Émulsions et suspensions

Question 1

Qu’est-ce qu’une solution?

Answer 1

Système homogène où les solutés sont dispersés à l’échelle moléculaire (C plus petit ou égal à la solubilité)

*Pour qu’un médicament puisse atteindre sa cible, il doit être en solution (principe actif soluble)

Question 2

Qu’est-ce qu’une suspension?

Answer 2

Système hétérogène où des particules sont suspendues dans une solution saturé (C > solubilité)

-Drogues insolubles ou faiblement solubles
-Forme liquide favorise l’administration
-Surface de contact favorise la dissolution (une fois dilué)
*Les suspensions sont un moyen de faire flotter des particules suffisamment longtemps pour prélever les doses nécessaires (système pseudo-stable)

Question 3

Qu’est-ce qu’une émulsion?

Answer 3

Système hétérogène où des gouttelettes sont suspendues dans une solution saturée

-Favorise l’application et l’absorption par la peau
-Améliore l’apparence et le goût (ce qui est trop gras peut avoir des effets désagréables, tels que la texture)
-Compatibilité avec l’alimentation parentérale

Question 4

Quels sont les facteurs à évaluer pour le contrôle de qualité spécifique aux liquides?

Answer 4

-Deliverable volume : capacité à prélever et livrer la bonne dose (livrer le volume de façon adéquate)

-Alcohol determination : si le liquide contient de l’alcool, il faut en mesurer la concentration
*L’alcool permet de dissoudre les principes actifs qui n’aiment pas bcp l’eau. L’alcool éthylique est moins toxique que certains types d’alcool (éthanol)

-pH : étant donné leur capacité à capter le CO2 ambiant, le pH des liquides doit être monitoré (le pH influence la stabilité des molécules)

-Microbial content : le contenu microbien des formulations non-stériles doit être mesuré (si on fait une injection, on veut s’assurer de ne pas injecter des bactéries qui se multiplient)

-Antioxydant : si la présence d’antioxydants est nécessaire à la stabilité, son contenu doit être évalué (relatif à la stabilité des rx, oxydation)

-Extractables : comme les liquides ont une grande surface de contact avec leur contenant, leur capacité à extraire des composantes du contenant doit être évalué (s’assurer que le plastique ne se retrouve pas dans les rx qu’on donne aux patients)

-Emulsions, suspensions, and powders and granules for suspension : test de capacité à remettre en suspension doit être effectué (si on a une forme pharmaceutique qui n’est pas stable, il faut évaluer la capacité de remettre en suspension avant de la remettre aux patients

Question 5

Quel est le point commun entre une émulsion et une suspension?

Answer 5

Dans les deux cas, il se produit une dispersion biphasique d’un produit dans un autre produit dans lequel il est insoluble

-Émulsion : liquide dans liquide
-Suspension : solide dans liquide
-Aerosol : solide ou liquide dans gaz
-Mousse : gaz dans liquide->des bulles d’air sont dispersés dans un liquide ce qui permet de couvrir une grande surface avec une petite quantité de liquide

Question 6

Qu’est-ce que l’Intralipid?

Answer 6

Émulsion injectable de lipides pour l’alimentation parentérale (stérile)

Question 7

Pourquoi utiliser des systèmes dispersés?

Answer 7

Le mélange dispersé ressemble à un système homogène et permet le prélèvement de doses fixes. Les 2 phases permettent de maintenir les propriétés de la phase dispersée ET de la phase dispersante

Au contraire, un mélange à 2 phases est un système hétérogène et le prélèvement de quantités égales des deux phases est difficile. Chaque phase possède ses propriétés (c’est la densité qui va séparer les phases, pas le fait qu’elles soient hydrophiles ou hydrophobes)

Question 8

Que se passe-t-il si on met de l’énergie dans un système de mélange à 2 phases?

Answer 8

On peut avoir l’impression qu’il est homogène (ex. : séparation de l’huile en petites gouttelettes). Cependant, lorsque le système revient à l’équilibre, les gouttelettes fusionnent et forment deux phases distinctes

Question 9

Quels sont les deux phénomènes qui se produisent lors du retour à l’équilibre d’un mélange à 2 phases après l’avoir mélangé?

Answer 9

-Sédimentation : les gouttelettes tombent dans le fond

-Coalescence : les gouttelettes se regroupent et forment une deuxième phase (vers le haut si l’huile est moins dense que l’eau ou vice-versa)

Question 10

Qu’est-ce que la sédimentation?

Answer 10

Mouvement en fonction de la différence de densité, sous l’influence de la gravité. Ce mouvement a lieu de haut en bas
*Ce n’est pas un mouvement aléatoire! Existe grâce à la présence de gravité

Question 11

Qu’est-ce la diffusion?

Answer 11

Mouvement aléatoire en fonction des collisions entre particules. Le mouvement a lieu dans toutes les directions (se produit dans n’importe quelle circonstance)

Question 12

Quels facteurs influencent la vitesse de sédimentation?

