Enfermedades Monogénicas (No Clásicas) Flashcards
Definición de patrones de herencia no clasica
MUTACIONES DINÁMICAS que cambian de generación en generación que se caracteriza por una expansión inestable en el interior de un gen de un segmento de ADN que contiene unidades repetidas formadas por 3 o más nucleótidos.
A medida que el gen es heredado de generación en generación el número de repeticiones puede aumentar y sufre expansión, dando lugar a alteraciones. SIEMPRE SON HEREDADAS.
Definición de impronta genética
Proceso por el cual se expresa un alelo de una persona (ya sea de la madre o del padre) y sufre expansión, dando lugar a alteraciones en la expresión y la función del gen.
Enfermedad autosómica dominante neurodegenerativa rara que involucra una repetición de secuencia de ADN y creando proteína anormal, causando problemas cognitivos y movimientos anormales.
Corea de Huntington
Mutación de Corea de Hungtington
Mutación del gen HTT (hungtintina, ahora IT15) 4p16.3. Gen enorme con 67 axones (sólo el primer axon es importante). Tiene penetrancia completa.
Mecanismos y fisiopatología
Causada por TRIPLE REPETICIÓN EN EL CROMOSOMA 4 DE CAG EN EL AXON 1, mientras más repeticiones más severa la enfermedad. Causa neuropatología degenerando el núcleo estriado, tálamo y corteza cerebral creando movimientos anormales y problemas cognitivos.
El CAG codifica el glutamato, haciéndolo un trastorno de poliglutamina, lo que conduce a muerte neuronal y los síntomas
Neurodegeneración del GABA (neurotransmisor inhibitorio)★★★★★
La repetición normal es de 9-34 repeticiones de CAG
Clasificación de Corea de Hungtington
★ Normal: 10-35 repeticiones
★ Intermedios (zona gris): 27-35 repeticiones
★ Penetrancia reducida: 36-39 repeticiones
★ Penetrancia completa: 40+
Se considera Huntington a partir de las 36 repeticiones.
Patrones de herencia de Corea de Hungtington
Autosómica dominante. Las mutaciones son principalmente heredadas por el padre. Tienen un 50% de probabilidad de pasar la mutación a sus hijos.
Cuadro Clínico de Corea de Huntington
CUADRO CLÍNICO INICIA ENTRE LOS 30-50 AÑOS (media 40 años), deterioro progresivo de 15-20 años
★★★ Motores ★★★
★ Corea (movimientos involuntarios en 90% de los casos)
★ Atetosis (movimientos como serpiente)
★ Movimientos oculares anormales
★ Mala coordinación
★Disfagia y disartria (deglución y habla)
★ Imposibilidad para sacar la lengua
★ Rigidez en pacientes jóvenes (variante Westphal), presentan contracturas en flexión
★★★ Neurológicas ★★★
★Depresión
★Demencia (sin metas, sin organizar, alteración de la memoria. El lenguaje no se altera)
★Cambios de personalidad
★Ansiedad
★Psicosis
★★★ SUICIDIO
Cuadros clínicos impactantes llevan a suicidio de pacientes y familiares que saben que tienen el gen
Huntington Juvenil / Variante Westphal
★ Presentan signos y síntomas antes de los 20 años y son el 10% de los casos
★ Primer signo es dificultad para aprender
★ Corea aparece en la 2da década
★ Pueden predominar las características de parkinson
Diagnóstico de Huntington
Mediante PCR para detección de triplete
★Si presenta:
- Reflejo gag aumentado
- Reflejo de Babinski
Tratamiento de Huntington
Tetrabenazine/Reserpina - antagonista de la dopamina.
Se utiliza en áreas con aumento de dopamina y disminución de acetilcolina y GABA (Corea)
Pronóstico de Huntington
Muerte 10-20 años después de que presenten síntomas por neumonía o enfermedades cardiovasculares o suicidio
Enfermedad ligada al X autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable, es la causa más frecuente de retraso mental hereditario y la causa genética más frecuente de autismo. Es 100% hereditario
Síndrome de X Frágil
Incidencia de X Frágil
1:2,500-4,000 varones
1:2,000-4,000 mujeres
Frecuentemente heredada por la MADRE. Mujeres portadoras tienen 50% posibilidad de heredar a ambos géneros
Fisiopatología de X Frágil
Expansión triple del gen FMR1-17 (Fragile X Mental Retardation 1) en cromosoma Xq27.3 (17 exones) codificadora de FMRP
★★ CGG
FMRP ayuda al desarrollo del cerebro, testículo, ovarios (falla ovárica)
La expansión triple es causado por un error de ADN polimerasa
La expansión triple atrae la enzima ADN metilasa que causa que las repeticiones CGG se metilen, NO HAY CANTIDADES ADECUADAS DE FMRP
Repeticiones triples de X Frágil
★ Repetición normal: 5-44
★ Expansión intermedia: 45-54 (sin síntomas)
★ Alelos permutados: 55-200 (síntomas leves)
★★ MUTACIÓN COMPLETA: >200 (SÍNDROME DE X FRÁGIL)
Cuadro Clínico de X frágil
★ Discapacidad intelectual
★ Retraso en el lenguaje
★ Retraso en el motor
★ Autismo / TDAH
★ Talla alta (diferencial con Klinefelter o Marfan)
★ Cara alargada y estrechada, mandíbula y frente prominente
★ Macroorquidismo (testículos grandes)
★ Mujeres con permutación tienen falla ovárica y menstruación por falla del gen FXPOI
★ Hombres con permutación tienen ataxia/temblor por falla del gen FXTAS
★★★★ Sonrientes
★★Síndrome de ataxia/temblor en hombres:
*Parkinsonismo,
Diagnóstico de X Frágil
Con Southern-Blot + PCR
Candidatos a diagnóstico
★ Cualquier persona independiente de sexo con retraso mental, retraso de desarrollo o autismo
Definición de Impronta Génica
EPIGENÉTICO.
