Endocrinologie Flashcards
Biosynthèse des hormones stéroïdiennes
1 précurseur commun : la pregnenolone = dérivé du cholestérol
➡️ Glucocorticoïdes
➡️ Mineralocorticoïdes
➡️ Stéroïdes sexuels
Biosynthèse des hormones protéiques
(1) Syntèse sous forme de préhormone dans le RE
(2) Maturation dans le RE et Golgi
(3) Modifications post-traductionnelles : glycosylation, acétylation, phosphorylation
Biosynthèse des hormones polypeptidiques
(1) Synthèse sous forme de préprohormone avec peptide signal
(2) prohormone unique
(3) Clivage permettant de générer diverses hormones
Exemple de système endocrinien à 3 étages
Le système Hypothalamo-hypophyso-périphérique
(1) Hypothalamus
(2) Antéhypophyse
(3) Glande endocrine périphérique (Thyroïde, Gonades, Corticosurrénales)
(4) Cible périphérique
Exemple de système endocrinien à 2 étages
Système hypothalamohypophysaire
(1) Hypothalamus (sécrétion Dopamine, GHRH)
(2) Antéhypophyse (Sécrétion Prolactine, GH)
(3) Cellules cibles (Glande mammaire, foie)
Exemple de système endocrinien à 1 étage
Glande isolée
1) Hypothalamus (synthétise ADH et ocytocine
(2) Stockage dans la post-hypophyse
(3) Action sur le rein, utérus
Les types de sécrétion hormonale
(1) Direct = continue (Stéroïdes, protéiques) : tout ce qui est produit est directement libéré
(2) Discontinue (Polypeptidique, protéique) : stockage dans des vésicules = moyen de régulation
Maturation des hormones polypeptidiques
Clivage de la prohormone à mesure de l’avancée des vésicules de sécrétion par une proconvertase PC = neuroendocrine convertase NEC = enzyme codée par PCSK1 (PC1/3) et PCSK2 (PC2) reconnaissant des dimère d’aa basique (Lys et Arg) et coupant derrière
Localisation de l’expression des proconvertase
PC1/3 : hypophyse et hypothalamus
PC2 : ovaire, thyroïde (+hypophyse et hypothalamus)
Les différents types d’endocrinopathies
(1) Défaut de binding : défaut de l’hormone ou de son récepteur empêchant la liaison
(2) Mutation du récepteur
- inhibitrice = résistance hormonale : pas d’activation
- activatrice : hyperactivité hormonal indépendante du ligand (hyperactivité du récepteur à la testostérone = puberté précoce)
(3) Atteinte de la signalisation : activation indépendante de l’hormone
- Syndrome de Mc Cune-Albright = atteinte thyroïdienne, corticosurrénale et GH consistant en une mutation activatrice sur Alpha-S entrainant la production excessive d’AMPc
- Syndrome de Carney = suractivité des surrénales, des testicules de la thyroïde associée à une pigmentation due à une mutation la su R de la PKA (codé par le gène PRKAR1A)
Les dosages biologiques des hormones
[h]tot = [h]libre + [h]liée
Pour mesurer [h]libre (bioactive)
- méthode directs = dans le sang
- méthode indirecte = [h]tot et [transporteur] (ex : index de testostérone libre ITL = 100[Te]/[SBP]
Pour les hormones thyroïdiennes : mesure de [h]libre
Dans la salive et dans les urines : que sous la forme libre (cortisol)
Respecter le rythme de sécrétion
Les différents types de discordance clinico-biologique lors de dosage d’hormone
(1) Etat clinique normal et [h]sg diminuée ➡️ présence d’une forme moléculaire non reconnue par le dosage
(2) Signe clinique d’hyper-fonctionnement et [h]tot normale
- présence d’une forme hautement active
- [Transporteur] diminuée
(3) Signe clinique d’hypo-fonctionnement et [h]tot normale
- forme faiblement active
- [Transporteur] augmentée
- Anomalie de reconnaissance par le récepteur : stimulation par hormone exogène, si amélioration : pb d’hormone ; sinon : problème de récepteur
Embryologie des neurones à GnRH et pathologie associées
GnRH = LHRH = luliberine
Embryo : Migration des neurones de la placode nasale vers l’hypothalamus grâce à PROK2/PROK-R2 (Prokinécitine 2), FGF8/FGF-R1 et l’anosmine 1
Syndrome de Kallman de Morsier = hypogonadisme central et anosmie car mutation de KAL1, FGF-R1, PROK2 ou PROK-R2
Contrôle des neurones à GnRH
Contrôle directe positif : Glutamate, RFRP
Contrôle directe négatif : GABA
Contrôle positif des neurones à Kisspeptine 54 : Leptine, estradiol en fin de phase folliculaire
Contrôle négatif des neurones à Kisspeptine 54 : Glucocorticoïdes, Prolactine, stéroïdes gonadique
Pathologies de l’axe gonadotrope via atteinte des neurones à Kisspeptine
(1) Mutation Kiss inactivatrice = hypogonadisme hypogonadotrope sans anosmie
(2) Mutation Kiss activatrice = puberté centrale précoce
(3) anorexie nerveuse = défaut de masse grasse = défaut de leptine = défaut d’activation des neurone à Kisspeptine
La somatostatine : Synthèse, rôle et mode d’action
Synthèse : Clivage de la pro-somatostatine par une prohormone convertase en somatostatine 14 aa et en SMS 28 aa
Sécrété par : l’hypothalamus, le tube digestif, le pancréas endocrine, le SNC, les cellules immunitaire
Rôle : Inhibition de la motilité digestive ; inhibition de la sécrétion de GH, de gastrine, de sécrétine, de CCK, d’insuline, de glucagon, d’acides gastriques et de suc pancréatique
Mode d’action : Interaction avec les récepteurs sst (1 à 5) couplés aux protéines G (alpha i)
Enjeux thérapeutique de la somatostatine
T(Somatostatine) = 3 min = court Octréotide = analogue stable de sst-2 (T=120min)
Enjeu thérapeutique et diagnostique de la GnRH
(1) Rétablir une fertilité
(2) traité une puberté précoce centrale
(3) traiter les cancers de prostate hormono-dépendant
(4) castration chimique
(5) stimulation ovarienne
Nature biochimique des hormones antehypophysaires
Peptidiques : ACTH
Protéiques : GH, PRL
Glycoprotéiques : LH, FSH, TSH
Rôle biologique de l’ACTH et de ses dérivés
Action de l’ACTH :
(1) Stimulation des surrénale (Glucocorticoïdes, androgène, catécholamines)
(2) Rôle trophique
(3) Augmentation de StAR à court terme
(4) Augmentation de l’expression des enzymes de la stéroïdogenèse
Action de l’Alpha-MSH = mélanocortine :
(1) Hypothermie
(2) Rôle satiétogène : réduction de la prise alimentaire par action sur MC4R
(3) Coloration des téguments par action sur MC1R
Action de la la Bêta-endorphine (Bêta-EP) : analgésie
Caractéristiques biochimiques de la FSH et de la hCG
Hormones caractérisées par des N-Glycanes riches en ACIDE SIALIQUE
➡️ Emcombrement stérique et ralentissement de l’élimination rénale
➡️ Effet prolongé sur la maturation gonadique
➡️ Juste avant l’ovulation : [FSH] augmente + FSH avec sucre très affin
= régulation quantitative et qualitative
Caractéristiques biochimiques de la LH
Hormone caractérisée par des N-Glycanes riches en terminaisons SULFATEES
➡️ Reconnue par un récepteur spécifique au niveau des cellules endothéliales de Kupffer
➡️ Elimination rapide de la LH (T=20 min // T(FSH)= 60 min) d’où le caractère pulsatile
Structure biochimique des hormones glycoprotéiques
= LH, FSH, TSH (+ hCG)
Hétérodimère alpha-bêta
- Alpha = sous-unité commune de 92 aa avec 2 N-Glycane
- Bêta = sous-unité spécifique de 117 à 145 aa avec ? N-Glycane
L’hétérogénéité des N-Glycanes des glycoprotéines
(1) Core de base = 2 NAcGal + 3 Man
(2) Structure bi ou tri-antennée
(3) Terminaison de 2 types
- Gal-Ac Sialique (FSH, hCG)
- NacGal - SO4 (LH)
- Mixte (TSH)
= plusieurs formes d’une hormone se distinguant par le point isoélectrique
L’expression de la prolactine
1 seul gène mais 2 promoteurs
- AP-1 = promoteur distal dans le placenta et les lymphocytes
- Pit-1 = promoteur proximal dans l’hypophyse
L’expression de l’hormone de croissance
2 gènes différents
- GH-N dans l’hypophyse
- GH-V dans le placenta
Régulation de la sécrétion de GH-1
(1) Activation par GHRH de GHRH-R qui active l’adénylate cyclase qui via la production d’AMPc active la PKA qui induit la sécrétion de GH
(2) Activation de la sst2 par la SMS entraînant une inhibition de l’adénylate cyclase
(3) Activation de GHSR ?, récepteur couplé à une protéine G-alpha-q qui avive la PLC-Bêta qui active la PKC qui induit la sécrétion de GH
La sécrétion de GH-2
- Rythme de sécrétion pulsatile
- Pics majeurs nocturnes
- Augmentation de la sécrétion à la pubert, lors d’efforts physiques, lors de stress, lors de jeune ou d’hypoglycémie
Effets biologiques de la GH
(1) Hyperglycémie par induction de la glycogénolyse
(2) Effet lipolytique
(3) Effet anabolique protéique
(4) Augmentation de la sécrétion de l’IGF-1 par le foir = favorise la croissance des os
Les grandes pathologie de l’axe somatotrope
(1) Excès de GH entraînant chez l’enfant un gigantisme et chez l’adulte une acromégalie, une viscéromégalie et un diabète sucré
(2) Défaut de sécrétion ou d’action de la GH : retard statural chez l’enfant par insuffisance de l’hormone ou par insuffisance de sensibilité à son récepteur
Les formes moléculaires de la PRL
(1) Forme monomérique = 85%
- 23 kDa non glycosylée
- 25 kDa 1 N-Glycane = forme majoritaire (très minoritaire lors de la grossesse)
(2) Forme polymérique
- dimérique = Big PRL = 10/15%
- Forme complexée à IgG ou IgA >150kDa = non reconnu par les récepteurs
La PRL : régulation de sécrétion et rôle
Rythme de sécrétion de fond nycthéméral ; décharge toutes les 60/90 min
- Inhibition par la dopamine (inhibé par estradiol) et le GABA
- Activation par TRH/VIP et l’ocytocine
Rôles : (1) Trophicité mammaire (2) lactation (3) Inhibition des neurone à GnRH [PRL]<25ng/mL --> Pas d'effet
Définition d’hormones
Composé chimique sécrété par une cellule ou un groupe de cellules dans le sang, transporté vers une cible distante, où il exerce son action à des concentration de l’ordre du nM/pM pour une durée souvent courte
Les stimulus entraînant la libération d’hormones
(1) stimulus humoral (une diminution de la Calcémie entraine la sécrétion de PTH par les parathyroïde)
(2) stimulus nerveux (stimulation de la médullosurrénale par une neurofibre préganglionnaire du SNA
(3) stimulus hormonal (stimulation de l’adénohypophyse par les hormones hypothalamiques)
Rôle de la régulation circadienne
(1) Régulation de la vigilance (maximale vers 16h)
(2) Régulation de la température
(3) Régulation de la sécrétion de l’hormone de croissance (plus forte la nuit)
(4) Régulation de la sécrétion du cortisol
(5) Régulation potassique
Les gouverneurs du rythme circadien
(1) Alternance lumière/obscurité : les cellules à mélanopsine transmet l’info aux noyaux suprachiasmatiques par la voie rétinohypothalamique (non visuelle) (Ymax = 480 nm)
➡️ Mélatonine durant la nuit si lumière dans la journée = synchroniseur endogène
(2) Synchroniseur sociaux
(3) influence génétique
