Enfermedades Monogénicas (No Clásicas)

Question 1

Definición de patrones de herencia no clasica

Answer 1

MUTACIONES DINÁMICAS que cambian de generación en generación que se caracteriza por una expansión inestable en el interior de un gen de un segmento de ADN que contiene unidades repetidas formadas por 3 o más nucleótidos.

A medida que el gen es heredado de generación en generación el número de repeticiones puede aumentar y sufre expansión, dando lugar a alteraciones. SIEMPRE SON HEREDADAS.

Question 2

Definición de impronta genética

Answer 2

Proceso por el cual se expresa un alelo de una persona (ya sea de la madre o del padre) y sufre expansión, dando lugar a alteraciones en la expresión y la función del gen.

Question 3

Enfermedad autosómica dominante neurodegenerativa rara que involucra una repetición de secuencia de ADN y creando proteína anormal, causando problemas cognitivos y movimientos anormales.

Answer 3

Corea de Huntington

Question 4

Mutación de Corea de Hungtington

Answer 4

Mutación del gen HTT (hungtintina, ahora IT15) 4p16.3. Gen enorme con 67 axones (sólo el primer axon es importante). Tiene penetrancia completa.

Question 5

Mecanismos y fisiopatología

Answer 5

Causada por TRIPLE REPETICIÓN EN EL CROMOSOMA 4 DE CAG EN EL AXON 1, mientras más repeticiones más severa la enfermedad. Causa neuropatología degenerando el núcleo estriado, tálamo y corteza cerebral creando movimientos anormales y problemas cognitivos.

El CAG codifica el glutamato, haciéndolo un trastorno de poliglutamina, lo que conduce a muerte neuronal y los síntomas

Neurodegeneración del GABA (neurotransmisor inhibitorio)★★★★★

La repetición normal es de 9-34 repeticiones de CAG

Question 6

Clasificación de Corea de Hungtington

Answer 6

★ Normal: 10-35 repeticiones
★ Intermedios (zona gris): 27-35 repeticiones
★ Penetrancia reducida: 36-39 repeticiones
★ Penetrancia completa: 40+

Se considera Huntington a partir de las 36 repeticiones.

Question 7

Patrones de herencia de Corea de Hungtington

Answer 7

Autosómica dominante. Las mutaciones son principalmente heredadas por el padre. Tienen un 50% de probabilidad de pasar la mutación a sus hijos.

Question 8

Cuadro Clínico de Corea de Huntington

Answer 8

CUADRO CLÍNICO INICIA ENTRE LOS 30-50 AÑOS (media 40 años), deterioro progresivo de 15-20 años

★★★ Motores ★★★

★ Corea (movimientos involuntarios en 90% de los casos)
★ Atetosis (movimientos como serpiente)
★ Movimientos oculares anormales
★ Mala coordinación
★Disfagia y disartria (deglución y habla)
★ Imposibilidad para sacar la lengua
★ Rigidez en pacientes jóvenes (variante Westphal), presentan contracturas en flexión
★★★ Neurológicas ★★★

★Depresión
★Demencia (sin metas, sin organizar, alteración de la memoria. El lenguaje no se altera)
★Cambios de personalidad
★Ansiedad
★Psicosis
★★★ SUICIDIO
Cuadros clínicos impactantes llevan a suicidio de pacientes y familiares que saben que tienen el gen

Question 9

Huntington Juvenil / Variante Westphal

Answer 9

★ Presentan signos y síntomas antes de los 20 años y son el 10% de los casos
★ Primer signo es dificultad para aprender
★ Corea aparece en la 2da década
★ Pueden predominar las características de parkinson

Question 10

Diagnóstico de Huntington

Answer 10

Mediante PCR para detección de triplete
★Si presenta:
- Reflejo gag aumentado
- Reflejo de Babinski

Question 11

Tratamiento de Huntington

Answer 11

Tetrabenazine/Reserpina - antagonista de la dopamina.

