Enfermedades Monogénicas (No Clásicas) Flashcards

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1
Q

Definición de patrones de herencia no clasica

A

MUTACIONES DINÁMICAS que cambian de generación en generación que se caracteriza por una expansión inestable en el interior de un gen de un segmento de ADN que contiene unidades repetidas formadas por 3 o más nucleótidos.

A medida que el gen es heredado de generación en generación el número de repeticiones puede aumentar y sufre expansión, dando lugar a alteraciones. SIEMPRE SON HEREDADAS.

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2
Q

Definición de impronta genética

A

Proceso por el cual se expresa un alelo de una persona (ya sea de la madre o del padre) y sufre expansión, dando lugar a alteraciones en la expresión y la función del gen.

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3
Q

Enfermedad autosómica dominante neurodegenerativa rara que involucra una repetición de secuencia de ADN y creando proteína anormal, causando problemas cognitivos y movimientos anormales.

A

Corea de Huntington

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4
Q

Mutación de Corea de Hungtington

A

Mutación del gen HTT (hungtintina, ahora IT15) 4p16.3. Gen enorme con 67 axones (sólo el primer axon es importante). Tiene penetrancia completa.

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5
Q

Mecanismos y fisiopatología

A

Causada por TRIPLE REPETICIÓN EN EL CROMOSOMA 4 DE CAG EN EL AXON 1, mientras más repeticiones más severa la enfermedad. Causa neuropatología degenerando el núcleo estriado, tálamo y corteza cerebral creando movimientos anormales y problemas cognitivos.

El CAG codifica el glutamato, haciéndolo un trastorno de poliglutamina, lo que conduce a muerte neuronal y los síntomas

Neurodegeneración del GABA (neurotransmisor inhibitorio)★★★★★

La repetición normal es de 9-34 repeticiones de CAG

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6
Q

Clasificación de Corea de Hungtington

A

★ Normal: 10-35 repeticiones
★ Intermedios (zona gris): 27-35 repeticiones
★ Penetrancia reducida: 36-39 repeticiones
★ Penetrancia completa: 40+

Se considera Huntington a partir de las 36 repeticiones.

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7
Q

Patrones de herencia de Corea de Hungtington

A

Autosómica dominante. Las mutaciones son principalmente heredadas por el padre. Tienen un 50% de probabilidad de pasar la mutación a sus hijos.

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8
Q

Cuadro Clínico de Corea de Huntington

A

CUADRO CLÍNICO INICIA ENTRE LOS 30-50 AÑOS (media 40 años), deterioro progresivo de 15-20 años

★★★ Motores ★★★

★ Corea (movimientos involuntarios en 90% de los casos)
★ Atetosis (movimientos como serpiente)
★ Movimientos oculares anormales
★ Mala coordinación
★Disfagia y disartria (deglución y habla)
★ Imposibilidad para sacar la lengua
★ Rigidez en pacientes jóvenes (variante Westphal), presentan contracturas en flexión
★★★ Neurológicas ★★★

★Depresión
★Demencia (sin metas, sin organizar, alteración de la memoria. El lenguaje no se altera)
★Cambios de personalidad
★Ansiedad
★Psicosis
★★★ SUICIDIO
Cuadros clínicos impactantes llevan a suicidio de pacientes y familiares que saben que tienen el gen

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9
Q

Huntington Juvenil / Variante Westphal

A

★ Presentan signos y síntomas antes de los 20 años y son el 10% de los casos
★ Primer signo es dificultad para aprender
★ Corea aparece en la 2da década
★ Pueden predominar las características de parkinson

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10
Q

Diagnóstico de Huntington

A

Mediante PCR para detección de triplete
★Si presenta:
- Reflejo gag aumentado
- Reflejo de Babinski

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11
Q

Tratamiento de Huntington

A

Tetrabenazine/Reserpina - antagonista de la dopamina.

Se utiliza en áreas con aumento de dopamina y disminución de acetilcolina y GABA (Corea)

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12
Q

Pronóstico de Huntington

A

Muerte 10-20 años después de que presenten síntomas por neumonía o enfermedades cardiovasculares o suicidio

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13
Q

Enfermedad ligada al X autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable, es la causa más frecuente de retraso mental hereditario y la causa genética más frecuente de autismo. Es 100% hereditario

A

Síndrome de X Frágil

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14
Q

Incidencia de X Frágil

A

1:2,500-4,000 varones
1:2,000-4,000 mujeres

Frecuentemente heredada por la MADRE. Mujeres portadoras tienen 50% posibilidad de heredar a ambos géneros

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15
Q

Fisiopatología de X Frágil

A

Expansión triple del gen FMR1-17 (Fragile X Mental Retardation 1) en cromosoma Xq27.3 (17 exones) codificadora de FMRP
★★ CGG

FMRP ayuda al desarrollo del cerebro, testículo, ovarios (falla ovárica)

La expansión triple es causado por un error de ADN polimerasa

La expansión triple atrae la enzima ADN metilasa que causa que las repeticiones CGG se metilen, NO HAY CANTIDADES ADECUADAS DE FMRP

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16
Q

Repeticiones triples de X Frágil

A

★ Repetición normal: 5-44
★ Expansión intermedia: 45-54 (sin síntomas)
★ Alelos permutados: 55-200 (síntomas leves)
★★ MUTACIÓN COMPLETA: >200 (SÍNDROME DE X FRÁGIL)

17
Q

Cuadro Clínico de X frágil

A

★ Discapacidad intelectual
★ Retraso en el lenguaje
★ Retraso en el motor
★ Autismo / TDAH
★ Talla alta (diferencial con Klinefelter o Marfan)
★ Cara alargada y estrechada, mandíbula y frente prominente
★ Macroorquidismo (testículos grandes)
★ Mujeres con permutación tienen falla ovárica y menstruación por falla del gen FXPOI
★ Hombres con permutación tienen ataxia/temblor por falla del gen FXTAS
★★★★ Sonrientes

★★Síndrome de ataxia/temblor en hombres:
*Parkinsonismo,

18
Q

Diagnóstico de X Frágil

A

Con Southern-Blot + PCR

Candidatos a diagnóstico
★ Cualquier persona independiente de sexo con retraso mental, retraso de desarrollo o autismo

19
Q

Definición de Impronta Génica

A

EPIGENÉTICO.