Answer 12

-La taille des particules (plus gros = plus vite)->r : effet quadratique donc grande influence sur la vitesse de sédimentation
-La différence de densité entre la particule et le milieu
->Si la densité de la particule est plus élevée : valeur positive (donc la séparation gravitationnelle a lieu dans le même sens que l’accélération gravitationnelle et vice-versa)
-La viscosité du milieu (plus visqueux = plus lent)

Question 13

Quels facteurs influencent le coefficient de diffusion?

Answer 13

-La taille de la particule (plus gros = plus lent)
->Inverse de la sédimentation (les petites particules ont tendance à diffuser tandis que les grosses particules ont tendance à sédimenter)
-La viscosité (plus visqueux = plus lent)
-La température (plus chaud = plus vite)

Le coefficient de diffusion n’est pas une vitesse->on ne peut pas comparer la vitesse de sédimentation au coefficient de diffusion

Question 14

En quoi la consiste la préparation d’une émulsion?

Answer 14

Préparation constituée par la dispersion d’un liquide sous forme de globules dans un autre liquide non miscible

Question 15

Qu’est-ce qu’un liquide dispersé?

Answer 15

Phase dispersée ou interne ou discontinue

Question 16

Qu’est-ce qu’un liquide dispersant?

Answer 16

Phase dispersante ou externe ou continue

Question 17

Quels sont les avantages des émulsions comme forme pharmaceutique?

Answer 17

-Forme liquide à semi-solide : permet l’ajustement du dosage et l’application sur la peau et les muqueuses
-Permettent d’administrer des liquides non-miscibles à l’eau et d’en masquer le goût (la texture)
-l’émulsification peut augmenter la biodisponibilité orale (augmentation de la surface de contact avec l’eau, ce qui permet la dissolution et une meilleure biodisponibilité orale)

Question 18

Qu’est-ce l’énergie de Gibbs (changement d’enthalpie)?

Answer 18

Énergie nécessaire pour maintenir un système en équilibre

Question 19

Comment peut-on stabiliser une émulsion?

Answer 19

-Ajout de surfactants (=tensioactifs) permet de
—Diminuer la tension interfaciale
—Empêcher la coalescence
—Conférer des charges électriques
->Une combinaison adéquate de surfactant permet de rendre la monocouche encore plus stable

-Des colloïdes (macromolécules) ou des particules solides peuvent aussi être utilisés

Question 20

Quels sont les deux types d’émulsion qui existent?

Answer 20

-Eau dans huile (w/o) : Gouttelettes hydrophiles qui sont dispersées dans une phase continue (externe) lipophile
->HLB : 3-6
-Huile dans eau (o/w) : Gouttelettes lipophiles dispersées dans une phase continue (externe) hydrophile
->HLB : 9-12

Question 21

En quoi consiste le phénomène de crémage?

Answer 21

-Les gouttelettes sédimentent : séparation des phases
-Comme l’huile est moins dense que l’eau, on assiste au “crémage” de l’émulsion
-Réduire la taille des gouttelettes
-Lorsque ta taille est très petite, la diffusion contrebalance en partie la sédimentation
-Des agents viscosifiants peuvent être employés
-Phénomène réversible : pour faire l’émulsion, il suffit de redisperser les gouttelettes

Question 22

En quoi consiste le phénomène de coalescence?

Answer 22

-Les gouttelettes coalescent (fusionnent) entre elles
->minimisent l’interface entre l’huile et l’eau
-La charge en surface des gouttelettes et la solidité du film de surfactant peuvent ralentir le phénomène
-Ce phénomène s’accroît avec l’augmentation de la proportion de phase dispersée
-Il existe un point critique à partir duquel il est impossible de former une émulsion stable (au max 74%, généralement autour de 50%)
-Phénomène irréversible : les gouttelettes sont détruites et ne peuvent plus être resuspendues

Question 23

Comment peut-on évaluer la stabilité d’une émulsion?

Answer 23

-La meilleure méthode est de monitorer la taille des gouttelettes en fonction du temps
-Des tests de stabilité accéléré peuvent aussi être utilisés :
—Cycles gel/dégel : agressions qui pourraient forcer la déstabilisation d’une émulsion
—Centrifugation : on soumet la formulation à une accélération gravitationnelle, ce qui augmente la vitesse de sédimentation

Question 24

Quels sont les principes de stérilité en lien avec les émulsions?

Answer 24

-Les émulsions destinées à l’utilisation parentérale (autre que topique) doivent être stériles
-Les émulsions pour usage oral et topique doivent maintenir une charge bactérienne faible

Question 25

Quels sont les principes d’agents de conservation en lien avec les émulsions?

Answer 25

-La conservation des émulsions est complexifiée par le caractère biphasique de ces systèmes
-L’agent de conservation doit être en quantité suffisante, dans la phase aqueuse, pour être efficace

*Beaucoup d’agents de conservation ont des propriétés similaires aux surfactants. Ils peuvent avoir tendance à se placer à l’interface des gouttelettes plutôt que se placer dans l’eau comme on le souhaite. Dans ce cas, ils sont moins disponibles pour éliminer les bactéries

Question 26

Quels sont les exemples d’agents de conservation pour les émulsions?