Anatomie générale de l’hypophyse
Glande ovoïde de 0.4/0.9 g et de 1.2/1.4 cm de diamètre, appendue à la base du cerveau par la tige pituitaire et située dans la selle tursique du sphénoïde
Les différentes parties de l’hypophyse
(1) Post-hypophyse = neuro-hypophyse = agglomération d’axones provenant de l’hypothalamus
- éminence médiane = infundibulum
- tige pituitaire
- lobe postérieur = extrémité dilatée de la tige pituitaire
(2) Ante-hypophyse = adéno-hypophyse =
- lobe antérieur
- lobe intermédiaire
- lobe tuberale = pars tuberalis
Embryologie de l’hypothalamus et de l’hypophyse
Hypothalamus et neuro-hypophyse = neuroblaste
Adénohypophyse = entoblaste
(1) formation de la poche de Rathke = invagination de l’endoblaste
(2) accolement à l’ébauche nerveuse
Les différentes cellule de l’adéno-hypophyse
- cellules somatotropes = 50%
- cellules corticomélanotropes = 20%
- cellules thyréotropes = peu nombreuse
- cellules gonadotropes = 10%
- cellules mammotropes = 25%
+ cellules folliculostellaire = 1 à 6%
Méthodes d’étude histologique de l’adénohypophyse
(1) coloration standard à l’hématoxyline éosine :
- cellules chromophile (acidophiles = rouges et basophiles = bleues)
- cellule chromophobe
(2) coloration spécifique au tetrachrome de Herlant permettant de distinguer les 6 types cellulaires
- cellules chromophiles (acidophiles = rouges = prolactine ; orange = GH ; basophiles = bleues/violettes = LH/ACTH/TSH
- cellule chromophobe
(3) IHC : anticorps spécifiques dirigés contre GH, prolactine, etc. + marqueurs enzymatiques créant un précipité brun
(4) ME : MEE des 6 types cellulaires selon la formes, les grains de sécrétion (taille et opacité), les organites
Histologie de l’adénohypophyse
(1) lobe antérieur = tissu conjonctif parenchymateux encapsulé, à lame basale contenant des cellules glandulaires à cytoplasme granulaire organisées en cordons et contenant des capillaires fenêtrés à lame basale continue entre les cordon
(2) lobe intermédiaire = formation kystique, vestige de la poche de Rathke réprésentant 2% de l’hypophyse chez l’homme et contenant des cellules à POMC = cellules basophiles
(3) lobe tubéral = tissu de soutien vascularisé contenant des cellules chromophobes sans granules et quelques cellules gonadotropes
Histologie de la neurohypophyse
(1) Éminence médiane = partie contenant les axones des neurones hypothalamiques, des cellules gliales et des capillaire
(2) Tige pituitaire = partie où passent les neurones hypothalamique et où ces derniers présentent les corps de Herring (= dilatation contenant les granulation neurosécrété)
(3) Lobe postérieur = lobe contenant les terminaison nerveuse des neurones à ocytocine et vasopressine, des capillaires fenêtrés, des astrocytes, des microgliocytes et des cellules gliales spécialisées synthétisant la protéine gliale fibrillaire GFAP (pituicyte)
Histologie des l’hypothalamus endocrine
(1) Système magnocellulaire = regroupement du noyau paraventriculaire et du noyau supra-optique = grande cellules se projetant dans la neurohypophyse où les hormones sont véhiculées par des protéines vectrices (neurophysine I pour l’ocytocine et neurophysine II pour l’ADH)
(2) Système parvocellulaire = petites cellules se projetant dans l’adéno-hypophyse et sécrétant dans la circulation les neuropeptide hypophysiotrope (GnRH dans l’aire pré-optique, TRH dans la partie basale)
Vascularisation de l’hypothalamus et de l’hypophyse
(1) Réseau hypothalamique issu du polygone de Willys
(2) Réseau hypothalamo-tubéro-antehypophysaire provenant de l’artère hypophysaire supérieure pour l’éminence médiane, tige pituitaire, adénohypophyse
(3) Réseau post-hypophysaire issu de l’artère hypophysaire inférieure pour la neuro-hypophyse
Les rapports anatomiques des l’hypophyse
En dessous et en avant : sinus sphénoïdal = cavité aérienne intra-osseuse
Au dessus : chiasma optique = structure médiane de fusion des nerfs optiques
Latéralement : sinus caverneux contenant le siphon carotidien, un réseau veineux et les nerfs III (oculomoteur), IV (trochléaire) et VI (abducens)
Imagerie de l’hypophyse
(1) IRM hypophysaire de face et de profil = examen de référence
Posthypophyse en hypersignal T1 (granules)
Contre indiquée si pacemaker ou défibrillateur
(2) TDM hypophysaire injectée pour voir l’os et les calcifications dans certaines tumeurs
L’hypophyse tumorale : syndrome clinique, radio, IRM
Clinique :
- céphalées retro-orbitaires ou bitemporales ou frontales sus-orbitaire
- signes visuels
- syndrome hypothalamique = compression entrainant compulsions alimentaires, variation de pression et de température
- Hypertension intra-crânienne
- epistaxis
- fuite nasale de LCR
Radio = modifications tardives peu spécifiques
- double contour
- hypertrophie globale de la selle
- amincissement voire rupture cortical
IRM :
- micro-adénome : augmentation asymétrique
- déviation de la tige pituitaire
- modification de signal
- micro-adénome : purement intra-sellaire ou expansion supra-sellaire
Le syndrome tumoral hypophysaire avec une expansion vers le haut
= Compression du chiasma
(1) altération du champs visuel : hémianopsie ou quadranopsie bitemporale
- -> stylo
(2) baisse de l’acuité d’un ou des 2 yeux voire cécité
- -> Comptage des doigts à 1 m
(3) fond d’oeil : pâleur papillaire voire atrophie optique
Diagnostic différentiel : glaucome, myopie sévère
Le syndrome tumoral hypophysaire avec une expansion latérale
= expansion vers les sinus caverneux
(1) atteinte du III = paralysie oculomotrice = ptosis avec mydriase homolatérale
(2) atteinte du IV (sémio pauvre)
(3) atteinte du VI = vision double homolatérale (surtout dans le champs extrême)
- -> Suite du doigt avec perte du parallélisme
Le syndrome tumoral hypophysaire avec une expansion inférieure
= intrasphénoïdale (rare)
(1) sensation d’obstruction nasal
(2) rhinorhée de LCR
- -> Bandelette glycémique
(3) Méningite !!!
Exploration fonctionnelle de la post-hypophyse
Épreuve de stimulation = entraînant normalement la sécrétion d’ADH
(1) orthostatisme créant une hypovolémie relative
(2) restriction hydrique –> Diurèse et osmolarité urinaire
(3) sérum salé hypertonique (5%) = augmentation de la natrémie
Épreuve de freinage : entraînant normalement la diminution de la sécrétion d’ADH
(1) sérum salé isotonique (0.9%) = surcharge volémique
(2) surcharge en eau (solution hypotonique)
Les signes généraux de l’insuffisance ante-hypophysaire (= hypopituitarisme antérieur)
(1) pâleur cutanée
(2) peau fine, froide et sèche
(3) dépigmentation des aréols mammaire et des organes génitaux externes
(4) dépilation compète des aisselles et du pubis
(signe de Sheehan = aiselle glabre et sèche)
Les signes caractérisant le déficit de l’insuffisance ante-hypophysaire (= hypopituitarisme antérieur)
(1) insuffisance corticotrope = asthénie, anorexie, amaigrissement, hypotension, dépilation, malaise hypoglycémique, dépigmentation (pâleur d’albâtre)
(2) insuffisance thyréotrope = signe d’hypothyroïdie, frilosité, constipation, bradycardie, PAS de myxoedème
(3) insuffisance gonadotrope : chez la femme = troubles des règles, aménorrhée sans bouffée de chaleur, infertilité ; chez l’homme = baisse de la libido, dysfonction érectile, impuissance, dépilation ; chez l’enfant = impuberisme
(4) insuffisance somatotrope = asthénie, dépression, surpoids, faiblesse musculaire, malaise hypoglycémique à jeun ; chez l’enfant = nanisme harmonieux
(5) insuffisance lactotrope = absence de lactation dans le post-partum
Les signes biologiques de l’insuffisance ante-hypophysaire (= hypopituitarisme antérieur)
= MEE d’un retentissement périphérique de la carence hormonale : possible hyponatrémie, hypercholestérolémie, hypoglycémie, éosinophilie
+ MEE de l’hypohormononémie
(1) déficit corticotrope = cortisolémie et DHA sanguin bas + ACTH non augmenté
(2) insuffisance thyréotrope = FT4 et FT3 modérément diminuées + TSH non augmenté (ou alors discrètement mais inefficace par altération de sa glycation)
(3) insuffisance gonadotrope = testostérone ou estradiol bas + FSH et LH non augmenté
(4) insuffisance somatotrope = GH et IGF1 basse et non stimulable
(5) insuffisance lactotrope = prolactine diminuée et non stimulable si atteinte primitivement hypophysaire (PRL légèrement augmenté si déficit hypothalamique)
Les épreuves dynamiques permettant d’affirmer le diagnostic d’hypopituitarisme antérieur
(1) Une valeur non augmentée de la stimuline (ACTH, TSH, LH ou FSH) en présence d’une valeur diminué de l’hormone correspondante DISPENSE en règle des épreuves de stimulation
(2) affirmation d’un déficit lactotrope ou somatotrope = négativité des tests de stimulation
- test à TRH pour la prolactine
- hypoglycémie insulinique pour la GH
(3) épreuve de stimulation (TRH, CRH, LHRH, GHRH) = distinguer un problème hypothalamique d’un problème hypophysaire
L’évolution d’un hypopituitarisme antérieur
Coma hypopituitaire déclenché par les mêmes circonstances qu’une insuffisance surrénalienne aigue,
Se manifestant par des troubles digestifs, une obnubilation progressive jusqu’au coma
s’accompagnant d’hypothermie, d’hypoglycémie et d’hyponatrémie
Les étiologies possibles d’un hypopituitarisme antérieur
(1) Tumorale : adénome hypophysaire / crâniopharyngiome / méningiome
(2) infectieuse
(3) vasculaire : nécrose pituitaire du post partum (= syndrome de Sheehan)
(4) auto-immune : anticorps thyroïdien
Présentation d’un déficit post-hypophysaire
= diabète insipide
- Syndrome PUPD > 3 L/j voire 10 L/j : soifs
impérieuses, permanentes, jamais soulagées, reveillant le patient la nuit toute les heures en cas de déficit complet
- parfois associé à une insuffisance ante-hypophysaire et/ou syndrome tumoral
- diagnostic par test de restriction hydrique sauf si natrémie > 145 mM
Les signes biologiques permettant d’affirmer le diagnostic de diabète insipide
(1) polyurie hypotonique = urine claire
- µ(urines) < 1005
- W(urines) < 250mOsm/kg d’au
- si natrémie > 145 + syndrome PUPD = diabète insipide
(2) Restriction hydrique : polyurie hypotonique persistante ; déshydration ; signe de mauvaise tolérance (perte de poids, agitation, etc)
(3) Réduction de la polyurie après injection de desmopressine (µ(urines) > 1005 et W(urines) > 700)
(4) [ADH] diminuée et non stimulable par restriction hydrique ou test au sérum salé hypertonique
Les diagnostics différentiels d’un diabète insipide
