Essais Thérapeutiques Flashcards
Questions sur l’objectif de l’étude : comment y répondre
. Questions sur l’objectif de l’étude
- Quel est l’objectif de cette étude?
- L’objectif énoncé par les auteurs vous semble-t-il bien rédigé?
- Ré-écrivez l’objectif de l’étude
. L’objectif principal de l’étude est de:
- Déterminer si la prescription différée d’antibiotique (I)
- réduisait significativement l’usage d’antibiotique (O)
- comparé à une prescription classique c’est-à-dire immédiate (C)
- dans le traitement des OMA chez l’enfant âgé de 6 mois à 12 ans aux Etats-Unis (P)
Questions sur le titre de l’étude : comment y répondre
. Questions sur le titre de l’étude
- Le titre de l’étude vous semble t-il bien rédigé?
- Quelles informations importantes manquent dans le titre de l’étude?
- Ré-écrivez le titre de cette étude
. Penser PICOS
- Population
- Intervention
- Comparateur
- Outcome (critère de jugement principal)
- Study design
. Ex: Evaluation de l’efficacité du Bisoprolol(I) en terme de mortalité(O) chez les patients insuffisants cardiaques(P): un essai randomisé contrôlé(S) versus placebo(C)
Questions sur le plan expérimental : comment y répondre
. Questions sur le plan expérimental
- Quel est le plan expérimental de cette étude?
- De quel type d’étude s’agit-il?
- Quelle est la méthodologie de cette étude?
- Le plan expérimental de l’étude vous parait-il adapté aux objectifs?
- A quelle phase du médicament cet essai correspond-il?
- Quelles précautions ont été prises pour maintenir la comparabilité des groupes après la randomisation?
. Quel est le plan expérimental?
- Etude interventionnelle
- Contrôlée
- Randomisée
- À 2 bras parallèles /cross over
- Monocentrique / Multicentrique
- En ouvert /double aveugle
- En intention de traiter
- De non infériorité / de supériorité
. Le plan expérimental vous paraît-il adapté aux objectifs?
- Oui
- L’essai randomisé contrôlé en double aveugle avec analyse en intention de traiter est la méthodologie de référence pour évaluer l’efficacité d’un traitement
- Une randomisation adéquate, un double aveugle et une analyse en intention de traiter permettent de minimiser le risque de biais
. Quelles précautions ont été prises pour maintenir la comparabilité des groupes après randomisation?
- Administration du traitement en double aveugle
* Ni le patient ni le médecin prenant en charge et évaluant le patient ne sont au courant du traitement reçu
* Grâce à l’utilisation d’un double placebo en raison de formes galéniques différentes (comprimé et injection)
* Permet de maintenir la comparabilité des groupes lors du suivi de l’étude et de l’évaluation du critère de jugement
- Analyse en intention de traiter
* Tous les patients randomisés sont analysés dans leur groupe initial qq soit le traitement effectivement reçu, leur suivi et leur compliance au protocole
* Permet le maintien de la comparabilité des groupes lors de l’analyse
Quel biais est évité par la randomisation ?
Biais de sélection
Biais évité par l’analyse en intention de traiter ?
Biais d’attrition
Biais évité par l’aveugle de l’expérimentateur ?
Biais de performance
Phases des essais cliniques
. Essai clinique de phase 0 = étude pré clinique
- C’est l’étude d’un médicament sur l’animal
- Le but est de rechercher des éléments de pharmacodynamie, de
pharmacocinétique, de toxicité…
- Peu probable qu’on vous demande de commenter ce type d’article…
. Essai clinique de phase 1
- C’est l’étude du médicament sur l’homme volontaire sain
- Le but est de rechercher des éléments de pharmacocinétique (absorption, diffusion…), de noter des problèmes de toxicité /d’effet indésirable (notamment comparer les résultats avec ce qui a été fait chez l’animal en phase 0)
- Le nombre de sujets inclus est souvent faible (quelques dizaines)
- Les traitements agressifs comme les chimiothérapies n’ont pas de phase 1 sur les sujets sains (ce n’est pas éthique d’administrer une chimiothérapie chez une personne saine !)
. Essai clinique de phase 2
- C’est la première administration chez la personne malade
- Le but est de déterminer la dose efficace qui sera étudiée en phase 3
- Il y a quelques centaines d’inclus.
