Doenças metabólicas Flashcards
As doenças metabólicas congénitas são, geneticamente, ….
Autossómicas recessivas
Existem mais de _____ doenças identificadas.
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A nível de patofisiologia, pode ser: 1. 2. 3. 4.
- Defeito no transportador ou recetor
- Defeito na enzima
- Defeito no co-fator
- Inibição de outra via bioquímica pelo substrato
Existem vários tipos:
- Tipo “intoxicação” → acumulação de um substrato tóxico → defeitos nas vias metabólicas
- Tipo “deficiência de energia” → deficiência de um produto –> defeitos na cadeia respiratória mitocondrial, no metabolismo de carboidratos ou oxidação de ácidos gordos
- Tipo “armazenamento” → acumulação crónica de metabolitos de um catabolismo defeituoso de moléculas complexas em organelos celulares → defeitos no armazenamento lisossomal
A nível de avaliação clínica, no período prenatal pode se avaliar ….. e no período neonatal e infância pode-se avaliar ….
Prenatal: malformações major (esqueléticas, cardíacas, tubo neural); displasias (tins poliquísticos, quistos hepáticos), funcionais (atraso do crescimento intrauterino, hepatoesplenomegalia)
Neonatal e infância: encefalopatia aguda, convulsões, hipotonia, patologia cardíaca, insuficiência hepática, alterações oculares, cor e odor da urina
Vantagens dos testes moleculares para o diagnóstico de IEM:
- Muitos testes podem ser feitos para várias doenças a apartir de apenas uma amostra;
- a mesma técnica pode ser aplicada para o diagnóstico de várias doenças diferentes com modificações minimas
- os resultados obtidos são definitivos e objetivos
Características de acidémias orgânicas:
- Excreção de ácidos orgânicos na urina, que resultam de defeitos enzimáticos no metabolimso de aminoácidos, sendo tóxicos para o cérebro, fígado, etc
- No período neonatal: vómitos, convulsões, hipotonia do tronco e membros
Tratamento para acidémias orgânicas:
Infusão de glicose e insulina, correção da acidose e administração de carnitina para aumentar a excreção de ácidos orgânicos na urina.
Cronicamente: carnitina e restrições dietéticas
Exemplos de doenças metabólicas com hipoglicemia:
- defeitos de oxidação de ácidos gordos
- deficiência de frutose 1,6-bifosfatase
- doenças do armazenamento de glicogénio tipo I
A frutose 1,6 - bifosfatase é a enzima da glucogenese, responsável pela ….., e a sua deficiência apresenta-se no período ________ com ….
- Formação de glicose a apartir de percursores, incluindo frutose
- neonatal → acidose láctica, hipoglicemia, cetose, etc
Em que consiste o tratamento da deficiência de frutose 1,6 - bifosfatase?
Administração de glicose e bicarbonato a longo prazo, pelo fracionamento das refeições e restrição de frutose
Em que consiste a doença de armazenamento de glicogénio tipo I?
Deficiência da glicose-6-fosfatase que resulta na inadequada conversão de glicose-6-fosfato em glicose, resultando em hipoglicemia severa com acumulação de glicogénico e gordura no fígado e rins.
Qual a apresentação mais frequente da doença do armazenamento de glicogénio tipo I?
3-4 meses com hipoglicemia, acidose lática, hepatomegalia, convulsões, etc
Doença metabólica com hiperamoniémia:
Defeitos no ciclo da ureia
Defeitos no ciclo da ureia resultam na acumulação de ________ e é transmitida de forma ___________. Tipicamente, apresenta-se no período ______ com …..
- amónia e outros precursores
- autossómica recessiva
- neonatal → vómitos, hipotermia, hiperventilação, convulsões, apneia, hipotonia e coma
Doenças metabólicas com hipotonia envolvem doenças ________.
Mitocondriais (síndrome de Pearson, síndrome de Barth)
Doenças metabólicas com manifestações hepática:
Galactosémia (forma mais comum)
- sintomas ocorrem após alguns dias de ingestão de leite materno ou fórmulas adaptadas: vómito, diarreiam icterícia, hipoglicemia, insuficiência hepática
Como se realiza o diagnóstico de galactosémia:
Galactose elevada no plasma e galactose 1 fosfato e galactiol na urina; doseamento da atividade de GALT nos eritrócitos e sequenciação do gene GALT
Qual o tratamento para galactosémia?
