven.
Substanz A zeigt dabei mit steigender Rezeptorbesetzung einen Steigenden Effekt bis zu 100 % und gleichzeitig mit steigender Konzentration einen sigmoidal steigenden Effekt bei Sättigung bis zu 100 %. Das wäre ein Agonist.
Substanz B zeigt mit steigender Rezeptorbesetzung einen leicht steigenden Effekt bis zu 50 % und demnach einen sigmoidalen Verlauf mit steigender Konzentration bis zu einer Sättigung von max. 50 %. Er hat demnach nur die halbe mögliche intrinsische Aktivität, womit die Besetzung aller Rezeptoren nur einen halb so großen Effekt wie A bewirkt (partieller Agonist; bei Anwesenheit eines vollen Agonisten ein Antagonist)
Substanz C zeigt mit steigender Rezeptorbesetzung keinen Effekt und somit auch bei steigender Konzentration nicht. Er hat keine intrinsische Aktivität aber blockiert den Rezeptor (Antagonist)
Was charakterisiert einen kompetitiven Antagonisten?
- parallele Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungskurve des Agonisten abhängig von der Antagonistenkonzentration (je höher desto stärker parallel rechts verschoben)
- > Rechtsverschiebung weil eine ausreichend große Menge Agonist immer noch zu einer maximalen Wirkung führen kann
- oft strukturverwandt zum Agonien
- hohe Affinität aber keine intrinsiche Aktivität
Was charakterisiert einen nicht-kompetitiven Antagonisten?
Minderung der maximalen Wirkung des Agonisten in Abhängigkeit der Konzentration des nk Antagonisten
- es ist keine Strukturhomologie erforderlich
- allosterische Hemmung oder kovalente Rezeptorbindung (irreversibel)
Wonach lassen sich Rezeptoren Charakterisieren?
Nach Lokalisation und nach Art der Signaltransduktion
Membranständig:
- ligandengesteuerte Ionenkanäle (ionotrope Rezeptoren)
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren (Gs, Gi, Gq)
- Rezeptortyrosinkinasen (enzymassoziierte Rezeptoren)
Intrazellulär:
- Transkriptionsfaktoren (Steroidhormone)
Wie wirken ligandengesteuerte Ionenkanäle?
Durch Bindung eines Wirkstoffes wird der Kanal aktiviert, Ionen fließen ein, was zu einer Hyper- oder Depolarisation führt und zelluläre Effekte hat.
-> Bsp: Nikotinergischer ACh Rezeptor und GABA Rezeptor
Wie wirken G-Protein gekoppelte Rezeptoren?
Wirkstoffe binden und führen zur Aktivierung eines aktivierenden oder inhibitorischen G-Proteins, welches dann Ionenkanäle oder Effektorproteine aktiviert oder inhibiiert, was direkt (Ionenkanäle) oder indirekt über Produktion oder Freisetzung von second Messenger und ggf. Proteinphosphorylierungen zu zellulären Effekten führt.
-> Bsp. muskarinischer Rezeptor
Wie wirken Rezeptortyrosinkinasen?
Die Bindung von Wirkstoffen führt zur Rezeptoraktiviertung, Proteinphosphorylierung, was Gentraskription und Proteinsynthese anregt und damit zelluläre Effekte hat
-> Bsp. Cytokinrezeptor
Wir wirken nukleäre Rezeptoren?
Durch eindringen eines Wirkstoffes in die Zelle und Bindung an den Rezeptor, werden diese in den Zellkern transloziert und aktivieren die Gentranskription -> zelluläre Effekte
Bsp. Östrogenrezeptor
Was sind exzitatorische Transmitter an ionotropen Rezeptoren? Wie wirken diese?
ACh (nicotinerger Ach-Rezeptor), Glutamat (ionotroper NMDA und AMPA)
-> Aktivierung meist wenig selektiver Kationenkanäle (Na, K und Ca) -> Depolarisation
Was sind inhibitorische Transmiterr an ionotropen Rezeptoren? Wie wirken diese?
Gamma-Aminobuttersäure (GABA), Glycin
-> Aktivierung hemmender ligandengesteuerter Ionenkanäle (Cl) -> Hyperpolarisation
Welche Neurotransmitter aktivieren sowohl ionotrope als auch G-Protein gekoppelte Rezeptoren?
Acetylcholin (nicotinerg und muskarinisch)
GABA (GABA_A und B)
Wo kommen Nikotinrezeptoren vor?
Auf autonomen Ganglienzellen (2. Neuronen des Parasympathikus und Sympathikus)
im ZNS
an motorischen Endplatten quergestreifter Muskulatur
Wie wirkt Nikotin?
Nikotinrezeptor-Agonist, nur dass er nicht von der Ach-Esterase abgebaut wird
Wirkt sympathisch, parasympathisch und an der Skelettmuskulatur
Wie wirkt Tubocurarin?
kompetitiv Antagonistische Wirkung am nicotinischen Ach-Rezeptor -> Lähmung der quergestreiften Muskulatur inklusive Zwerchfell (=Atemlähmung)
Was ist ein Tubocurare-Antidot?