. Essai clinique de phase 3
- C’est l’étude du médicament sur l’homme malade
- Ces études doivent être sur de larges échantillons de personnes (jusqu’à plusieurs milliers), souvent en multicentrique
- Le but est de déterminer l’efficacité (souvent comparativement à un placebo ou un traitement de référence) et de surveiller les effets indésirables
- C’est le type d’article qui sera le plus souvent à commenter, ce type d’article débouche sur l’utilisation pratique clinique du médicament si les études sont favorables
. Essai clinique de phase 4 = Pharmacovigilance
- A ce stade le médicament a déjà reçu l’AMM et est donc commercialisé
- Petit aparté : ce n’est pas parce qu’un médicament a une AMM qu’il est plus efficace que les molécules qui existaient avant. Si vous cherchez un élément institutionnel qui reflète le progrès thérapeutique il vous faut vous intéresser à l’ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) qui est évaluée par la commission de transparence qui va du niveau 1 (progrès thérapeutique majeur) à 5 (absence d’amélioration)
- Ces études concernent souvent la iatrogénie (et peuvent s’appuyer sur les notifications spontanées des praticiens)
Quelle est la situation dans laquelle il est particulièrement important que le critère de jugement soit évalué en aveugle?
. Critère de jugement subjectif +++
Qu’est ce qu’une analyse en intention de traiter ?
Tous les patients randomisés ont été analysés
Questions sur l’éthique : comment y répondre
Cette étude respecte-t-elle les règles éthiques? Justifiez
. Oui
. Approbation par un comité éthique
. Consentement libre et éclairé des participants
Questions sur les critères d’éligibilité et les patients : comment y répondre ?
. Questions sur les critères d’éligibilité et les patients
- Quel est l’intérêt d’avoir exclus les patients avec HTA non contrôlée, infarctus du myocarde récent ou pontage aorto-coronaire dans les 6 mois précédents?
- Caractériser la population de patients à laquelle s’appliquent les résultats?
- Essai thérapeutique chirurgie vs traitement non chirurgical dans la hernie discale. Que pensez vous des critères d’inclusion des patients? Quelles conséquences cela peut il avoir?
. Quel est l’intérêt d’avoir exclus les patients avec HTA non contrôlée, infarctus du myocarde récent ou pontage aorto-coronaire dans les 6 mois précédents?
- Les patients exclus sont des patients instables
- Cela permet la sélection d’une population homogène de patients
- Si critères d’exclusion trop stricte : population non représentative
. Caractériser la population de patients à laquelle s’appliquent les résultats
- Sujets âgés de plus de 19 ans
- Ayant au moins 6 épisodes de syncopes vaso-vagales au total ou 3 épisodes dans les 2 ans avec un test d’inclinaison positif
- Absence d’une autre cause de syncope, de valvulopathie, de maladie coronaire, d’atteinte myocardique importante, d’anomalie éléctrocardiographique ou de pathologie sévère non cardio-vasculaire
. Essai thérapeutique chirurgie vs traitement non chirurgical dans la hernie discale. Que pensez vous des critères d’inclusion des patients?
- Critères d’inclusion:
* Recrutement d’une population de patients sévères avec symptomatologie persistante malgré un traitement non chirurgical, ayant une indication chirurgicale
* Population restreinte exprès car c’est celle à qui s’adresse le traitement qu’on évalue
Questions sur la randomisation : comment y répondre
. Questions sur la randomisation
- Quelle est la méthode de randomisation?
- Comment allez vous jugez de la qualité de la randomisation?
- Quels sont les éléments qui permettent de juger de la qualité de la randomisation?
- Qu’est ce qui permet de dire que la randomisation a été bien faite?
. Les éléments qui permettent de juger de la qualité de la randomisation sont :
1)La méthode utilisée pour générer la liste de randomisation
- Informatisée => aléatoire donc adéquate
2)Le respect de l’assignation secrète ou clause d’ignorance
- La randomisation est centralisée par un centre de statistiques indépendant avec un mode de communication par fax => imprévisible donc adéquate
3)La comparabilité des patients entre les 2 groupes au début de l’étude
- Présentée dans le tableau 1
. Génération de la séquence de randomisation
- Adaptée
* Randomisation informatisée
* Utilisation de tables de randomisation
* Minimization : pour effectif faible
- Non adaptée
* Randomisation alternée
* Randomisation en fonction de la date de naissance, date d’admission, numéro de dossier
. Assignation secrète
- Adaptée
* Randomisation centralisée (téléphone, web-based, contrôlée par la pharmacie)
* Enveloppes opaques scellées numérotées de façon séquentielle
* Containers contenant le médicament numérotés de façon séquentielle d’apparence identique
- Non adaptée
* Accès à la liste de randomisation
* Enveloppes non scellées et/ ou non opaque et/ou non numérotées de façon séquentielle
* Randomisation selon la date de naissance, numéro de dossier, alternativement
. Questions sur le tableau 1
- Quelles informations vous apportent le tableau 1?
- Analysez le tableau 1?
- Dans le premier paragraphe des résultats, il est écrit « il n’y a aucune différence significative entre les 2 groupes concernant les caractéristiques démographiques et la gravité de la maladie ». Est-ce utile de faire des tests statistiques pour rechercher des différences entre les groupes?