(1) Diabète sucré, hypercalcémie = polyurie hypotonique
(2) diabète insipide néphrologique = polyurie hypotonique ne se corrigeant pas sous desmopressine
(3) Potomanie
Les étiologies possibles d’un diabète insipide
(1) traumatisme
(2) tumeur
(3) infection
(4) maladie de système (sarcoïdose, histocytose)
(5) en apparence idiopathique (souvent auto-immune)
(6) parfois familiale et génétique
Les signes de l’hypersomatotropisme à adénome à GH chez l’adulte
= syndrome dysmorphique d’installation lente
(1) Face :
- allongée, saillie osseuse exagérées (front, pommette, arcade sourcilière)
- base du nez élargie
- peau épaissie
- rides marquées
- lèvres et langue épaissies
- prognathie
- séparation des dents
- trouble de l’articulée dentaire
(2) mains et pieds : élargis, boudinés avec augmentation progressive de la pointure, et de la taille des bagues
(3) rachis : cyphose dorsale et hyperlordose lombaire compensatrice, sternum projeté en avant
Les complications de l’acromégalie
(1) cardiomyopathie : hypertrophie spécifique avec évolution vers une insuffisance cardiaque
(2) diabète car le récepteur à l’insuline ressemble à celui d’IGF1
(3) goitre et cancer thyroïdien
(4) tumeur colique (coloscopie systématique)
(5) syndrome d’apnée du sommeil (dosage IGF1)
Histologie du pancréas exocrine
Pancréas exocrine = 99%
acini = cellules possédant un noyau au tiers basal, une REG important et des granules de zymogènes au pole apical
(1) canal intercalaire unistratifié cubique
(2) canal intralobulaire unistratifié prismatique
(3) canal interlobulaire unistratifié, prismatique (lié à une gaine conjonctive)
(4) canal collecteur principal de Wirsung
Composition des îlots de Langherans
(1) cellules bêta à insuline (75%) : 6/12 µm
(2) cellules alpha à glucagon (10/30%) : 8/15 µm
(3) cellule delta à somatostatine (5/10%) : 10/12 µm
(4) cellule PP à polypeptide pancréatique (1/2%)
Histologie du pancréas endocrine
= 1/3% = ilôt de Langherans (200/400 µm) = plusieurs milliers de cellules par ilôts
(1) entourés de tissu conjonctif (réticuline et collagène)
(2) vascularisé par des capillaire fenétré
(3) cellules organisées en cordons s’anastomosant les uns aux autres, apparaissant petites, claire, ronde ou polygonal
Histologie des cellules alpha du pancréas
= cellule à glucagon = 10/30%
- essentiellement à la périphérie des ilots
- cytoplasme acidophile en Gomori
- rôle du glucagon = induit la glycogénolyse = hyperglycémiant
Histologie des cellules bêta du pancréas
= cellule à insuline = 70/75%
- reparties dans l’ensemble de l’îlot
- basophile en Gomori
- grain à coeur dense car Zn
- hypoglycémiant
Histologie des cellules delta du pancréas
= cellule à somatostatine = antagoniste de l’hormone de croissance
- grain non colorable en Gomori
- grain à coeur pâle de 130 nm
- inhibition de la sécrétion d’insuline, de glucagon, de sucs pancréatiques
Embryologie du pancréas
Origine = intestin primitif antérieur (entoblaste)
J19 : diverticule entoblastiquee bourgeonnant sur le duodénum
J26 : bourgeon dorsal
J29 : bourgeon ventral
S5 : migration du bourgeon ventral vers l’arrière et la droite
S6 : fusion des 2 bourgeon, anastomose des conduit ventral et dorsal
Régulation de la glycémie
Glycémie = variable régulée
–> Balance entre les système hyper et hypoglycémiant permettant de maintenir la glycémieentre 0.8 et 1.2
Le glucagon : structure et rôle
= polypeptide hyperglycémiant de 29 aa (1 glucagon = libération de 100 million de glucoses)
Cible : foie (et adypocyte) mais PAS les muscles
Actions :
- Glycogenolyse
- Néoglycogenèse
- lipolyse
L’insuline : structure et rôle
= hormone hypoglycémiante de 51 aa
Actions :
- transport membranaire et utilisation du glucose par les myocytes
- inhibition de la glycogénolyse
- activation de la glycogénogenèse
- inhibition de la neoglucogenèse
- favorise la synthèse de protéines et le stockage des lipides
Reflexe endocrinien permettant de maintenir la glycémie
Stimulus : niveaux de glycémie, étirement de l’estomac, systéme limbique à l’idéée de manger
Réponse : sécrétion d’insuline en cas d’hyperglycémie / de glucagon en cas d’hypoglycémie
Boucle de rétrocontrôle
L’effet incrétine
= majoration de la sécrétion d’insuline par le système digestif
- GLP-1 sécrété par les cellules L de l’iléon/côlon
- GIP sécrété par les cellules K du duodénum
+ Ralentir la vidange gastrique pour permettre une arrivée plus progressive
+ stimulation de la satiété et baisse de l’appétit
Les hormones hypo et hyperglycémiant
Hypo : : insuline et GHIH
Hyper : glucagon, adrénaline, glucocorticoïdes, GH et T4
La biosynthèse de l’insuline
Pro-insuline = 86 aa - R31 R32 - K64 R65 Action des proconvertase : - PC1/3 sur R31 R32 - PC2 sur K64 R65 Insuline = Chaine A (21 aa) + Chaine B (30 aa) reliées par 3 ponts dissure Peptide C (témoin de l'insulino-sécrétion)
Concentration en insuline et pro-insuline
[pro-insuline] = 10 pM
[insuline] = 50 pM
Chez le diabétique non insulino-dépendant, la concentration en pro-insuline augmente = mauvaise maturation
Les différents moyens de réguler l’insulino-sécrétion
- par le glucose
- par les nutriments (acide gras et acide aminée comme la leucine et l’arginine)
- par les incrétines
- par la somatostatine
Régulation de l’insulinosécrétion par le glucose : applications thérapeutiques et pathologie
(1) Canal K+ ATP-sensible = octamère = 4 Kir6 (KCNJ11) + 4 SUR récépteur aux sulfonylurés (ABCC8)
- sulfonylurée (Diamicron) = fermetuure du canal = unsulinosécrétion
- diazoxide = ouverture du canl = blocage de l’insulino-sécrétion (traitement de l’insulinome)
- mutation perte de fonction de Kir6 ou SUR = absence ou fermeture permanente du canal = hyperinsulinisme infantile
- mutation gain de fonction de Kir6 ou SUR = canal ouvert en permanence = défaut d’insulinosécrétion = hyperglycémie
(2) en amont du canal K+ ATP sensible : mutation inhibitrice de la GCK permettant normalement la transformation du glucose en G6P et donc la production d’ATP = diabète de type MODY
Régulation de l’insulino-sécrétion par les hormones : applications thérapeutiques et pathologie
(1) somatostatine = controle hormonale paracrine = diminution de l’insulinosécrétion
(2) incrétines = GLP-1 et GIP préviennent la cellule Bêta de l’arrivée de sucre et facilite l’insulinosécrétion
La carence en insuline
(1) hyperglycémie car défaut d’utilisation du glucose, glycogenolyse, néoglucogenèse
(2) protéolyse accrue
(3) lipolyse accrue = afflux d’acide gras transformé en corps cétonique –> acido-cétose = urgence
La biosynthèse du glucagon
proh-glucagon de 160 aa
GRPD-Glucagon-octopeptide- GLP1-GLP2
subissant une maturation différente selon le tissu :
- dans les cellules alpha : GRPP + Glucagon
- dans les cellules duodénales : GLP1
Rôle du GLP1 et intérêt clinique
= 37 aa
(1) potentialise l’effet insulinosécréteur du glucose
(2) prolifération de cellule Bêta
(3) inducteur de satiété
(4) ralentit la vidange gastrique
T = 3 min car rapidement dégradé par la dipeptidylpeptidase 4
–> Analogue de GLP1 = exenatide, locaglutide
–> inhibiteur de la DPP4 = sitagliptine (risque de pancréatite !!!)
Etiologie du diabète sucré insulino-dépendant
(1) Ac anti-ilot pancréatique ICA
(2) Ac anti-insuline IAA
(3) Ac antiglutamate-décarboxylase GAD
(4) Ac anti-thyrosine-phosphatase IA2
Faire le diagnostic de diabète
- 2 Glycémie à jeun > 1.26 g/L
- glycémie au hasard > 2 g/L
- hyperglycémie provoqué par voie orale à 2h > 2 g/L
Circonstance de découverte du diabète de type I
(1) signes cardinaux d’apparition rapide = syndrome polyuro-dypsique + amaigrissement + asthénie + hyperphagie
(2) céto-acidose diabétique inaugurale –> coma
Le traitement et la surveillance du diabète de type I
= insulinothérapie = simuler l’insulinosécrétion physiologique grâce à de multiple injections (basal + bolus) ou pompe
Surveillance :
- poids, asthénie, polyurie
- glycémie pluriquotidienne
- objectif d’HbA1c < 7% tous les 3 mois
- recherche des complications
Les complications du diabète
(1) rétinopathie diabétique : épaississement de la membrane basale et perte des péricyte de l’endothélium entraînant
- hyperperméabilité capillaire et donc des oedèmes rétinien / maculaires
- occlusion capillaire, micro-anévrismes et ischémies –> néovascularisation provoquant microhémorragie et prolifération
(2) pied neurologique = mal perforant plantaire : plaie chronique + mauvaise irrigation des nerf donc perte de la sensibilité
Les circonstances de découverte du diabète de type II
(1) antécédent familiaux de diabète
(2) obésité et syndrome métabolique
(3) HTA
(4) dyslipidémie
(5) infarctus, AVC, artérites
(6) complication oculaire
(7) syndrome polyuro-polydispsique
(8) Asténie
Les outils thérapeutiques du diabète de type II
(1) diététique
(2) inhibition de l’alpha-glucosidase
(3) augmenter la glycosurie grâce à un inhibiteur SGLT2 (gliflozine)
(4) perte de poids, activité physique (diminue l’insulino-résistance)
(5) metformine (diminue l’insulino-résistance)
(6) Glitazone : agoniste des PPAR-Gamma (diminue l’insulino-résistance)
(7) inhibiteur de la DPP4 (Gliptine) ou GLP1
(8) sulfamide ou glinides pour augmenter la sécrétion pancréatique de l’insuline
(9) insuline
Physiopathologie du diabète II
(1) baisse des incrétines
(2) modification de la flore
(3) augmentation de la graisse abdominal et de la sécrétion des adipokines (état inflammatoire)
(4) baisse de la satiété
(5) activation de l’axe neuro-insulaire et neuro-digestif
(6) insulinorésistance
La surveillance d’un diabète II
(1) clinique : poids, périmètre abdominal, PA
(2) autosurveillance glycémique
(3) HbA1c < 6% voire 6.5% voire 7%
(4) rechercher les complications
- macro-angiopathie
- micro-angiopathie (fond d’oeil, micro-albuminurie, ROT)
Rôle biologique du phosphate et du calcium
Phosphate :
- composition des acide nucléique
- composition des phospholipide membranaire
- métabolisme énergétique (ATP, G6P)
- signalisation intracellulaire (phosphorylation)
Calcium :
- minéralisation osseuse (hydroxy-apatite)
- excitabilité neuromusculaire et cardiaque
- coagulation
- contraction cardiaque
- signalisation intracellulaire
Phosphate et calcium dans le sang
Phosphate =
- 2/3 organique = phospholipides
- 1/3 inorganique = HPO42- + H2PO4- = phosphatémie (0.8 à 1.4 mM soit 25 à 45 mg/L)
! le matin à jeun car variation selon les apports et la réabsorption + éviter l’hémolyse !