NO. Modifica la secuencia. SI. modifica la expresión

Mecanismo de regulación de genes en el que un alelo de un gen es silenciado e improntado y el otro alelo es expresado dependiendo de que padre fue heredado

*o sea, solo una copia se expresa

20
Q

Enfermedad causada por deleción / silenciación del brazo largo del cromosoma 15 PATERNO por la no transcripción de ARNm, lo cual causa que no se exprese SNRPN. Caracterizada por obesidad, hipogonadismo y retraso en el desarrollo

A

Síndrome de Prader-Willi

21
Q

Región con impronta en Síndrome de Prader-Willi

A

15q11.2-15q13

22
Q

Fisiopatología de Prader-Willi

A

Impronta: Solo el gen del ★★★ MADRE ★★★ es expresado, SE EXPRESA EL DE LA MADRE, FALTA EL DEL PADRE POR EPIGENÉTICA

70% deleción de la región crítica en el padre, comprometiendo el gen OCA2

20% disomía uniparental materna (UPD 15): 2 copias del ADN materno por no disyunción materna y cero copias paternas, los de la madre terminan silenciados

2.5% mutación en el centro del impronta

23
Q

Cuadro Clínico de Prader-Willi

A

★ Hipotonía al nacer (el bebé no come) = DESCARTAR PRADER WILLI
★ Normal al nacimiento ★★★★
★ Obesidad entre 6 meses y 6 años
★ Reflejo de succión bajo
★ Hiperfagia (apetito voraz)★★
★ Obsesión por comida
★ Ojos almendrados
★ Retraso mental ligero (63%) y moderado (31%)
★ Manos y pies pequeños
★ Pene pequeño
★ Criptorquidia (testículos no descienden)
★ HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓPICO POR AUSENCIA DE GNRH
★★★ Apnea del sueño

24
Q

Principal factor de riesgo de X frágil

A

Padre con mutación en FMR1

25
Q

Riesgo de recurrencia de Prader-Willi

A

1% si es deleción o disomía uniparental
50% si es error de impronta
25% si es translocación parental

26
Q

Criterios de diagnóstico de Prader Willi

A

Mayores (1 punto)
- Hipotonía central infantil
- Problemas infantiles de alimentación
- Aumento rápido de peso entre 1 y 6 años
- Apariencia facial característica (como ojos almendrados)
- Hipogonadismo, hipoplasia genital, retraso de pubertad
- Retraso del desarrollo // Mental

Menores (1/2 punto)
- Reducción del movimiento fetal
- Problemas típicos de comportamiento (berrinches)
- Apnea del sueño
- Hipopigmentación
- Manos y pies peqeuños
- Huellas de rascado en piel
- Talla baja a los 15 años

27
Q

Criterios para realizar pruebas de ADN en Prader-Willi

(Niños menores de 3 años: 5 puntos)
(Niños mayores de 3 años: 8 puntots)

A

<2 años
-Hipotonía, problemas de succión

2-6 años
- Hipotonía, problemas de succión, retraso del desarrollo

6-12 años
- Historia de hipotonía con pobre succión, hiperfagia con obesidad

> 13 años
-Deterioro cognitivo, hipogonadismo hipotalámico, trastornos de conducta

28
Q

Diagnóstico de Prader-Willi

A

MLPA sensible a metilación (ideal, pero muy caro)
FISH (60-75%)
UDP (20-30%)

29
Q

Enfermedad causada por deleción / del brazo largo del cromosoma 15 MATERNO el cual causa una ausencia del gen UBE3A que codifica E6AP por falta de transcripción en ARNm

A

Síndrome de Angelman

30
Q

Fisiopatología de Síndrome de Angelman

A

70% deleción de la región crítica en la MADRE: SOLO HAY UBE3A PATERNO
*fenotipo más severo se asocia con hipo pigmentación cutánea

7% disomía uniparental paterna: una persona recibe dos copias paternas y ninguna materna
*fenotipo más ligero

3% mutación en el centro de la impronta

★10% mutación del gen UBE3A: pérdida de función (borrando el materno dejando el paterno

El Síndrome de Angelman es normalmente ESPONTÁNEO y con BAJO RIESGO DE HERENCIA

31
Q

Cuadro Clínico de Angelman

A

★ Microcefalia post natal
★ Convulsiones
★ Estrabismo
★ Retraso en el desarrollo
★ Ataxia (movimientos torpes)
★ Risa frecuente, carcajadas ★★★★
★ Atracción por el agua
★ No se les nota al nacer, detectable al empezar la marcha
★ Hiperexcitabilidad
★ Escoliosis

32
Q

Función del gen UBE3A (Angelman)

A

16 axones, codifica E6AP, ligada de ubiquitina.

Utilizada en SINAPSIS y NEUROPLASTICIDAD

33
Q

Alelos en Prader-Willi y Angelman

A

EN PRADER WILLI TE FALTA EL ALELO DEL PADRE, SOLO SE EXPRESA EL DE LA MADRE

EN ANGELMAN TE FALTA EL ALELO DE LA MADRE, SOLO SE EXPRESA EL DEL PADRE

Prader misses his papa
Angel misses her mama