. Informations apportées par le tableau 1:
- Randomisation a permis une comparabilité acceptable des 2 groupes
- Permet de caractériser la population de patients inclus dans l’essai (souvent oublié)
. Tests statistiques dans tableau 1
- Inutiles
- Comparabilité doit s’évaluer à l’œil
- Ce n’est pas parce que différence non significative que les groupes sont comparables (faible échantillon -> manque de puissance)
Questions sur le flux des patients : comment y répondre
. Questions sur le flux des patients
- Analysez la Figure 1
- Représentez le diagramme de flux des patients au cours de l’étude
- Quelles informations manquent dans la Figure 1?
- Quel est le pourcentage de patients ayant reçu l’intervention expérimentale dans les 2 bras? Quelles conséquences cela peut il avoir?
- Dans la Figure 1, qu’est ce qui aide à juger de la validité de l’étude?
. Quel est le pourcentage de patients ayant reçu l’intervention expérimentale dans les 2 bras? Quelles conséquences cela peut il avoir?
- 60% des patients randomisés dans le bras chirurgie vs 45% des patients dans le bras traitement non chirurgical ont reçu à terme le traitement chirurgical
- Difficulté à mettre en évidence une différence significative puisque presque la même proportion de patients a reçu la même intervention dans les 2 bras si analyse en intention de traiter
= Contamination
Questions sur les interventions à l’étude : comment y répondre ?
. Questions sur les interventions à l’étude
- Quelles sont les interventions à l’étude?
- Que pensez vous de leur description dans l’article?
- Quel est le groupe contrôle? Que pensez vous de ce choix?
- Quels sont les avantages et inconvénients scientifiques et éthiques potentiels liés au choix du groupe contrôle?
. Description des interventions
- Suffisamment de détails pour que l’intervention puisse être reproduite?
- Intervention standardisée?
- Pour interventions complexes ++++ (chirurgie…)
. Choix du groupe contrôle
- Le groupe contrôle reçoit un placebo
- Dans le psoriasis, il existe des traitements systémiques efficaces
- Il s’agit d’un essai dans le psoriasis modéré à sévère et 75% des patients recevaient antérieurement un traitement systémique
- On peut se demander si cet essai respecte la clause d’ambivalence? (Éthique)
. Dans une étude, les auteurs ont choisi comme traitement de comparaison l’implantation d’un stimulateur non actif.
Quels sont les avantages et les inconvénients potentiels, scientifiques et éthiques, de ce choix ? Qu’est ce qui indique que les avantages ont été jugés supérieurs aux inconvénients ?
- Avantage: Ce choix permet le double aveugle qui permet d’éviter un biais lié à l’effet placebo de l’implantation d’un simulateur
- Inconvénient: Acte invasif qui fait courir un risque aux patients du groupe contrôle
- Av > IV: approbation par les comités éthiques
Questions sur le critère de jugement principal : comment y répondre ?
. Questions sur le critère de jugement principal
- Quel est le critère de jugement principal?
- Comment appelle-t-on ce type de critère de jugement?
- Que pensez vous du critère de jugement principal choisi?
- Quels sont les éléments qui vous permettent de juger de la validité du critère de jugement principal?
. Critères composites
- Définition
* Association de plusieurs critères de jugements
- Exemple
* décès par maladie cardio-vasculaire
* Complications thrombo-emboliques
- Avantages
* Peut augmenter la puissance d’un essai pour un même effectif
* Aide les investigateurs à choisir le critère de jugement et à gérer le problème des comparaisons multiples
- Recommandations
1.Si critère principal est un critère composite, il faut l’utiliser comme tel
2.Les composants du critère composite doivent être définis comme des critères secondaires et rapportés dans l’essai
3.Les différents composants du critère composite sont d’importance similaire pour les malades (par exemple augmentation de la créat et décès ça ne va pas)
4.Les évènements composants ce critère composite surviennent avec une fréquence approximativement similaire
5.Les estimations des effets traitements sont similaires et les intervalles de confiance suffisamment étroits
. Questions sur le critère de jugement principal
- Est-ce que le critère de jugement est cliniquement pertinent?
* Ex: mortalité, morbidité sévère
- Est-ce que le critère de jugement est fiable et reproductible?
-> Est-ce que le critère de jugement est bien défini et le recueil standardisé?
- Est-ce que le critère de jugement est disponible chez tous les patients?
* Ex: thrombose veineuse profonde sur phlébographie
- Est-ce que le critère de jugement est objectif?
* Mortalité toutes causes
* Si critère de jugement subjectif, risque de biais d’évaluation si l’évaluateur n’est pas en aveugle
- Remarque : avant l’objectivité, c’est la pertinence clinique du critère de jugement qui compte