Se utiliza en áreas con aumento de dopamina y disminución de acetilcolina y GABA (Corea)

Question 12

Pronóstico de Huntington

Answer 12

Muerte 10-20 años después de que presenten síntomas por neumonía o enfermedades cardiovasculares o suicidio

Question 13

Enfermedad ligada al X autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable, es la causa más frecuente de retraso mental hereditario y la causa genética más frecuente de autismo. Es 100% hereditario

Answer 13

Síndrome de X Frágil

Question 14

Incidencia de X Frágil

Answer 14

1:2,500-4,000 varones
1:2,000-4,000 mujeres

Frecuentemente heredada por la MADRE. Mujeres portadoras tienen 50% posibilidad de heredar a ambos géneros

Question 15

Fisiopatología de X Frágil

Answer 15

Expansión triple del gen FMR1-17 (Fragile X Mental Retardation 1) en cromosoma Xq27.3 (17 exones) codificadora de FMRP
★★ CGG

FMRP ayuda al desarrollo del cerebro, testículo, ovarios (falla ovárica)

La expansión triple es causado por un error de ADN polimerasa

La expansión triple atrae la enzima ADN metilasa que causa que las repeticiones CGG se metilen, NO HAY CANTIDADES ADECUADAS DE FMRP

Question 16

Repeticiones triples de X Frágil

Answer 16

★ Repetición normal: 5-44
★ Expansión intermedia: 45-54 (sin síntomas)
★ Alelos permutados: 55-200 (síntomas leves)
★★ MUTACIÓN COMPLETA: >200 (SÍNDROME DE X FRÁGIL)

Question 17

Cuadro Clínico de X frágil

Answer 17

★ Discapacidad intelectual
★ Retraso en el lenguaje
★ Retraso en el motor
★ Autismo / TDAH
★ Talla alta (diferencial con Klinefelter o Marfan)
★ Cara alargada y estrechada, mandíbula y frente prominente
★ Macroorquidismo (testículos grandes)
★ Mujeres con permutación tienen falla ovárica y menstruación por falla del gen FXPOI
★ Hombres con permutación tienen ataxia/temblor por falla del gen FXTAS
★★★★ Sonrientes

★★Síndrome de ataxia/temblor en hombres:
*Parkinsonismo,

Question 18

Diagnóstico de X Frágil

Answer 18

Con Southern-Blot + PCR

Candidatos a diagnóstico
★ Cualquier persona independiente de sexo con retraso mental, retraso de desarrollo o autismo

Question 19

Definición de Impronta Génica

Answer 19

EPIGENÉTICO.

NO. Modifica la secuencia. SI. modifica la expresión

Mecanismo de regulación de genes en el que un alelo de un gen es silenciado e improntado y el otro alelo es expresado dependiendo de que padre fue heredado

*o sea, solo una copia se expresa

Question 20

Enfermedad causada por deleción / silenciación del brazo largo del cromosoma 15 PATERNO por la no transcripción de ARNm, lo cual causa que no se exprese SNRPN. Caracterizada por obesidad, hipogonadismo y retraso en el desarrollo

Answer 20

Síndrome de Prader-Willi

Question 21

Región con impronta en Síndrome de Prader-Willi

Answer 21

15q11.2-15q13

Question 22

Fisiopatología de Prader-Willi

Answer 22

Impronta: Solo el gen del ★★★ MADRE ★★★ es expresado, SE EXPRESA EL DE LA MADRE, FALTA EL DEL PADRE POR EPIGENÉTICA

70% deleción de la región crítica en el padre, comprometiendo el gen OCA2

20% disomía uniparental materna (UPD 15): 2 copias del ADN materno por no disyunción materna y cero copias paternas, los de la madre terminan silenciados