Calcium =
- 50% sous forme de Ca2+ = calcium bio-actif
- 40% liés à la serumalbumine selon le pH (liaison facilité en alcalose –> spasme, contracture car moins de calcium bioactif)
- 5/10% compléxé à des anions organique ou inorganique
Mesure du calcium total (2.2 à 2.6 mM soit 88 à 105 mg/L) –> A confronté avec la protidémie : en car d’hyperprotidémie : Ca(corrigé) = Ca(mesuré) - 0.02(Albu - 40)
Les garants de la stabilité de la calcémie
(1) les cellules avec les récepteurs CaSR
(2) PTH (PTH-rp)
(3) vitamine D
(4) FGF23
Le flux calcique intestinal
Absorption de 25/50% du calcium ingéré
(1) Entrée de calcium dans l’enterocyte via ECaC2
(2) Complexation avec la calvindine (CaBP9K)
(3) translocation au pôle basal
(4) Transfert vers l’extérieur de la cellule par une ATPase
Expression de ECaC2 et CaBP sous la dépendance de la vitamine D
ECaC2 majoré par les œstrogènes
Le flux calcique osseux
os = réservoir de Ca
1% du Ca osseux est échangé par mois
Os –> Sang : PTH, calcitriol
Sang –> Os : Calcitonine, vitamine D
Le flux calcique rénal
Calcium ultra-filté puis réabsorbé à 98% au niveau du tubule contourné distal sous l’influence de la PTH
capacité de réabsorption tubulaire = principal déterminant de la calcémie
Réabsorption accrue par PTH et diurétique thiazidique, réduit par la calcitonine, une carence en Mg, une acidose et par le furosémide
Calciurie < 6.25 mol (250 mg) pour les femme et 7.5 mol (300 mg)
Les pertes “anecdotiques” de Calcium
- sueur (100 à 150 mg par jour) –> enfant avec fièvre = risque d’hypocalcémie = risque de tétanie
- selles
Structure de la PTH
= hormone hypercalcémiant de 84 aa très rapidement dégradée par protéolyse (T = 5/15 min)
Activité contenue dans les 34 et même les 7 premiers aa N-ter
Régulation de la sécrétion de PTH
(1) couple Ca2+/CaSR : l’augmentation du taux de Ca freine la production de PTH
(2) Mg car agoniste de CaSR (mais 2/3 fois moins efficace
(3) Calcitriol = forme active de la vitamine D : hypo-vitamine D = hypocalcémie –> compensation osseuse via la PTH + action sur l’absorption intestinal du calcium
Le CaSR : caractéristiques et intérêt thérapeutique et clinique
Au niveau des parathyroïdes : inhibition de la sécrétion de PTH par fixation du Ca2+
Au niveau des autres tissus : augmentation de Ca2+ = sécretion hormonal
- cellules pariétales gastriques : libération de gastrine
- cellule C de la thyroïde : libération de calcitonine
Réponse au CaSR rapide –> cible thérapeutique
- calcimimétique augmentant la sensibilité du CaSR au Ca2+ = diminuer le taux de PTH
- calcilytique diminuant la sensibilité de CaSR au Ca2+ = élévation de la PTH (traitement de l’ostéoporose)
Mutation activatrice de CaSR = hypocalcémie car diminution de la PTH
Mutation inactivatrice de CaSR = exocytose de PTH
- hypercalcémie, hypocalciurie familiale (hétérozyote)
- hypercalcémie néonatal sévère (homozygote)
Activité biologique de la PTH
Sur l’os : augmentation de la résorption osseuse (si sécrétion continue) ; anabolisme osseux (si sécrétion intermittente)
Sur le rein : augmentation de la réabsorption tubulaire rénale de Ca et diminution de la réabsorption de P + activation de la vitamine D
Sur l’intestin : augmentation de l’absorption intestinale de calcium via une augmentation de la forme active de vitamine D
–> Hypercalcémiant et hypophosphatémiant
(mais si hyperparathyroïdie primaire : pas d’hypocalciurie tellement la calcémie sera élevé)
Mécanisme d’action de la PTH et intérêt thérapeutique
Effets de la PTH médiés par le PTH1R couplé aux protéine Gs et Gq, récepteur à la PTH et PTH-rp dépendant de la séquence 1-34
- récepteurs présents sur les ostéoblastes (et non ostéoclastes !) induisant la production de RANK-L qui augmente la différentiation des ostéoclaste
- -> Anti-RANK-L (denosumab) = traitement de l’ostéoporose
- -> Biphosphonates : blocage de l’accès et activation des ostéoclastes = traitement de l’hypercalcémie
La PTH-rp
= protéine de 139 aa apparentée à la PTH surtout dans les 37 premiers aa produite par les cartilages, le placenta et le sein
Normalement, effets locaux mais si effets systémique : hypercalcémie paranéoplasique
–> Tableau d’hyperparathyroïdie primaire = hypercalcémie, calciurie conservée, hypophosphatémie mais PTH normales voire diminuée
La calcitonine : structure et actions
= hormone polypeptidique hypocalcémiante de 32 aa produite par les cellules C de la thyroïde en réponse à une hypercalcémie via le récepteur CaSR
- favorise l’ostéoformation (par inhibition de la résorption osseuse)
- favorise la calciurie
- PAS d’action sur l’absorption intestinal
L’activation de la vitamine D
(1) transformation du 7,8-déhydrocholestérol en pré-vitamine D3 sous l’action de la lumière
(2) transformation de la prévitamine D3 en D3
(3) transformation dans le foie de la D3 en 25-hydroxyvitamine-D3 (forme de réserve : T = 3 semaines)
(4) transformation de la 25-hydroxyvitamine-D3 en 1,25-hydroxyvitamine-D3 par la 1-alpha-hydroxylase , enzyme exprimée au niveau du rein, des os et des macrophages, inhibée par le calcitriol, le FGF23 et le calcium et activéepar la PTH et une carence calcique
Activité et mode d’action de la vitamine D
Actions :
(1) Augmentation de l’absorption intestinale de Ca et de P
(2) Augmentation de la réabsorption rénale de Ca et P
(3) Augmentation de la minéralisation osseuse
+ rétrocontrôle négatif sur la PTH
Mécanisme :
(1) transport de la vitamine D par la DBP
(2) Liaison de la vitamine D au récepteur VDR
(3) Activation des gènes du ECaC2, de la calbindine D (et de la 24 hydroxylase) + inactivation des gène de la 1-alpha-hydroxylase et de la PTH
La répartition du calcium
Calcium = 1200g dans l’os + 1 g dans les liquide extracellulaire + 100 g en intracellulaire
Calcium critique = extracellulaire + intracellulaire
Les entrées : alimentation (1/3 est absorbé)
Les sorties :
- urine : 10 g filtrés par jour mais 98% réabsorbés
- fécès
Réponses aux hypocalcémies
(1) hypocalcémie brutale = augmentation de 400% de la PTH
(2) hypocalcémie soutenu (min/h) = mobilisation des stocks de PTH (60 à 90 min de réserve) + allongement de la demie-vie de la PTH néosynthétisée
(3) hypocalcémie chronique (qq h à jours) = augmentation du nombre de cellules parathyroïdiennes et donc de la synthèse de la PTH produite via CaSR
Le cortisol dans le métabolisme phosphocalcique
- diminution de la minéralisation osseuse
- diminution de la synthèse protéique de l’os
- -> hypercorticisme iatrogène ou syndrome de Cushing = ostéoporose secondaire
L’examen morphologique des parathyroïdes
Examen clinique : parathyroïdes uniquement palpable si kystes, grosses hémorragie ou carcinome
Examen paraclinique :
(1) échographie par un expert : adénome hypoéchogène vascularisé juxtathyroïdienne
(2) scintigraphie : double marquage I 123 + MIBI = obtention des images des parathyroïdes par soustraction de l’image thyroïdienne (I 123) –> repère des parathyroïdes hyperfonctionnelles ou ectopiques (sous angulomaxillaires, retro-oesophagiennes, intrathymiques, médiastinales)
(3) IRM/TDM si discordance échographie/scintigraphie
(4) ponction pour étude cytologique
(5) TEP à la fluorocholine que si hyperparathyroïdie certaine ou d’échec de la localisation
Etude fonctionnelle des parathyroïdes
(1) signes biologiques
- calcémie = [92 ; 98 mg/L] (1g de protéine lie 1 mg de calcium
- phosphatémie = [30 ; 45 mg/L]
- calciurie = [100 ; 200 mg/jour] sous 600 mg de calcium
- taux de réabsorption du P : TRP = [82 ; 95 %]
- bicarbonate plasmatique = 27 mEq/L
- Magnésémie
(2) Signes osseux :
- marqueur d’anabolisme : phosphatase alcaline et ostéocalcine
- marqueur de résorption : télopeptide et cross laps
- ostéodensitométrie biphotonique au niveau du radius, de L2/L4 et du col fémoral
(3) Signe rénaux :
- créatinine et clairance
- échorénal ou uroscanner
(4) mesure de la PTH à confrontée à la calcémie, de la créatinine et de la magnésémie, couplée au calcifédiol
(5) Épreuve de stimulation : EDTA disodique (chélateur de Ca)
(6) Épreuve de freinage : perfusion calcique
Les signes osseux des hyperparathyroïdies
(1) ostéite fibrokystique de Von Recklinghausen
- douleurs vives “ostéocopes”
- fractures spontanées : tassements vertébraux (perte > 5 cm, cyphose)
- tumeurs brunes = ostéoclastome
- disparition des houppes phalangiennes
- aspect fibrillaires des corticales
- signes de résorptions sous-périosté
(2) ostéoporose :
- tassements vertébraux
- fracture du col fémoral
Les signes urinaires des hyperparathyroïdies
(1) syndrome polyuro-polydipsique (<3L) : l’hypercalcémie diminue la sensibilité du tubule rénal à l’action de l’ADH = résistance à l’ADH
(2) Lithiases rénales souvent bilatérales, récidivantes (radio-opaques)
(3) insuffisance rénale secondaire à infection urinaire ascendante et/ou à une néphrocalcinose
Les signes digestifs des hyperparathyroïdies
- constipation
- épigastralgie
- ulcères gastro-duodénaux
- pancréatite aigues et chronique calcifiante
Les signes généraux, cardiovasculaires et articulaires des hyperparathyroïdies
Généraux :
- asthénie : anorexie, léger amaigrissement
- faiblesse musclaire +/- myalgie et irritabilité
Cardiovasculaires :
- HTA dans 10 à 20 % des cas
- Diminution du QT si hypercalcémie
Articulaires : chondrocalcinose = crise de douleur inflammatoire souvent au genou, en lien avec une calcification méniscale –> Gros genou rouge et douloureux
Les formes cliniques des hyperparathyroïdies
(1) formes aigues parathyréotoxiques = hypercalcémie sévère (calcémie > 150)
- soif intense
- nausée, vomissement
- déshydratation avec diurèse conservée
- troubles du rythme
- asthénie