Leite sem lactose
Exemplo de uma doença metabólica com cardiomapatia:
Doença do armazenamento do glicogénio II (Doença de POMPE) → acumulação de glicogénio nos lisossomas, por um defeito enzimático (alfa-glucosidase)
Exames de diagnóstico para a doença de armazenamento de glicogénio II?
Níveis elevado de CK (creatina quinase) séricos e de oligossacarídeos na urina; confirmado por sequenciação genética
Qual o tratamento para a doença de armazenamento do glicogénio II?
Tratamento de reposição da enzima
Sinais e sintomas de apresentação tardia de doenças metabólicas (doentes com atividade residual de enzimas)
- Neurológicos: macro e microcefalia, defice de atenção, atraso mental ou motor, convulsões
- Musculares (dor e rabdomiólise - rutura do tecido muscular esquelético)
- Organomegálias
- Hematológicas (trombocitopenia,..)
- Dismorfias
- Insuficiência hepática
- ## Insuficiência cardíaca
Tratamento a longo prazo incluem:
- Terapias que reduzem o substrato (restrição dietética, inibição do substrato)
- reposição do produto em deficiência
- Indução da enzima residual
- Reposição da enzima
- Remoção do substrato tóxico
Programa Nacional de diagnóstico precoce: rastreio de ____ doenças. Tem o objetivo de:
- 25 (24 doenças hereditárias do metabolismo e do hipotiroidsimo congénito)
- Objetivo: permitir identificar precocemente os doentes com patologias metabólicas que provocam grande morbilidade e mortalidade se não forem tratadas atempadamente.
Qual a incidência da fenilcetonúria?
1: 10 000 europeus
Classificação da fenilcetonúria?
- Hiperfenilalaninemia leve → 120-600 umol/L
- Fenilcetonúria leve → 600-1200 umol/L (por vezes uma classificação moderada é incluida para 900 - 1200 umol/L)
- Fenilcetonúria clássica → 1200 umol/L
Fenilcetonúria resulta na deficiência da enzima:
PAH (fenilalanina hidroxilase)
A entrada ne fenilalanina no cérebro é mediada pelo transportador LAT1. De que forma, concentrações elevadas de fenilalanina podem prejudicar a função neuropsicológica?
- Grandes concentrações de Phe competem com o LAT1, inibindo a entrada de aminoácidos neutros (LNAA) como a tirosina (precursora de dopamina e norepinefrina) e o triptofano (precursor de serotonina), aumentando o potencial de disfunção de neurotransmissores e a sua disponibilidade para a síntese de proteínas.
- Elevadas concentrações no cérebro de Phe reduzem a transmissão sinática glutamatérgica, atividade da piruvato cinase (produção de energia prejudicada → comprometimento de memória e défice cognitivo), e da HMG-CoA (defeito na síntese de colesterol → interfere na produção de mielina); danifica a mielina e inibe a Tirosina e Triptofano hidroxilase
Sintomas clínicas da fenilcetonúria?
- Hipopigmentação → tirosina envolvida na síntese de melanina
- Defeitos intelectuais
- Microcefalia
- Odor corporal e urina → excesso de Phe é desviado para uma via metabólica alternativa, na qual são produzidos compostos secundários, como os ácidos fenilpirúvico (urina) e fenilacético (suor) que conferem um odor desagradável
Opções terapêuticas para a fenilcetonúria?
- Restrição da ingestão de proteína natural e comida com pouca proteína (fruta, vegetais, etc)
- Sapropterina (excesso de cofator BH4, ativa a PAH residual, melhorando o metabolismo da fenilalanina) → melhora os distúrbios psiquiátricos e comportamentais e melhora as manifestações neurológicas
- Pegvaliase (enzima derivada de bactérias que catalisa a conversão de L-Phe em ácido transcinâmico e amônia sem necessidade de cofatores) → melhora os distúrbios psiquiátricos e comportamentais e melhora as manifestações neurológicas