2.5% mutación en el centro del impronta

Question 23

Cuadro Clínico de Prader-Willi

Answer 23

★ Hipotonía al nacer (el bebé no come) = DESCARTAR PRADER WILLI
★ Normal al nacimiento ★★★★
★ Obesidad entre 6 meses y 6 años
★ Reflejo de succión bajo
★ Hiperfagia (apetito voraz)★★
★ Obsesión por comida
★ Ojos almendrados
★ Retraso mental ligero (63%) y moderado (31%)
★ Manos y pies pequeños
★ Pene pequeño
★ Criptorquidia (testículos no descienden)
★ HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓPICO POR AUSENCIA DE GNRH
★★★ Apnea del sueño

Question 24

Principal factor de riesgo de X frágil

Answer 24

Padre con mutación en FMR1

Question 25

Riesgo de recurrencia de Prader-Willi

Answer 25

1% si es deleción o disomía uniparental
50% si es error de impronta
25% si es translocación parental

Question 26

Criterios de diagnóstico de Prader Willi

Answer 26

Mayores (1 punto)
- Hipotonía central infantil
- Problemas infantiles de alimentación
- Aumento rápido de peso entre 1 y 6 años
- Apariencia facial característica (como ojos almendrados)
- Hipogonadismo, hipoplasia genital, retraso de pubertad
- Retraso del desarrollo // Mental

Menores (1/2 punto)
- Reducción del movimiento fetal
- Problemas típicos de comportamiento (berrinches)
- Apnea del sueño
- Hipopigmentación
- Manos y pies peqeuños
- Huellas de rascado en piel
- Talla baja a los 15 años

Question 27

Criterios para realizar pruebas de ADN en Prader-Willi

(Niños menores de 3 años: 5 puntos)
(Niños mayores de 3 años: 8 puntots)

Answer 27

<2 años
-Hipotonía, problemas de succión

2-6 años
- Hipotonía, problemas de succión, retraso del desarrollo

6-12 años
- Historia de hipotonía con pobre succión, hiperfagia con obesidad

> 13 años
-Deterioro cognitivo, hipogonadismo hipotalámico, trastornos de conducta

Question 28

Diagnóstico de Prader-Willi

Answer 28

MLPA sensible a metilación (ideal, pero muy caro)
FISH (60-75%)
UDP (20-30%)

Question 29

Enfermedad causada por deleción / del brazo largo del cromosoma 15 MATERNO el cual causa una ausencia del gen UBE3A que codifica E6AP por falta de transcripción en ARNm

Answer 29

Síndrome de Angelman

Question 30

Fisiopatología de Síndrome de Angelman

Answer 30

70% deleción de la región crítica en la MADRE: SOLO HAY UBE3A PATERNO
*fenotipo más severo se asocia con hipo pigmentación cutánea

7% disomía uniparental paterna: una persona recibe dos copias paternas y ninguna materna
*fenotipo más ligero

3% mutación en el centro de la impronta

★10% mutación del gen UBE3A: pérdida de función (borrando el materno dejando el paterno

El Síndrome de Angelman es normalmente ESPONTÁNEO y con BAJO RIESGO DE HERENCIA

Question 31

Cuadro Clínico de Angelman

Answer 31

★ Microcefalia post natal
★ Convulsiones
★ Estrabismo
★ Retraso en el desarrollo
★ Ataxia (movimientos torpes)
★ Risa frecuente, carcajadas ★★★★
★ Atracción por el agua
★ No se les nota al nacer, detectable al empezar la marcha
★ Hiperexcitabilidad
★ Escoliosis

Question 32

Función del gen UBE3A (Angelman)

Answer 32

16 axones, codifica E6AP, ligada de ubiquitina.

Utilizada en SINAPSIS y NEUROPLASTICIDAD

Question 33

Alelos en Prader-Willi y Angelman

Answer 33

EN PRADER WILLI TE FALTA EL ALELO DEL PADRE, SOLO SE EXPRESA EL DE LA MADRE

EN ANGELMAN TE FALTA EL ALELO DE LA MADRE, SOLO SE EXPRESA EL DEL PADRE

Prader misses his papa
Angel misses her mama