- coma
(2) asymptomatique = 85 à 90 % des formes actuelles car dépisté avec une calcémie
Affirmer un diagnostic d’hyperparathyroïdie
(1) Calcémie > 105 mg/L (ionisé > 52 mEq/L)
(2) Phosphatémie < 30 mg/L
(3) tendance à l’hyperchlorémie (> 105 mg/L) : Cl/P>3
(4) tendance à l’acidose métabolique : bicarbonate < 25 mEq/L
(5) calciurie > 250 chez la femme et > 300 mg chez l’homme
(6) TRP < 82% ou clairance en phosphore > 15 mL/min
(7) augmentation des phosphatase alcaline et de l’ostéoclacine, témoin de l’anabolisme osseux
(8) augmentatin de la créatinine, témoin du retentissement rénal
+ dosage hormonaux : PTH augmentée en absence de carence en vitamine, de traitement aux diurétiques, aux biphosphonates ou au lithium
La mise en évidence de lésions pathologiques dans les hyperparathyroïdies
= échographie + scintigraphie (+ IRM/TDM si discordance)
Justifiée que si une chirurgie est envisagée
- chez le < 50 ans
- chez le > 50 ans symptomatique ou avec rarefaction osseuse ou avec calcémie > 110 ou avec retentissement rénal
Les facteurs étiologiques des hyperparathyroïdies
(1) iatrogène :
- radiothérapie cervicale (pour cancer ORL, irradiation générale, etc)
- carbonate de Li (les thiazidiques ne sont pas cause d’hyperparathyroïdie mais sont seulement un facteur de révélation)
(2) génétique :
- NEM1 (anomalie du gène de la ménine) = néoplasie endocrinienne multiple : révélé par hyperparathyroïdie primaire
- NEM2 (anomalie du gène Ret) : révélé par phéochromocytome, cancer medullaire de la thyroïde
- HRPT2 : associé à une tumeur mandibulaire
Diagnostics différentiels des hyperparathyroïdies
(1) hyperparathyroïdie secondaire = réactionnelles à la calcipénie
(2) hyperparathyroïdie tertiaire = aboutissement d’une hyperparathyroïdie secondaire prolongée et non traité (souvent secondaire à une insuffisance rénale chronique)
(3) hypercalcémie humorale maligne par sécrétion d’un facteur hypercalcémiant (PTHrp, interleukine, prostaglandine)
Les signes biologiques des hypoparathyroïdies
(1) Calcémie < 80 mg/L
(2) Posphatémie > 45 mg/L
(3) calciurie < 100 mg / jour
(4) diminution de la clairance en phosphore (< 3 mL/min) ou augmentation du TRP (>98%)
Evaluer le retentissement neuro-musculaire et osseux des hypoparathyroïdies
(1) allongement du QT
(2) doublets et triplet sur l’EMG révélé par la pose d’un garrot
(3) signes irritatifs à l’EEG
(4) diminution des marqueur de remodellage osseux et augmentation de la densité osseuse
Facteurs étiologiques des hypoparathyroïdies
(1) iatrogène :
- thyroïdectomie
- parahyroïdectomie
- radiothérapie
(2) Congénital : Di George = vélocardiofacial (del 22q11) reponsable d’agénésie de la 3ème poche branchiale avec défaut de maturation des parathyroïde et du thymus
(3) Auto-immun :
- isolé (anticorps anti-calcium sensor)
- associé : polyendocrinopathie auto-immune I par anomalie du gène AIRE (triade de Whitaker = hypoparathyroïdie + candidose + insuffisance rénale)
Diagnostics différentiels des hypoparathyroïdies
(1) Autres cas de tétanie :
- hypomagnésémie profonde : hyperexcitabilité neuromusculaire et hypocaliémie parathyréoprive et parathyréo-résistance
- alcalose hypokaliémique
- spasmophile
(2) pseudohypoparathyroïdie : état de résistance à la PTH (anomalie du gène GNAS intervenant dans la synthèse des protéines de liaison)
- type IA : avec ostéodystrophie d’Albright
- type IB : sans ostéodystrophie
Les besoins en iodes
Apports alimentaires recomandés = 150 µg par jour Absorption duodénal complète Besoins = 75 µg par jour Iodurie = reflet de l'apport alimentaire (spiruline)
Etapes de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes
(1) Captage des iodures
(2) Organification de l’iode
(3) Internalisation de la thyroglobuline
(4) libération d’hormones thyroïdienne dans le sang
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes : Le captage des iodure
Captage des I- par NIS/SLC5A5 = glycoprotéine de 643 aa = symport I/Na transportant
- les iodures froids
- les perchlorates ClO4-
- les thiocyanates SCN-
- les pertechnetates TcO4-
activée par la TSH, inhibée par E2
Auto-adaptation : diminution de l’expression membranaire et de la transcription de NIS dans un milieu riche en iode
NIS aussi présent au niveau des glande salivaire, mammaire et de la muqueuse gastrique
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes : L’organification des iodures
(1) Les DUOX transforment l’O2 en H2O2
(2) La Thyroperoxydase TPO transforme les iodure I- et les tyrosine de la thyroglobuline Tg en iode et en Tyrosine radicalaire
(3) Tyr° + I° (resp. 2I°) –> MIT (resp DIT)
(4) Couplage : MIT + DIT = T3 / 2DIT = T4
Sur la Tg, I = 2/3 sous forme MIT/DIT + 1/3 sous forme T3/T4
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes : L’internalisation et la libération des hormones thyroïdiennes dans le sang
(1) endocytose du colloïdie avec Tg au pôle apical
(2) Maturation : dégradation de la Tg
(3) libération progressive d’hormones thyroïdiennes :
- 80% de T4
- 20% de T3
Régulation de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes
(1) axe HH-thyroïdien : régulation négative par T3 (thyroïdienne ou issu du step-up) au niveau hypophysaire
(2) auto-régulation :
- effet Wolff-Chaikoff : dimution de la sensibilité de NIS en cas de surcharge iodée
- stimulation du NIS et synthèse préférentielle de T3 en cas de carence en iode
Transport des hormones thyroïdiennes
(1) forme libre minoritaire (mesurer en pratique)
- T3 = 0.3% soit [3.8 ; 5.8 pM]
- T4 = 0.03% soit [8.6 ; 16.6 pM]
(2) forme liée
- à la sérum albumine : 30% de T3 / 10% de T4
- à la TBG : 45% de T3 / 75% de T4
- à la TBPA : 25% de T3 / 15% de T4
Métabolisme des hormones thyroïdiennes
Métabolisme par 3 désiodases = séléno-enzyme du groupe des oxydoréductases
- D1 : 5’ désiodase thyroïdienne : T4 –> T3 = step up
- D2 : 5’ désiodase des tissus extrathyroïdien : 85% de la T3 est produite dans les cellules cibles par step up
- D3 : 5 désiodase : T4 –> rT3 = step down
La thyroïde : généralités, innervations et vascularisation
m=15/30g
L=4 cm
h=3 cm
cellule C à calcitonine (2%) + cellule follicalaire à hormones thyroïdienne (98%)
Innervations :
- sympathique (à partir des ganglions cervicaux)
- parasympathique via les nerfs laryngés (branche du X)
Vascularisations :
- artère thyroïdienne inférieure, branche de la sous clavière
- artère thyroïdienne supérieur, branche de la carotide externe
Effets des hormones thyroïdiennes sur la croissance et le développement
Rôle primordial sur le SNC dans les 1ers mois de vie : maturation et mise en place des connexion neuronales + myélinisation
hypothyroïdie à la naissance = nanisme harmonieux
Effets des hormones thyroïdiennes sur le tissu neuronal et musculaire
Hyperthyroïdie = hyper-excitabilité, réponse exagéré au stimulus Hypothyroïdie = somnolence, manque d'énergie, atteinte de la mémoire + augmentation du volume musculaire qui se voit infiltré d'une substance mucoïde
Effets des hormones thyroïdiennes sur le squelette
En ante-natal : permet l’apparition des centre d’ossification épiphysaire
En post-natal : permet la croissance en synergie avec la GH (maturation et ossification du cartilage)
–> Hypothyroïdie pendant l’enfance = nanisme dysharmonieux
Chez l’adulte : ostéosynthèse et résorption osseuse
–> Hyperthyroïdie = risque d’ostéoporose
Effets des hormones thyroïdiennes sur le coeur, le sang et le système digestif
Coeur : augmentation du débit cardiaque, de la fréquence cardiaque et du volume systolique
Hématologie : augmentation du nombre de GR et favorise le métabolisme du fer
Digestif : augmentation du transit
Effets des hormones thyroïdiennes sur le métabolisme
Métabolisme basal :
- thermogenèse (donc consommation d’O2)
- activation de la pompe Na/K
Métabolisme glucidique :
- physiologiquement : potentialisation de l’action hyperglycémiante de l’adrénaline et des effets de l’insuline sur la synthèse du glycogène et sur l’utilisation du glucose
- à forte dose : majore l’absorption intestinale et la glycogénolyse + dégrade l’insuline
Métabolisme lipidique : hypocholestérolémiant
Métabolisme protéique : favorise la synthèse protéique + effet catabolisant en cas d’hyperthyroïdie
Métabolisme hydrominéral : augmentation du débit de filtration glomérulaire
–> Hypothyroïdie = œdème
La sécrétion de TSH
- pic à la naissance
- augmentation pendant la grossesse
- variation circadienne avec pic à 23h, 9 à 17 pulses par jour et une augmentation printanière
L’examen clinique de la thyroïde
(1) Inspection de la région cervicale, cou en extension, de face, de profil à jour frisant +/- les bras levés (patient devient rouge = signe de Pemberton = signe de compression veineuse) + faire déglutir pour faire ascensionner la thyroïdie
(2) Palpation de la thyroïde en regard des 2/3ème anneaux trachéaux, malade assis, cou en position neutre + faire déglutir
(3) Signes de compression :
- trachéale : dyspnée inspiratoire avec cornage
- oesophagienne : dysphagie
- récurrentielle : voix bitonale et dysphagie pour les liquides
- veineuse : oedème pélerine (syndrome cave supérieure)
(4) Signes associés : adénopathie
- jugulo-carotidienne
- rétroclaviculaire
- sous-angulo-maxillaire
- cervicale postérieures
La thyroïde normale
- très peu palpable
- S(lobe) < S(pouce)
- élastique
- indolore
- mobile lors des mouvements de déglutition
Anomalies morphologiques de la thyroïde
(1) de volume : loge vide, goitres diffus ou nodulaires
(2) de situation : sublinguale, médiastinale
(3) de consistances :
- souple et élastique = goitre simple
- ferme = thyroïdite chronique (Hashimoto)
- molle = goitre colloïde