Answer 26

-Alcool
-Acide benzoïque
-Méthylparabène
-Propylparabène
-Benzoate de sodium
-Acide sorbique

Question 27

Quels sont les avantages des suspensions comme forme pharmaceutique?

Answer 27

-Forme liquide : permet d’ajuster facilement la dose
-Permettent d’administrer de grandes quantités d’un principe
-Permettent d’obtenir des profils d’absorption retardés qui dépendent de la dissolution (ex. : injection parentérale)

Question 28

Comment peut-on obtenir des suspensions ayant de meilleures propriétés?

Answer 28

En jouant avec les agents de floculation et avec la viscosité, on peut obtenir des suspensions ayant de meilleures propriétés :
-En augmentant la viscosité, les particules peuvent rester en suspension plus longtemps, mais ça prend plus de temps à resuspendre
-Les agents de floculation permettent de faciliter la resuspension (ils servent à ce que les petites particules viennent former de plus gros agglomérats, ce qui fait que la taille des particules devient similaire, donc la vitesse de sédimentation est similaire et cela entraîne une meilleure distribution)

Question 29

Qu’est-ce qui mène à l’instabilité des suspensions?

Answer 29

-Ce sont des systèmes instables thermodynamiquement, car les particules finissent par se sédimenter (se rapprocher les unes des autres)
-La manière dont elles sédimenteront impactera notre capacité à les resuspendre
->Le nombre de chacune des particules diffère d’un système à l’autre. La différence de vitesse de sédimentation croit avec le carré de la différence de taille. Les grosses molécules vont tomber plus rapidement et les petites se déposeront plus lentement. Cette différence crée du “caking” puisque les petites particules viennent combler les espaces, ce qui rend la resuspension plus difficile

Question 30

En quoi consiste la théorie DLVO?

Answer 30

Théorie qui explique les forces attractives et répulsives des particules :
-Les interactions entre les particules sont la somme des forces attractives et répulsives
-Les forces répulsives sont dues à la répulsion électrostatique
-Les forces attractives sont dues aux forces de Van der Waals

*Cette théorie permet de prédire la stabilité d’une suspension

Question 31

Comment peut-on se servir de la théorie DLVO?

Answer 31

-Si les conditions sont idéales, après avoir atteint le minimum secondaire, les particules cesseront de s’attirer
-Si la charge n’est pas suffisante, VR est trop faible pour offrir un maximum primaire (deux particules se rapprochant, s’attireront jusqu’au minimum primaire
->changement irréversible)
-La concentration en ions influencera aussi la stabilité de la suspension (via K)

*L’attraction a lieu indépendamment des conditions du milieu

Question 32

Qu’est-ce que la floculation?

Answer 32

Consiste à former des agrégats de faible densité qui permettent la formation d’un sédiment qu’on peut facilement resuspendre

Question 33

Quels sont les agents floculants?

Answer 33

-Ions divalents (Ca, Mg->forment des ions électrostatiques avec les particules négatives)
-Polymères
-Surfactants
-Colloïdes

Question 34

À quoi servent les agents viscosifiants?

Answer 34

-La sédimentation peut être ralentie en ajoutant des agents augmentant la viscosité
*Il faut toutefois s’assurer que la viscosité augmentée ne nuise pas au prélèvement de la dose et à l’écoulement du médicament

Question 35

De quelles façons les liquides peuvent-ils s’écouler (viscosité des systèmes dispersés)?

Answer 35

-Comportement Newtonien
-Comportement non-Newtonien :
—Pseudoplastique (shear-thinning) : N>1
—Dilatant (sheat-thickening) : N<1 -> devient comme des solides (de moins en moins liquides)

*Les fluides non-Newtoniens pseudo-plastiques peuvent être intéressants pour la préparation de suspensions (deviennent fluides quand on les déforme, et reviennent comme avant quand on arrête la déformation)

Question 36

Qu’est-ce que la thixotropie?

Answer 36

-La viscosité de certains liquides diminue avec le temps, lorsqu’ils subissent une contrainte constante
-En d’autres mots, sous l’effet de la contrainte, les forces moléculaires régissant la viscosité du fluide sont perturbées
-Lorsque la contrainte cesse, la récupération des propriétés initiales n’est pas immédiate

Question 37

Quels sont les agents viscosifiants?

Answer 37

Ils sont en majorité des polymères :
-Dérivés de cellulose :
—Methycellulose (neutre)
—Hydroxypropyl methyl cellulose (neutre)
—Sodium carboxymethylcellulose (anionique)
-Polymères synthétiques :
—Carbomer (acide polyacrylique) (anionique)
—Povidone (polyvinyl pyrrolidone) (neutre)
-Gommes naturelles :
—Gomme xanthane (anionique)
—Carraaghénane (anionique)