NO. Modifica la secuencia. SI. modifica la expresión
Mecanismo de regulación de genes en el que un alelo de un gen es silenciado e improntado y el otro alelo es expresado dependiendo de que padre fue heredado
*o sea, solo una copia se expresa
Enfermedad causada por deleción / silenciación del brazo largo del cromosoma 15 PATERNO por la no transcripción de ARNm, lo cual causa que no se exprese SNRPN. Caracterizada por obesidad, hipogonadismo y retraso en el desarrollo
Síndrome de Prader-Willi
Región con impronta en Síndrome de Prader-Willi
15q11.2-15q13
Fisiopatología de Prader-Willi
Impronta: Solo el gen del ★★★ MADRE ★★★ es expresado, SE EXPRESA EL DE LA MADRE, FALTA EL DEL PADRE POR EPIGENÉTICA
70% deleción de la región crítica en el padre, comprometiendo el gen OCA2
20% disomía uniparental materna (UPD 15): 2 copias del ADN materno por no disyunción materna y cero copias paternas, los de la madre terminan silenciados
2.5% mutación en el centro del impronta
Cuadro Clínico de Prader-Willi
★ Hipotonía al nacer (el bebé no come) = DESCARTAR PRADER WILLI
★ Normal al nacimiento ★★★★
★ Obesidad entre 6 meses y 6 años
★ Reflejo de succión bajo
★ Hiperfagia (apetito voraz)★★
★ Obsesión por comida
★ Ojos almendrados
★ Retraso mental ligero (63%) y moderado (31%)
★ Manos y pies pequeños
★ Pene pequeño
★ Criptorquidia (testículos no descienden)
★ HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓPICO POR AUSENCIA DE GNRH
★★★ Apnea del sueño
Principal factor de riesgo de X frágil
Padre con mutación en FMR1
Riesgo de recurrencia de Prader-Willi
1% si es deleción o disomía uniparental
50% si es error de impronta
25% si es translocación parental
Criterios de diagnóstico de Prader Willi
Mayores (1 punto)
- Hipotonía central infantil
- Problemas infantiles de alimentación
- Aumento rápido de peso entre 1 y 6 años
- Apariencia facial característica (como ojos almendrados)
- Hipogonadismo, hipoplasia genital, retraso de pubertad
- Retraso del desarrollo // Mental
Menores (1/2 punto)
- Reducción del movimiento fetal
- Problemas típicos de comportamiento (berrinches)
- Apnea del sueño
- Hipopigmentación
- Manos y pies peqeuños
- Huellas de rascado en piel
- Talla baja a los 15 años
Criterios para realizar pruebas de ADN en Prader-Willi
(Niños menores de 3 años: 5 puntos)
(Niños mayores de 3 años: 8 puntots)
<2 años
-Hipotonía, problemas de succión
2-6 años
- Hipotonía, problemas de succión, retraso del desarrollo
6-12 años
- Historia de hipotonía con pobre succión, hiperfagia con obesidad
> 13 años
-Deterioro cognitivo, hipogonadismo hipotalámico, trastornos de conducta
Diagnóstico de Prader-Willi
MLPA sensible a metilación (ideal, pero muy caro)
FISH (60-75%)
UDP (20-30%)
Enfermedad causada por deleción / del brazo largo del cromosoma 15 MATERNO el cual causa una ausencia del gen UBE3A que codifica E6AP por falta de transcripción en ARNm
Síndrome de Angelman
Fisiopatología de Síndrome de Angelman
70% deleción de la región crítica en la MADRE: SOLO HAY UBE3A PATERNO
*fenotipo más severo se asocia con hipo pigmentación cutánea
7% disomía uniparental paterna: una persona recibe dos copias paternas y ninguna materna
*fenotipo más ligero
3% mutación en el centro de la impronta
★10% mutación del gen UBE3A: pérdida de función (borrando el materno dejando el paterno
El Síndrome de Angelman es normalmente ESPONTÁNEO y con BAJO RIESGO DE HERENCIA
Cuadro Clínico de Angelman
★ Microcefalia post natal
★ Convulsiones
★ Estrabismo
★ Retraso en el desarrollo
★ Ataxia (movimientos torpes)
★ Risa frecuente, carcajadas ★★★★
★ Atracción por el agua
★ No se les nota al nacer, detectable al empezar la marcha
★ Hiperexcitabilidad
★ Escoliosis
Función del gen UBE3A (Angelman)
16 axones, codifica E6AP, ligada de ubiquitina.
Utilizada en SINAPSIS y NEUROPLASTICIDAD
Alelos en Prader-Willi y Angelman
EN PRADER WILLI TE FALTA EL ALELO DEL PADRE, SOLO SE EXPRESA EL DE LA MADRE
EN ANGELMAN TE FALTA EL ALELO DE LA MADRE, SOLO SE EXPRESA EL DEL PADRE
Prader misses his papa
Angel misses her mama