- dure = cancer
- douloureuse = thyroïdite aiguë ou subaiguë ou hématocèle
Classification des goitres
0A : pas de goitre 0B : goitre uniquement palpable I : palpable et visible sur le cou en extension II : visible en position neutre III : visible à distance
Signe de malignité/bénignité de la thyroïde
Plutôt suspecte = - chez l'homme, l'enfant ou le vieux - avec antécédant d'irradiation - h > 3/4 cm - ovalaire - dur et irrégulier - non mobile à la déglutition - évolutif Plutôt bénin = - chez la femme - rond - mou - régulier - stable
Les types histologique de cancers de la thyroïde
(1) Cancer papillaire (70%) :
- sujet jeune
- diffusion lymphatique ganglionnaire
- évolution locorégionale
- bon pronostic
(2) Cancer folliculaire (20%) :
- diffusion sanguine
- possible métastase à distance
(3) Cancer médullaire (7%)
- sporadique dans 70% des cas
- familial (NEM II)
(4) Cancer anaplasique (<1%) :
- pas de traitement
- évolution de cancer différencié négligé
L’exploration paraclinique de la thyroïde
(1) Echographie (à 7.5 à 10 MHz)
- h = 50 mm, L = 15 mm, e = 15 mm –> V(lobe)=0.52hLe
- V(thyroïde) = 10 à 12 mL (<16 chez l’ado ; <18 chez la femme et <20 chez l’homme)
- homogénéité
- calcification : microcalcifications dans les cancer papillaire et macrocalcification dans les goitres anciens
- vascularisation (nordule suspect)
- détecter des adénopathies mieux qu’à la palpation
(2) Ponction à l’aiguille fine, échoguidée,
- cellularité
- morphologie des cellules
- atypie cytonucléaire : classification de Bethesda
(3) Scintigraphie (que si dysfonctions thyroïdiennes)
- situation
- dimensions
- homogénéité
(4) Radio sans préparation de face et de profil
- partie molle : épaisseur et calcification
- axe trachéal
- prolongement endothoracique
- opacité en coupe de champagne ou rétromédiastinale
(5) TDM sans injection ou scanner : analyse du prolongement endothoracique ou rétromédiastinal
(6) transit baryté de l’oesophage
(7) examen ORL
L’exploration fonctionnelle de la thyroïde : examen clinique
(1) régulation pondérale et de l’appétit
(2) régulation thermique et donc soif et diurèse
(3) régulation cardiovasculaire
(4) régulation digestive
(5) fonctionnement des muscles
(6) peau, muqueuses et phanères
(7) état neuropsychique
L’exploration fonctionnelle de la thyroïde : examen paraclinique
(1) Retentissement périphérique
- Métabolisme basal = [N-5% ; N+15%]
- Cholestérol total
- VGM = [85 ; 95 µm3]
- SBP, ostéoclacine, ferritine, ECA1
(2) Dosage des hormones : FT3 (et FT4)
(3) Etude du rétrocontrol : test de stimulation de la TSH par une injection de TRH –> 5 à 10*TSH en 30 min
(4) Fonction thyroïdienne : test de fixation de l’iode radioactif
(5) Etudes dynamiques :
- test de Querido = stimulation à la TSH
- test de Werner = freinage par T3
Épidémiologie des hyperthyroïdie
Représenté par la maladie de Basedow = goitre exophtalmique = maladie surtout féminine déclenché par un épisode émotionnelle survenant souvent à la puberté, dans le post-partum ou à la ménopause
Les types de signes cliniques observés dans la maladie de Basedow
(1) goitre
(2) signes oculaires
(3) thyrotoxicose = hypermétabolisme
(4) + signes associés
Le goitre basedowien
= hypertrophie thyroïdienne
- d’apparition récente
- diffuse mais parfois asymétrique
- de volume modéré
- ferme
- indolore
- sans adénopathie
- sans signe de compression
- vasculaire (souffle systolique) !!!
Signes oculaire de la maladie de Basedow
= atteinte bilatérale mais parfois asymétrique
(1) Elément palpébro-rétractile =
- élargissement de la fente palpébrale créant un aspect de fausse exophtalmie (signe de Dalrymple)
- asynérgie occulopalpébrale et occulofrontale dans le regard vers le haut (signe de Joffrey et Sainton) ou vers le bas (signe de Von Graefe)
(2) éléments œdémateux atteignant tous les éléments du contenu intra-orbitaire
- exophtalmie vraie, axile et réductible
- visualisation des fibres d’insertion des droits externes = signe de Bonamour
- œdème et pigmentation des paupières = signe de Jellinek
- œdème de la conjonctive = larmoiement, picotement
- œdème des muscles = défaut de convergence (signe de Moebius), diplopie
Les signe de thyrotoxicose de la la maladie de Basedow
(1) amaigrissement malgré le bon appétit
(2) thermophobie, polydipsie, sudation abondante, mains basedowiennes = chaudes et moites avec chaleur irradiée
(3) tachycardie permanente, HTA systolique, éréthisme cardiaque, bruit éclatant, rythme pseudomitral
(4) diarrhée ou disparition d’une constipation ancienne
(5) amyotrophie des ceintures, du visage et des cordes vocales, asthénie musculaire (signe du tabouret de Froment)
(6) tremblement d’attitude des extrémités, fins, menu, rapide, sensation de trémulation intérieure, nérvosité
Signes associés à la maladie de Basedow
= signe d’auto-immunité
(1) Myxoedème prétibial = infiltationdu derme avec érythème, élargissent des pores et développement de poils noirs
(2) péri-arthrite scapulo-humérale
(3) vitiligo
Signes paracliniques de la maladie de Basedow
(1) signes périphériques :
- métabolisme > 120%
- cholestérol < 1.5 g/L
- VGM < 82 µm3
- augmentation de la SBP, ferritine, ostéocalcine ECA
- hypercalcémie possible
(2) FT3 et FT4 augmentée
(3) TSH < 0.15 mUI/L par rétrocontrôle
(4) Ac témoignant de l’auto-immunité
- anti-TSH-R (stimulant)
- anti-TPO
- anti-Tg
(5) test de fixation à l’iode : captation précoce (max à 2/6 h), augmenté (>150%), diffuse et homogène
(6) échographie : goitre homogène hypervasculaire
L’évolution de la maladie de Basedow
(1) complications cardiaques :
- trouble du rythme : extrasystole, maladie de Bouveret, flutter,, fibrillation atriale
- insuffisance : asystolie basedowienne
(2) complications oculaires : conjonctivite, kératite, ulcération de la cornée, exophtalmie maligne, risque de cécité
(3) complications osseuses : ostéoporose
(4) complications générales :
- cachexie basedowienne = affaiblissment profond
- hyperthermie, hypersudation
- tachycardie majeur, polypnée
- diarrhée
- anxiété presque délirante évoluant vers le coma
Causes non basedowiennes d’hyperthyroïdie
(1) hyperthyroïdie protothyroïdienne +++ =
- nodule toxique
- goitre diffus secondairement toxique
- certaine thyroïdite
- hyperthyroïdie induite par l’iode (cordarone)
(2) d’origine hypophysaire
- adénome thyréotrope
- résistance hypophysaire au hormone thyroïdienne
(3) hyperthyroïdie gravidique
(4) hyperthyroïdie lié au tumeur placentaire
(5) métastases fonctionnemmes de cancer thyroïdien
(6) thyrotoxicase factise par prises d’hormones thyroïdiennes
Les types de signes d’hypothyroïdie
(1) loge thyroïdienne vide
(2) signes cutanéomuqueux
(3) signes d’hypométabolisme
Les signes cutanéomuqueux d’hypothyroïdie
= infiltration de la peau et des tissus par une substance mucoïde riche en mucopolysaccharide
(1) infiltration cutanée :
- dure et élastique, ne prenant pas le godet, empéchant le plissement de la peau
- pâleur jaunatre
- face arrondie, lunaire, paupière bouffies, nez élargi, lèvres épaissies, erythrose des lèvres et des pommettes
- doigts et orteils élargis et boudinés + coloration jaune des paumes
(2) infiltrations des muqueuses
- langue large et épaissie –> élocution ralentie
- larynx –> voix rauque
- trompe et oreille moyenne –> hypo-acousie
- voile du palais –> ronflement
(3) troubles des phanères :
- cheveux secs et cassants
- dépilation de la queue des sourcils
- rarefaction des poils axillaire et pubiens
- ongles cassant
Les signes d’hypométabolisme d’hypothyroïdie
(1) légère prise de poids avec perte d’appétit
(2) frilosité, adipsie, oligurie, disparition des sécrétions sudorales, peau sèche, suameuse et froide
(3) bradycardie, hypotension (ou hyper), assourdissement des bruits cardiaque, diminution du débit, cardiomégalie, bas voltage de l’ECG
(4) constipation opiniâtre avec mégacôlon
(5) crampes musculaire précoces, asthénie musculaire, hypertrophie possible
(6) ralentissement de l’élocution, de la mémoire, des gestes, des l’activité génitale
Examen paraclinique des hypothyroïdie
(1) signes périphériques :
- métabolisme < 90%
- cholestérol > 2.5 g/L
- augmentation des enzymes musculaire (CPK)
- VGM > 98 µm3 avec parfois anémie
- baisse de la SBP, ostéoclacine, ECA
(2) diminution de FT3 et FT4
(3) TSH > 40 mUI/L
(4) Auto-Ac anti TPO (ou anti-Tg)
(5) Basse captation de l’iode (<10%)
(6) (petite thyroïde atrophique)
Les complications de l’hypothyroïdie
(1) complications cardiovasculaire
- infiltration péricardique
- insuffisance coronarienne
- HTA (hypercholestérolémie
(2) complications hydropigènes :
- syndrome d’intoxication par l’eau
- œdème généralisée = anasarque
(3) coma myxoedemateux avec hypothermie, hypoventilation et hyponatrémie par hémodilution
Etiologies des hypothyroïdies
(1) hypothyroïdie post-ménopausique
(2) hypothyroïdie protothyroïdienne
- congénitale : (1/3000) : agénésie, ectopie, anomalie de biosynthèse
- acquise : thyroïdite, surcharges iodées, antithyroïdien, thyroïdectomie
(3) d’origine hypophysaire
La classification TI-RADS
(pour la thyroïde) 1 : examen normal (0% de malignité) 2 : bénin 3 : très probablement bénin (0/2%) 4a : faiblement suspect (2/10%) 4b : suspicion intermédiaire (10/50%) 4c : très suspect (50/90%) 5 : très évocateur de malignité (>90%)
Les différents médicaments de la thyroïde
- médicaments de l’hypothyroïdie : lévothyroxine, liothyronine, euthyral
- médicaments de l’hyperthyroïdie : antithyroïdien de synthèse (imidazolés = carbimazole, thiamazole et thio-uraciles = benzyl-thio-uracile, propyl-thio-uracile), solution iodo-iodurée de Lugol fort, iode 131, sorafenib
- test : protiréline