Hemmstoff der Ach-Esterase (zB Neostigmin) verhindert den Abbau von Ach, sodass dieses sich im synaptischen Spalt kumuliert und Tubocurare kompetitiv verdrängen kann
Warum wird Tubocurarin heutzutage nicht mehr eingesetzt? Was wird stattdessen verwendet?
Muskelrelaxantien, zB bei größeren Operationen zur Verringerung des Narkosemittels
-> Nebenwirkungen an ganglionären Niktinrezeptoren
-> heute weiterentwickelt (Atracurium oder Pancuronium), die selektiver an Rezeptoren der Muskulatur wirken
Wie ist die G-Protein-Rezeptor-Struktur?
seven-helices mit intrazellulär und extrazellulär gefalteten Domänen
Wie funktionieren G-Proteine?
- Ligandenbindung führt zu Rezeptorkonformationsänderung und zum Austausch von GDP gegen GTP
- Spaltung des trimeren G-Proteins in Gß und G-gamma von G-alpha, was Aktivierung bewirkt
- freies G-alpha reguliert Proteine, zB Adenylatcyclase, Phoshpholpase C und weitere Moleküle in der Signalkaskade
- Inaktivierung des G-Proteins durch G-Alpha-katalyiserte dephosphorylierung von GTP
Wie funktionieren Gs-Proteine?
Aktivierung von in die Zellmembran eingelagerten Adenylatzyklasen -> Umwandlung von ATP zu cAMP -> Aktivierung der PKA -> zelluläre Antwort durch Phosphorylierung von Zielproteinen
Welche Beispiele für Gs-Protein-gekoppelte Rezeptoren gibt es?
Beta adrenerge, Glucagon, Parathormon1, Calcitonin
Wie funktionieren Gi-Proteine?
Hemmung des cAMP-abhängigen Signalwegs durch Hemmung der Adenylatcyclaseaktivität und damit der cAMP-abhängigen Proteinkinase
Welche Beispiele für Gi-Protein-gekoppelte Rezeptoren gibt es?
M2, M4 mucaringerge
alpha-2-adrenerge
Wie funktionieren Gq-gekoppelte Rezeptoren?
Gq Proteine aktivieren die Phospholipase C -> Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in DAG und IP3 (Inositol-1,4,5-Triphosphat)
DAG bleibt Membrangebunden, IP3 bindet IP3-Rezeptoren am ER und führt über Freisetzung von Ca
DAG aktiviert die Plasmamembran assoziierte Proteinkinase C
Beides führt zur Aktivierung weitere Prozesse
Beispiele für Gq-Protein-gekoppelte Rezeptoren
serotonerge Rezeptoren, alpha-1 adrenerge Rezeptoren, HistaminA1-Rezeptoren, M1, M3 und M5 muscarinische Rezeptoren
Wie ist die Wirkungsweise des hitzelabilen LT1 und LT2 des ETEC?
- Bindung an Ganglioside der Darmepithelzelle -> endozytotische Aufnahme
- Hemmung der GTPase Aktivität der Galpha-Unterinheit durch ADP-Ribosylierung
- Keine Selbstinaktivierung mehr möglich = Daueraktivierung = Daueraktivierung der Adenylatzyklase
- Anstieg der cAMP-Level = verstärkte PKA-Aktivierung
- Verstärkte Aktivierung des CFTR = Cl-Ausstrom = Wasser und Na folgen paarzellulär bis zu massivem Flüssigkeitsverlust; potentiell lebensbedrohlich (Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen)
Wie wirkt Muscarin?
hitzestabiles Parasympathomimetikum; Ach-Agonist an muscarinergen M1-M5 Rezeptoren, aber quasi unwirksam an nicotinischen
Keine Verstoffwechselung durch ACH-Esterase = längere Wirkung; selten schwere Toxizität durch geringe Bioverfügbarkeit
Senkung der Herzfrequenz, Steigerung der Magendarmmotivilität und der Schleimsekretion in den Bronchien und der Speichelsekretion, Pupillenkontraktion
Antidot: Atropin
Wie wirkt Atropin? Woher kommt es?
Vorkommen in Nachtschattengewächsen zB Tollkirsche (Atropa belladonna)
kompetitivier Antagonist an muscarinergen ACH-Rezeptoren: Senkung des Parasym steigert Einfluss des Sympathikus = Wirkung in Peripherie eher als zentralnervös; Hohe Dosen: Delirium, Halluzinationen und Koma
Historisch zur Pupillenvergrößerung; in der Augenheilkunde zur Erweiterung der Pupille und generell als Antidot cholinerger Vergiftungen
Was ist das anticholinerge Toxidrome? Wie kann man es bekämpfen
Atropin als Prototyp:
blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as a desert, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone and the heart runs alone
- Pupillendilatation
- trockene Schleimhäute
- Tachykardie/Bluthochdruck
- fehlende Darmgeräusche, Hautwärme und Erstem, Harnverhalten, Delirium, Diskoordination, Verwirrtheit und Halluzinationen -> Krampfanfälle möglich
Acetylcholin-Esterase-Hemmer, der die Blut-Hirnschranke überwindet (Physostigmin) als Antidot
