Endokrinologi Flashcards
Begreber for hormonfølsomhed
Tærskelværdi (mindste værdi med respons), potens (koncentration med halvmaksimal virkning) og maksimal virkning (koncentration til denne virkning)
Nedsat hormonfølsomehed kan skyldes:
- Internalisering af receptor
- Inaktivering/nedregulring
- ændret affinitet
- produktion af antagonist.
Funktion af binding til plasmaprotein, og hvad bindes?
Peptidhormoner er frie, steroider og thyroideahormoner er bundet. IGF1 og 2 (peptid) også bundet til protein.
Øger halveringstiden (forhindrer glomerulær filtration)
-Fungerer som buffer
-Transport af hydrofobe hormoner
-Kan øge koncentration lokalt.
Hormonregulering
- Feedback
- Neuro-endokrin
- Rytmisk sekretion
- Negativ feedback enten fysiologisk eller hormondrevent
Bestemmelse af kirtelfunktion
- Hormonkoncentration
- Syntesehastighed (ficks princip)
- plasmakoncentration og clearance
- Stimulation (hormonelt eller f.eks. indtage sukker) Supression er omvendt.
Typer af hormoner
Peptid, aminosyrederivater, steroid..
Syntese af peptidhormoner
Præ-prohormon dannes i rER, prohormon sendes til golgi til pakning med enzymer til hormon.
Eliminering af peptidhormoner
Hydrofile, findes frit, kort halveringstid, små kan filtreres i nyrene.
Hvilke er aa deriverede?
Dopamin, T3, T4, adrenalin og noradrenalin. Fra tyrosin -> l-Dopa, -> dopamin -> NOR -> adr
T3 og T4 syntese
Thyroidea. Thyroglobulin fra ER til kolloid, for det fusioneres til iod x 3|4. Endocytose, secenering til blodbanen.
Transport og nedbryding af aa deriv
Katekolaminer (dopamin, nor, adr) er hydrofile, ikke prot bundne. Nedbrydes hurtigt af COMT.
T3&T4 prot bund nedbrydes langsomt.
Typer af steroidhormoner
Binyrebarken: Kortisol, aldosteron, DHEA og androgener.
Gonader: knshormoner
Desuden D vitamin.
DHT meget potent.
Syntese af steroidhormoner
Fra cholesterol. Optaget ved LDL partikler. Ind i mitokondrierne, hydroxyleres af P450. Andre enzymer i glat ER.
Testosteron i leydigceller.
Gælder ikke D-vitamin (dannes i huden)
Transport og eliminering
kortikol: til CBG transprot.
kønshormoner til Sex hormone bindnig globulin. Lang halvleringstid. Nedbrydes i leveren, evt udfiltrering i nyrer.
Påvisning af hormon receptor
Immunohistokemi, radiografi, dna målinger (f.eks. mRNA)
Typer af G koblede hormonreceptorer:
Gas: cAMP -> PKA -> CRE
Gai: Inhiberer adenylat cyklase -> mindre cAMP
Gaq: PLC -> DAG + IP3. DAG -> PKC. IP3 -> åbner calciumkanaler. -> CaM kinaser
Typer af tyrosinkinase receptorer:
Transmembrane. Dimeriserer ved binding af ligand. Enten kan phosphorylerer sig selv -> docking og aktivering af proteiner nedstrøms
Eller: associeret receptor. Binding -> dimerising -> rekruttering af JAK og STAT aktivering -> geneksrepssion.
Typer af intracellulære receptorer
I cytoplasma (steroid, homodimer) eller cellekerne (thyroidea og D-vitamin, hetrodimer med RXR) Ændrer genekspression
Biokemiske metoder til måling af hormonkoncentration
Radioimmuno assay. En kendt mængde radioaktivt mærket hormon er bundet til antistoffer. Der tilsættes hormonkilde. f.eks. blodoprensning og man ser på hvor hurtigt radioaktivt mærket hormon bliver displacet.
Elisa: immunofarvereaktion. Antistof binder hormon. Sekundært antistof laver farve. Stærkere farve = mere hormon
Generelt om hypofysen
Forlap (adenohypofysen) baglap (neurohypofysen.