Les médicaments de l’hypothyroïdie : mécanisme, pharmacocinétique, indications, effets indésirables, contre-indications et interactions
Mécanisme: traitement substitutif Pharmacocinétique : - résorption rapdie au niveau digestif - transporté par TBP (affinité > FT4) - T(T3) = 1 jour ; T(T4) = 5/6 jours Indications : - hypothyroïdie de toute origine - besoin de freiner la TSH (goitre) Effets indésirables : - aggravation de cardiopathie (angor, infarctus, trouble du rythme) - signes d'hyperthyroïdie : anxiété, insomnie, amaigrissement, diarrhée, trouble du rythme Contre -indications: - cardiopathies décompensées - affections coronariennes aiguës Interactions : - Faible index thérapeutique - cholestéramine, carbonate de Ca, sels de fer, inducteur enzymatiques
Les antithyroïdiens de synthèse : mécanisme d’action, effets indésirables, contre-indications
Mécanisme :
- inhibition de la TPO
- inhibition de l’organification de l’iode
- inhibition du couplage
- inhibition de la convertion périphérique de T4 en T3
Effets indésirables :
- agranulomatose = fièvre et angine (rare) –> Contrôle NFS
- allergies (éruptions cutanées, arthralgies)
- augmentation des enzymes hépatiques
Contre-indications :
- cancer thyroïdien TSH dépendant
- insuffisance hépatique
- affections hématologiques malignes
La solution iodo-iodurée de Lugol fort : mécansime, indication, effets indésirables et contre-indications
Mécanisme : à forte concentration :
- inhibition possible de la génération de H2O2, cofacteur de la TPO
- inhibition de la synthèse d’hormones
- ibaisse de la vascularisation
Indications :
- traitement pré-opératoire d’une thyroïdectomie
- traitement en urgence des crises aiguës thyréotoxique
Effets indésirables : allergies (prurit, urticaire)
Contre-indications :
- grossesse
- allergies
L’iode radioactif (Caspion) : mécanisme, indications, effets indésirablese t contre-indications
Mécanisme : processus lent d’auto-destruction de la glande grâce à l’emission B-
Indication :
- diagnostic : exploration de la fixation de l’iode
- thérapeutique : certaines hyperthyroïdie et traitement post-opératoire de cancer thyroïdien
Effets indésirables :
- précoces : troubles digestifs
- tardifs : hypothyroïdie, leucocytose transitoire
Contre-indications : la grossesse
La thérapie ciblée par sorafénib : mécanisme, indications et effets indésirables
Mécanisme : inhibiteur multikinase = inhibition de la croissance tumorale et de la vascularisation tumorale
Indications : carcinome thyroïdien progressif, localement avancé ou métastatique, différenciées et réfractaire à l’iode radioactif
Effets indésirables :
- diarrhées, nausées
- troubles cutanées : syndrome mains-pieds = érythrodystésie palmo-plantaire
- fatigue
- alopécie
- hypertension
Le test à la protiréline
= test à la TRH Ferring : exploration de l’axe hypophysothyroïdien
Les familles d’hormones stéroïdiennes
(1) cholestane (27C) –> Vitamine D
(2) pregnane (21C) –> Glucominéralocorticoïde
(3) androstane (19C) –> Androgène
(4) Estrane (C18) –> Oestrogène
= noyau stérane à 17 C = cyclopentanoperhydrophénantrène
Le point commun des glandes steroïdoformatrices
Elles expriment la P450SCC (side-chain-cleavage) = desmolase = enzyme permettant la transformation du cholestérole en pregnenolone (21C)
Les cytochromes P450 impliqués dans la stéroïdoformation
CYP11A1* (P450SCC) : 20,22OHase et 20-22-lyase
CYP11B1* (P450C1) : 11Bêta-OHase (ZF)
CYP11B2* (P450C18AS) : 11Bêta-OHase (ZG) + 18OHase + 18oxydase
CYP17 (P450C17) : 17-alpha-OHase + 17-20-lyase
CYP19 (P450ARO) : aromatase
CYP21 (P450C21) : 21OHase
La synthèse de différents stéroïdes dans la surrénale
(1) Dans la zone glomérulée : pas d’expression de CYPC17 –> synthèse de minéralocorticoïde (21C)
(2) Dans la zone fasciculée : expression de l’activité 17-alpha-OHase de CYPC17 –> Synthèse de glucocorticoïdes (21C)
(3) Dans la zone réticulée : expression de l’activité alpha-OHase et de l’activité 17.20-lyase de CYPC17 –> Synthèse d’androgène surrénalien (19C)
Examen morphologique clinique de la corticosurrénale
Accessible à la palpation seulement s’il existe une volumineuse tumeur
Examen morphologique paraclinique de la corticosurrénale
(1) TDM = référence
(2) Radio sans préparation de l’abdomen : recherche de calcification au dessus de l’ombre rénale
(3) Echo utile que si gros incidentalome
(4) IRM (phéochromocytome hyper T2)
(5) Echodoppler de la veine porte : nécessaire au bilan préopératoire des grosses tumeurs malignes
(6) Phlébographe avec dosage étagédans le cas d’hyperaldostéronisme
(7) Scintigraphie au noriodocholestérol marqué après saturation de la thyroïde avec (hypoaldostéronisme primaire) ou sans (hypercorticisme) fréinage à la doxaméthazone
(8) TEP FDG pour mettre en évidence un cancer OU une inflammation ou une prolifération bénigne
Examen clinique fonctionnel de la corticosurrénale
(1) Peau :
- pigmentation
- érythrose
- vergeture
- fragilité cutanée
- ecchymose
(2) Hydro-électrolytique
- état tensionnel
- soif/diurèse
(3) Métabolisme
- poids/appétit
- dispositif adipeux androïde, gynoïde ou mixte
- masse musculaire
- ostéoporose
(4) Génital :
- organes génitaux externes
- menstruation
- système pileux
- puissance sexuelle
(5) Comportement physique, psychique, intellectuel
Examen paraclinique de la fonction minéralocorticoïde
(1) Effet sur les récepteurs = équilibre hydro-électrolytique
- Dans le sang Na = 138/142 ; K = 3.8/5 ; Cl = 100/105 ; HCO3 = 26/28 mEq/L
- Dans les urines : Na = 100/200 ; K = 50/100 mEq/j
(2) dosage sanguin de l’aldostérone en position couchée et en régine normosodé + dosage urinaire de l’aldostérone
(3) Etat du rétrocontrôle : mesure de la rénine active ou détermination de l’ARP en position couchée et régime normosodé
(4) Stimulation de l’ARP par othostatisme +/- avec régime désodé
(5) Freinage par perfusion de serum salé isotonique
Examen paraclinique de la fonction sexocorticoïde de la corticosurrénale
Dosage de DHAS et du Delta 4 androsténe-dione
Examen paraclinique de la fonction glucocorticoïde de la corticosurrénale
(1) Effet sur les récepteurs :
- Glycémie, glucosurie
- Cholestérolémie et TAG
- Urémie/créatinémie et uréurie/créatinurie
- hémogramme
- ostéoTDM / radio
(2) Dosage du cortisol et de ses métabolites
- cortisolémie de 8h = 12 µg/dL ; de 16h = 6 µg/dL
- dans la salive
- CLU = 20/60 µg/j
(3) Rétrocontrôle : ACTH de 8h
(4) Stimulation par synacthène, par métopirine (inhibiteur de la 11-bêta-OHase), par la CRH ou par hypoglycémie insulinique
(5) Freinage de Nugent à la dexaméthasone ou freinage de LIDDLE fort
Les signes clinique d’hyperminéralocorticisme
(1) HTA souvent modérée et bien tolérée
(2) asthénie par kaliopénie
(3) hyperexcitabilité neuromusculaire par alcalose
(4) syndrome polyuro-polydipsique par diabète insipide néphogénique lié à la kaliopénie
(5) PAS d’oedème car compensation par la sécrétion d’ANP = échappement
Examens complémentaires permettant d’affirmer l’hyperminéralocorticisme
(1) Conséquences métaboliques :
- kaliémie < 3.8 mM avec kaliurèse conservé
- HCO3 > 30 mM = alcalose
- tendance à l’hyperglycémie
- Natrémie dans les valeurs hautes et natriurèse conservée (échappement)
(2) Hyperaldostéronémie et hyperaldostéronurie
(3) Démonstration du caractère primaire : ARP basse non stimulable par orthostatisme (AtI basse)
(4) Caractérisation de l’adénome :
- TDM en coupe fine
- scintigraphie au noriodocholestérol sous freinage (fixation unilatérale)
- prélévement étagé de l’aldostérone dans mes vaisseaux surrénaliens
Cause d’hyperaldostéronisme
(1) Primaire
- adénome de Conn
- hyperplasie micro ou macronodulaire
- cancer (rare)
(2) Secondaire :
- hypovolémie efficace d’origine cardiaque, rénale ou hépatique
- perte de Na
- sténose de l’artère rénale
(3) Pseudo-aldostéronisme par prise de réglisse (HTA + hupokaliémie mais ARP et aldostérone basse car la réglisse inhibe les enzymes de dégradation du cortisol)
Signes cliniques d’hypercorticisme
(1) Buffalo neck
(2) HTA
(3) amyotrophie des membres
(4) sensibilité aux infections
(5) finesse et fragilité de la peau
(6) vergetures pourpres
(7) obésité androïde + comblement du creux sus-claviculaire
(8) visage rond et érythrosique
(9) tendance à l’ostéoporose
Les effets métaboliques de l’hypercorticisme
(1) hyperglycémie, diabète
(2) dyslipidémie
(3) créatinine diminué
(4) amyotrophie, retard de cicatrisation, ecchymose
(5) hypocaliémie, alcalose
(6) neutrophilie, éosinopénie
(7) polyglobulie
(8) risque d’embolie et de phlébites
(9) hypercalciurie
(10) tendance à l’ostéoporose
L’obésité dans le syndrome de Cushing
(1) modicité : prise de quelques kg
(2) topographie : faciotronculaire = facies arrondi, bouffi, thorax globuleux et buffalo neck
(3) caractère androïde : diamètre bitrochantérien < diamètre bihuméral
L’amyotrophie du syndrome de Cushing
(1) affecte les membre dans la gracilité contraste avec l’obésité faciotronculaire
(2) responsable d’asthénie –> Signe du tabouret de Froment = difficulté à se relever d’un siège bas
Les signes cutanés du syndrome de Cushing
(1) érythrose faciale
(2) vergeture pourpre et large surtout la racine des membres
(3) excoriations, ecchymoses, pétéchies
(4) séborrhée frontale
(5) acné et mycose fréquente
(6) retard de cicatrisation
Les troubles génitaux du syndrome de Cushing
(1) aménorrhée et hirsutisme chez la femme
(2) hypogonadisme chez l’homme
L’ostéoporose dans le syndrome de Cushing
(1) tassement vertébral
(2) perte de plus de 5 cm
(3) retard de consolidation
(4) cyphose dorsale
(5) retard de croissance chez l’enfant
(6) T-score < -2.5
Signes paracliniques de l’hypercorticisme