Neurohypofyse får arterielt blod. Adeno modtager venøst fra hypothalamus (transport af neuropeptider)
Adenohypofysens hormoner
6 peptider. Som følge af neuropeptider fra hypothalamus:
- Dopamin | PRL (prolactin, brystmælk
- TRH -> TSH (thyroidea stim horm.) -> T3+T4
- CRH (corcticotropin releas. horm -> ACTH (adrenokortikotropt hom) -> cortisol (binyrebarkhormon)
- GnRH (gonad releas. horm.) -> LH (luteiniserende horm) + FSH (follicle stim horm)
- Somatostatin | GH, GHRH -> GH, GH -> IGF1 fra leveren.
Neurohypofysenes hormoner
Er en direkte del af hjernen. Hormoner produceres i nerver. ADH (anti-diuretisk hormmon) og oxytocin. Frigøres til blodbanen.
Hvad er en endokrin akse?
Reguleringen hormoner imellem. CRH (hypothal) -> ACTH (adenohyp) -> kortisol (binyrebark). Kortisol hæmmer CRH og ACTH release.
Fejl i binyrebark = primær, adenohyp = sekundær, hypothal = tertiær
Mekanisme for growth hormon.
JAK/STAT pathway, ikke-phosphorylerende tyrosin kinaser. GH receptor.
GHRH -> GH. Virker ved Gas receptor.
Somatostain | GH. Virker ved Gai receptor.
GH -> IGF-1. IGF-1 | GH & GHRH.
Måling af growth hormon
GH har stor døgnvariation, men medfører IGF-1, som er proteinbundet (fast kct)
- Mål IGF-1 konc
- Mål GH release ved hyperglykæmi (hæmme GH sekretion) og hypoglykæmi (stim GH sekretion)
- Serielle målinger af [GH] over døgnet
GHs direkte virkninger
Øget glukoneogenese. Nedsat glukoseoptag. Øget lipolyse. Øget proteinstofskifte og IGF-1 syntese
GHs indirekte virkninger
Syntese af IGF-1, der har de fleste vækstfremmende egenskaber.
Vækst og different i knogler, muskler og andre væv. Vækst og diff af chondrocyter i epifyseskiven (længdevækst)
Hypo/hypersekretion af GH
Hypo i barndommen: Dværgvækst. Behandles med kunstigt GH. Hvis receptor ikke virker (larons dværgvækst) bruges i stedet IGF-1.
Hypo i voksen: Kun lidt muskelatrofi.
Hyper i barndom: Gigantisme. Tryk på chisma opticum = tunnelsyn.
Hyper som voksen: Øget sukker i blodet kan medføre diabetes.
Vækst af ansigtsknogler og indre organer.
Andre hormoner med betydning for vækst
Thyroideahormonerne: Størrelse og hjerneudvikling. Mangel = kretinisme (mental retardering, dværgvækst) Behandles med hormoner
Kønshormoner: Øget vækst. Lukker dog også epifyseskivernne. Tidlig kønshormner = stopper væksten.
Glukokortikoider (bl.a. kortisol) til behandling af gigtsygdomme. Hæmmer vækst.
Insulin: Vækstfaktor.
Forskel T3 og T4
T3 er biologisk mest aktiv. Skyldes -Receptor har størst affinitet for T3 -T4 kan omdannes til T3 i targetvæv -T4 er stærkt proteinbundent og fungerer derfor som T3 buffer. 10% T3, 90% T4
Thyroidea forstyrrelser
Stroma: Forstørret thyroidea, ofte pga. TSH pga. manglende negativ feedback
-Hypo: Nedsat stofskifte. Vægtøgning, træthed, langsom herterytme.
Hyper: Øget stofskifte, vægttab, varmefølse, hurtig hjerterytme. F.eks. pga. Grave’s disease, antistoffer rettet mod TSH receptorerne -> udskillese af thyroidea hormoner.
Hormoner i binyren
Binyrebark: Kortisol, aldosteron, DHEA og androgener.
Binyremarv: Nor+adr
Kortisols virkninger
Proteolyse for at øge glukoneogenese + glukogenolyse (oprethodle glucose niveau)
Knogleresportion. Lipolyse. Nedsat inflammatorisk respons.
Regulering af kortisolsyntese og -sekretion
CRH (hypothalamus) -> ACTH (adenohyp) -> kortisol. Styret af lys og stress (biokemisk, følelsesmæssig, fysiologisk)
Effekt af 21a hydroxylasemangel (androgenitalt syndrom)
Kan ikke danne kortisol og aldosteron. -> manglende neg fb til CRH og ACTH -> øget pigmentering + øget produktion af androgener.
-> kvinder udvikler mandlige kønskarakteristika, hypoglykkæmi, dehydrering (manglende aldosteron)
Binyrebarkinsufficiens
Høj ACTH -> primær insufficiens pga. manglende fb.
Lav ACTH -> sekundær eller tertiær insufficiens (der produceres ikke nok)
-Måling af insufficiens. Synachten er ACTH analog. Før/efter kct af kortisol.
Hypersekretion af kortisol
Cushing syndrom. Fedt til ansigt nakke og abdomen
Forhøjet blodsukker. Knoglesvækkelse pga. resorption.
Tjekkes ved dexamethasontest (neg. fb til ACTH). Hvis kortisolniveau ikke sænkes, er det nok en tumor…
Funktion og regulering af aldosteron
Øger Na reabsorption + vand. Øger K sekretion.
Kan aktiveres af angiotensin II og stining i plasma [K]
Angiotensin II dannes som følge af renin release fra nyren som svar på faldende blodtryk. Vasokonstriktor -> øget blodtryk.
Binyremarven
Udskiller noradrenalin og adrenalin. Styres af sympatikus via acetylcholin nerver.
ACTH fra hypofysen stimulerer også produktionen.
Påvirker a1 (Gaa) a2(Gai) og beta1-3 (alle Gas)
Kromaffine celler udskiller.
Fight or flight response.
Stoffer i endokrin pancreas
alpha (glukagon) beta (insulin) delta (somatostatin). Somatostatin hæmmer sekretion af øvrige hormoner
Insulinreceptor og direkte effekt:
Receptor: Tyrosinkinasereceptor. Insulin-receptor-substrater. Aktiverer: PI3 kinase (GLUT-4 translokering) og aktivering af RAS og MAP kinase kaskaden.
Regulering af insulinsekretion:
Glukse -> glykkolyse -> ATP ^ -> Ca intracel ^ -> insulinsekretion i betaceller. Findes i vesikler.
Nogle aa -> ATP ^ (svagt)
Parasympatikus: Cephal fase af måltid (kigge/smage), vagusnerven stim. Gaq
receptor -> sekretion
Inkretiner: Mad i svælg og GI tract -> GLP-1 og GIP. GLP-1 binder Gas -> intracel cAMP ^ -> insulinsekreiton.
OBS: Vagus + inkretiner -> højere ins prod ved at spise glukose frem for injektion.
Sympatikus: Adrenalin Gai sænker cAMP -> hæmmer insulinsekretion.
Insulins virkningsmekanisme:
Muskel: Øger glukoseoptag (glut-4), glykoneogenese, proteinsyntese
Lever: Øger glykoneogenese, proteinsyntese, lipidsyntese
Fedt: Øger glukoseoptag (glut-4), triglyceridsyntese
Glukagon
Gas receptor. Ved faste, lavt blodsukker og aminosyrerindtagelse. Stimulerer glukoneogenese i leveren.
Ketonstoffer til CNS ved mangel på glukose.
Type 1 diabetes
Destruktion af beta celler -> ingen insulin produktion. Insulinfølsomhed er alm. Høj glukagon/insulin ratio. Stim af ketogenesen -> acidose
Type 2 diabetes
Insulinresistens i vævene. Manglende kompensering far beta-celler.
Test for diabetes:
Faste blodsukker: To målinger af 7 mM
Hæmoglobin A1c: Lykeres pga. højt blodsukker.
Oral og IV glucose tolerance test.
Euglukæmisk hyperinsulinæmisk clamp. Konstant blodsukker og insulin iv,, tilført sukker variabelt.
PTHs rolle og syntesessted
Opregulrerer [Ca]. Dannes og udskilles v. parathyroidea.
PTHs regulering
Negativt fb v. Caclium sensitiv receptor (Gaq rec)
Neg fb v 1,25-dihydroxy-D-vit (PTH opreg dette)
høj [PO4] -> ^ PTH
Effekt af PTH
PTH -> knogleresorption -> ^Ca og PO4
PTH -> ^ Ca resorption i nyrene og | PO4 resorption
PTH -> 1,25-dihydr-D-vit -> optag af Ca og PO4 i tarme
Alt i alt: Op Ca og ned PO4
Regulering af 1,25-dihydr-D-vit
PTH, fald i PO4, neg. fb. på 1a-hydroxylase der danner den
Effekt af 1,25-dihydr-D-vit
Knogleresorption, calcium og po4 absorption i nyrer, optag i tyndtarm af ca og po4, neg fb til pth vha nedsat transkription.