(1) retentissement :
- diabète patent ou perturbation de l’HPO
- alcalose hypokaliémique possible
- hypoleucocytose avec neutrophilie
- éosinopénie
- tendance à la polyglobie (procoagulant)
(2) Mise en évidence de l’hypercorticisme +++
- CLU > 60 µg/j
- hypercotisolémie et surtout en plateau
- freinage de Nugent < 0 : la DXM ne diminue pas la cortisolémie
(3) Dosage ACTH :
- élevée = maladie de Cushing (centrale)
- indétectable = origine périphérique
(4) Hypertrophie détectable en TDM, IRM hypophysaire
Causes d’hypercorticisme
(1) Maladie de Cushing = micro-adénome hypophysaire
(2) Macroadénome corticotrope
(3) corticosurrénalome
(4) hyperplasie bilatérale micro- ou macro-adénomateuse
(5) tumeur maligne extrasurrénalienne
(6) corticothérapie
Exploration paraclinique fonctionnelle de la médullosurrénale
(1) retentissement périphérique :
- HPO, insulinémie
- AGL
- hémogramme
- calcémie
- volémie
(2) Dosages :
- métanéphrine libres et urinaires
- catécholamine et métoxy-dérivés, dérivés urinaires
- dopamine et acide homovanillique (neuroblastome)
(3) stimulation au propanolol, au sulpiride, au métochlopramide ou au glucagon
Examen morphologique de la médullosurrénale
(1) TDM
(2) IRM (phéochromocytome en hyper T2)
(3) scintigraphie au MIBG
(4) TEP F-DOPA (si MIBG < 0)
Les signes cliniques du phéochromocytome
(1) HTA :
- HTA paroxystique (30|12) : triade de Ménard = paleur + tachycardie avec palpitation + hypersudation
- HTA permanente souvent sévère
- HTA permanente avec paroxysme
(2) tableau pseudobasdowien = amaigrissment, sudation, anxiété, tachycardie
(3) hypotension orthostatique
(4) diabète sucré (au moins hyperglycémie de jeune)
(5) douleur abdominal, syndrome pseudo-occlusif
(6) pseudo-infarctus ++
Exploration paraclinique du phéochromocytome
(1) conséquence périphérique
- catécholamines urinaires accrues
- augmentation des méthoxydérivés plasmatiques et urinaires
- chromogramine A augmentée
- acide vanillymandélique augmenté (VMA)
- parfois augmentation de la dopamine et de l’acide homovanillique
(2) Mise en évidence de la tumeur surrénale
- TDM +++
- scintigraphie au MIBG
- TEP F-DOPA si MIBG < 0
Prédisposition génétique au phéochromocytome
(1) Maladie de Von Hippel Lindau : mutation du gène VHL
(2) NEM2 : phéochromocytome + cancer médullaire de la thyroïde + hyperparathyroïdie (Ret)
(3) Neurofibromatose de type I = maladie de Von Recklinghausen = tache café au lait, neurofibrome, phéochromocytome, tumeurs digestive (GIST)
(4) neurofibromatose de type II : mutation de la SDH = phéochromocytome + paragangliome
Mécanisme d’action des glucocorticoïdes
(1) Effets génomiques
- GRE : transcription direct
- nGRE : transrépression
- NFKB-RE : transrépression indirect
(2) Effets non génomiques mal identifiés
- synthèse de lipocortine et d’annexine 1 (inhibant le PLA2)
- inhibition de la COX, des cytokines, des molécules ICAM, des NO synthases
- inhibition de la diapédèse
- inhibition de l’expansion clonale (par inhibition d’IL2) = effet immunosuppresseur
- inhibition du relargage d’histamine par plaquette
- activation ostéoblastique
- inhibition de la synthèse de collagène par les fibroblastes
Effets pharmacologiques des glucocorticoïdes
(1) Action vasculaire : vasoconstriction
(2) Action cellulaire :
- baisse de PN au foyer inflammatoire aiguë
- baisse des macrophages, de l’activité des fibroblastes, de l’expansion clonale des LB et LT au foyer inflammatoire chronique
(3) Sur les médiateurs : baisse des cytokine, TNFa, eicosanoide
(4) Antipyrétique et antalgique : baisse des PG et IL1
(5) Métabolisme : hyperglycémiant, lioplyse, redistribution des graisses, aldostérone like, hypocalcémie, hypophosphatémie
(6) baisse de la CRF, de l’ACTH et du cortisol, involution du cortex surrénalien
(7) effets anti-allergiques
(8) neutrophilie
(9) augmentation secondaire de la PTH
L’utilisation des glucocorticoïdes
(1) Traitement substitutif de défaillance surrénalienne
(2) anti-inflammatoire, immunosuppresseur
(3) maladie cancéreuse
(4) laryngite sous glottique aiguë de l’enfant
(5) angioedème
(6) myocardite
(7) oedème cérébral
(8) mal asthmatique
Effets indésirables des glucocorticoïdes
= Cushing iatrogène (1) obésité faciotronculaire (2) amyotrophie des membres (3) atteintes cutanées variées (4) HTA (5) hyperglycémie, voire diabète, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypokaliémie (6) ostéoporose \+ phénomène rebond \+ tendinites \+ myopathie cortisonique \+ cataracte et glaucome
Précautions d’emploi des glucocorticoïdes au long terme
(1) régime pauvre en sel, riche en potassium et protide
(2) régime pauvre en sucres rapides
(3) apport calcique et de vitamine D
(4) éviter le contacte avec les patient atteint de virose
(5) prise matinal 1 jour sur 2 pour éviter le freinage
(6) durée minimale
(7) arrêt progressif (> 15 j)
Voie de synthèse des minéralocorticoïdes
(1) Transformation de la pregnenolone (D5) en progestérone (D4) par la 3-Bêta-HSD
(2) Transformation de la progestérone en 11-désoxycorticostérone (11DOC) par la 21 Hydroxylase (CYP21)
(3) Transformation du 11DOC en corticostérone par la 11-Bêta-hydroxylase (CYP11B2)
(4) Transformation de la corticostérone en 18-hydroxycorticostérone par la 18-hydroxylase (CYP11B2)
(4) Transformation de la 18-hydroxycorticostérone en aldostérone par la 18-oxydase (CYP11B2)
Voie de synthèse des glucocorticoïdes
(1) Transformation de la pregnenolone (D5) en 17-alpha-hydroxypregnenolone par la 17-alpha-hydroxylase (CYP17)
(2) Transformation de la 17-alpha-hydroxypregnenolone en 17-alpha-progestérone (D4) par la 3-Bêta-HSD
(3) Transformation de la 17-alpha-progestérone en 11-désoxycortisol (S) par la 21-hydroxylase (CYP21)
(4) Transformation du 11-désoxycortisol (S) en cortisol (F) par la 11-Bêta-hydroxylase (CYP11B1)
(5) Transformation du cortisol en cortisone par la 11-Bêta-HSD2
Action de l’aldostérone
(1) Augmente l’expression de ENaC et donc la natrémie
(2) Active la NA/K ATPase au pole basolatérale
(3) Elimination du K et H via POMK
Effets des androgènes
Via la testostérone : - distribution des graisses - EPO - psychotrope - masse musculaire et osseuse - fonction érectile Via la DHT - différenciation sexuelle - pilosité - diminution de l'obésité viscérale - production de sébum - croissance prostatique Via l'oestradiol : - masse osseuse - fermeture des épiphyse - effets psychotrope - augmentation de l'obésité viscérale - croissance prostatique
Les moyens thérapeutiques contre le cancer de la prostate
(1) Acétate d’abiratérone : inhibition de CYP17
(2) Castration : diminution de 50 à 90% de la DHT
(3) Finostéride : inhibition de la 5-alpha-réductase II (non utilisé car relais du type I)
(4) Flutamide : antagoniste des récepteurs aux androgènes
Signes d’impuberisme
= hypo-andrisme primaire
(1) Pas de développement des caractères primaires =
- V(testicule) < 4 mL
- petite verge
- scrotume lisse, retracté et glabre
- épididyme et prostate non développées
(2) Pas de développement des caractères secondaire =
- pilosité pubienne triangulaire
- rare pilosité
- peau fine, cheveux fins et soyeux
- peu de muscles
- adiposité gynoïde
- voix aiguë, pomme d’Adam peu développée
- gynécomastie
(3) Pas de développement des caractères tertiaire =
- caractère puéril, non chalent
- absence de libido et d’érection
Signes d’hypo-andrisme secondaire
- hypotrophie testiculaire modérée
- raréfaction de la barbe
- gynecomastie
- adiposité sous trochantérienne
- baisse de la libido et de l’activité sexuelle
- asthénie physique et psychique
- bouffées vasomotrices
- ostéoporose
Explorer la fonction endocrine du testicule
(1) Dosage permettant d’apprécier la production testiculaire
- testostéronémie totale
- estradiolémie si gynecomastie
- inhibine B plasmatique si infertilité
(2) Dosage permettant d’apprécier le controle HH (testicule)
- LH si carence en testostérone
- FSH si infertilité
- prolactine
(3) Stimulation à l’hCG
- estradiol x 7/8 en 1 jour
- testostérone x 2 en 3 jours
Variation du taux de SHBG
(1) SHBG augmentée
- hypertyroïdie
- administration d’estrogène
- déficit en androgène
- cirrhose
- vieillissement
(2) SHBG basse
- hypothyroïdie
- obésité
- acromégalie
- hyperprolactinémie
- hyperinsulinisme
- androgène
Faire le diagnostique biologique d’hypoandrisme
(1) Testostérone totale diminué
(2) dosage de LH et FSH
- si augmentée : origine testiculaire
- si diminué : origine hypophysaire + vérifier si la prolactine est augmentée
Etiologie de l’hypoandrisme
(1) hypergonadotrope = primitivement testiculaire
- anorchdie
- chryptochidie
- orchite infectieuse ou post-irradiation
- Klinfelter
- syndrome de Noonan = mutation du proto-oncogène K-Ras
(2) hypogonadotrope
- Hyperprolactinémie
- adénome hypophysaire, craniopharyngiome, méningiome
- Kallman de Morsier
- mutation de GnRH ou de son récepteur
- mutation GPR54
- Prader Willis
Signes d’hypoparathyroïdie
(1) Crise tétanique
- annoncées par des paresthésies et un malaise général
- main d’accoucheur
- bouche en museau de carpe
- hyperextension des jambes et pieds
- dos en opsithotonos
- résolution spontanée ou haée par Ca
- laryngospasme, bronchospasme, convulsion
(2) Tétanie latente :
- Chvostek = hyperreflectivité ostéotendineuse
- Trousseau révèle les mains d’accoucheur
- Epreuve d’hyperpnée provoquée = hyperventilation ample et profonde révélant une crise tétanique
(3) Trouble trophique :
- peau sèche, squameuse, ongle striés et cassant, cheveux secs et fragiles
- syndrome de Fahr : calcification des noyau gris centraux (expose au syndrome extrapyramidal)
- altération émail dent, canine