Dog overordnet knogleopbyggende effekt
Ved faldende Ca:
PTH sekretion øges pga. manglende CaSR binding -> 1) Frigørelse af Ca og PO4 fra knogler. 2) PO4 udskilles, ca ikke i nyrerne. 3) 1a-hydroxylase -> 1,25-dihydr-D-vit. ->
1) Øge Ca og PO4 fra tarmene
2) Mindske Ca og PO4 tab i urin
3) Knogleresorption
Ved faldende PO4
Fald i PO4 -> 1a-hydroxylase -> 1,25-dihydr-D-vit -> øge Ca og PO4 optagelse i tarme, øge knogleresoprtion og reabsorption i nyrerne. Stigning af Ca hæmmer PTH -> Ca tabes i urin, PO4 reabsorberes.
Hyperparathyroidisme
MEGET PTH -> stigning af Ca, fald i knoglemasse. Kan skyldes tumor eller mangel på Ca ved D-vit mangel
Nyresygdoms indflydelse på PTH og Ca
1a-hydroxylase mindskes, -> mindre 1,25-dihydr-D. -> Ca og PO4 ikke optages i tarmen + manglende neg fb på PTH -> stigning af PTH. Nyresvigt -> udskilelr ikke PO4 -> CaPO4 krystaller -> Ca kct ned -> PTH stiger.
Knogleremodulering
Osteoblast danner knoglevæv og udskiller RANK ligand, der aktiverer Osteoclaster ved RANK. Osteoblast danner osteoprotegrin, binder RANK ligand.
PTH stim knogleresorp ved binding til Osteoblast så de aktiverer osteoclast.
Andre knoglemoduleringshormoner
Testosteron og østradiol nødvendige for normal knoglemasse.
Kortisol øger RANK-ligand prod -> knogle resorp
PTHrP: PTH related peptide, samme effekt som PTH. Hypercalciæmi.
Endokrin akse mand
GnRH-> LH og FSH -> testis.
Testosteron | LH. v. neg feb
Inhibin | FSH v. neg fb
Leiydigceller
Stim. af LH. Prod. testosteron, nødvendig for spermatogenesen + sekunædre kønskarakteristika
Sertoliceller
Stim. af FSH. Androgen binding protein, vækstfaktorer for spermatogonier. producerer inhibin.
Udvikling af gonader
Y kromoms SRY genet, koder for testis detrminerene faktor. Primitiv gonade -> testis. Leydig -> testosteron, sertoli -> anti müllersk hormon. Desuden DHT. Kvindelig default, mandlig ved SRY aktivering.
Indre genitalie udvikling
Wolffske og Müllerske gange. Default Wolffske går til grunde, Müllerske overlever. AMH degenerer Mülller. Testosteron udviklker Wolffske.
Eksterne genialia
DHT for mandlig, ellers default kvinde.
Sekundær kønskarakteristika
Testosteron -> dybere stemme, skæg, muskelmasse
Ovariets follikler -> østradiol og progesteron -> bryster og menstruationer.
Defekt androgenreceptor
Udvilker testes pga. SRY genet, men testosteron og DHT virker ikke pga. manglende receptor. Dvs. Wolffske gange degenerer. Der produceres AMH, så müllerske gange degenerer også. Dvs. fremstår som kvinde uden indre kønsorganer.
Manglende DHT
DHT ansvarlig for ydre kønsorganer hos mand. Ved mangel er de feminine. Ved pubertet danner testis store mængder testosteron -> maskulinisering af ydre kønsorganer.
Menstruation
Follikulær fase:
• Udskyde funktionelle lag
• GnRH -> LH og FSH
• Granulosaceller (FSH) -> aromatase -> østradiol
• Theca celler (LH) -> androstenedione -> østradiol
• Østradiol | FSH -> dominant follikel -> østrogen -> pos fb til LH og FSH -> ovulation og gult legeme.
Luteal fase:
• Progesteron og inhibin -> neg fb LH og FSH -> mindre østrogen -> mest progesteron -> ændringer i endometriet.
• Corpus luteum -> corpus albicans -> intet hormone -> shedding of functional layer.
Endometriet:
• Shedding af functional layer dag 1-5. Proliferativ. Uterus bedst egnet for sperm dag 10-15. Herefter for tyk mucus. Spiralarterier trækkes tilbage før menstruationen.
