Doenças metabólicas

Question 1

As doenças metabólicas congénitas são, geneticamente, ….

Answer 1

Autossómicas recessivas

Question 2

Existem mais de _____ doenças identificadas.

Answer 2

700

Question 3

A nível de patofisiologia, pode ser:
1. 
2. 
3. 
4.

Answer 3

1. Defeito no transportador ou recetor
2. Defeito na enzima
3. Defeito no co-fator
4. Inibição de outra via bioquímica pelo substrato

Question 4

Existem vários tipos:

Answer 4

1. Tipo “intoxicação” → acumulação de um substrato tóxico → defeitos nas vias metabólicas
2. Tipo “deficiência de energia” → deficiência de um produto –> defeitos na cadeia respiratória mitocondrial, no metabolismo de carboidratos ou oxidação de ácidos gordos
3. Tipo “armazenamento” → acumulação crónica de metabolitos de um catabolismo defeituoso de moléculas complexas em organelos celulares → defeitos no armazenamento lisossomal

Question 5

A nível de avaliação clínica, no período prenatal pode se avaliar ….. e no período neonatal e infância pode-se avaliar ….

Answer 5

Prenatal: malformações major (esqueléticas, cardíacas, tubo neural); displasias (tins poliquísticos, quistos hepáticos), funcionais (atraso do crescimento intrauterino, hepatoesplenomegalia)

Neonatal e infância: encefalopatia aguda, convulsões, hipotonia, patologia cardíaca, insuficiência hepática, alterações oculares, cor e odor da urina

Question 6

Vantagens dos testes moleculares para o diagnóstico de IEM:

Answer 6

• Muitos testes podem ser feitos para várias doenças a apartir de apenas uma amostra;
• a mesma técnica pode ser aplicada para o diagnóstico de várias doenças diferentes com modificações minimas
• os resultados obtidos são definitivos e objetivos

Question 7

Características de acidémias orgânicas:

Answer 7

• Excreção de ácidos orgânicos na urina, que resultam de defeitos enzimáticos no metabolimso de aminoácidos, sendo tóxicos para o cérebro, fígado, etc
• No período neonatal: vómitos, convulsões, hipotonia do tronco e membros

Question 8

Tratamento para acidémias orgânicas:

Answer 8

Infusão de glicose e insulina, correção da acidose e administração de carnitina para aumentar a excreção de ácidos orgânicos na urina.

Cronicamente: carnitina e restrições dietéticas

Question 9

Exemplos de doenças metabólicas com hipoglicemia:

Answer 9

• defeitos de oxidação de ácidos gordos
• deficiência de frutose 1,6-bifosfatase
• doenças do armazenamento de glicogénio tipo I

Question 10

A frutose 1,6 - bifosfatase é a enzima da glucogenese, responsável pela ….., e a sua deficiência apresenta-se no período ________ com ….

Answer 10

• Formação de glicose a apartir de percursores, incluindo frutose
• neonatal → acidose láctica, hipoglicemia, cetose, etc

Question 11

Em que consiste o tratamento da deficiência de frutose 1,6 - bifosfatase?

Answer 11

Administração de glicose e bicarbonato a longo prazo, pelo fracionamento das refeições e restrição de frutose

Question 12

Em que consiste a doença de armazenamento de glicogénio tipo I?

Answer 12

Deficiência da glicose-6-fosfatase que resulta na inadequada conversão de glicose-6-fosfato em glicose, resultando em hipoglicemia severa com acumulação de glicogénico e gordura no fígado e rins.

Question 13

Qual a apresentação mais frequente da doença do armazenamento de glicogénio tipo I?

Answer 13

3-4 meses com hipoglicemia, acidose lática, hepatomegalia, convulsões, etc

Question 14

Doença metabólica com hiperamoniémia:

Answer 14

Defeitos no ciclo da ureia

Question 15

Defeitos no ciclo da ureia resultam na acumulação de ________ e é transmitida de forma ___________. Tipicamente, apresenta-se no período ______ com …..

Answer 15

• amónia e outros precursores
• autossómica recessiva
• neonatal → vómitos, hipotermia, hiperventilação, convulsões, apneia, hipotonia e coma

Question 16

Doenças metabólicas com hipotonia envolvem doenças ________.

Answer 16

Mitocondriais (síndrome de Pearson, síndrome de Barth)

Question 17

Doenças metabólicas com manifestações hepática:

Answer 17

Galactosémia (forma mais comum)
- sintomas ocorrem após alguns dias de ingestão de leite materno ou fórmulas adaptadas: vómito, diarreiam icterícia, hipoglicemia, insuficiência hepática

Question 18

Como se realiza o diagnóstico de galactosémia:

Answer 18

Galactose elevada no plasma e galactose 1 fosfato e galactiol na urina; doseamento da atividade de GALT nos eritrócitos e sequenciação do gene GALT

Question 19

Qual o tratamento para galactosémia?

Answer 19

Leite sem lactose

Question 20

Exemplo de uma doença metabólica com cardiomapatia:

Answer 20

Doença do armazenamento do glicogénio II (Doença de POMPE) → acumulação de glicogénio nos lisossomas, por um defeito enzimático (alfa-glucosidase)

Question 21

Exames de diagnóstico para a doença de armazenamento de glicogénio II?

Answer 21

Níveis elevado de CK (creatina quinase) séricos e de oligossacarídeos na urina; confirmado por sequenciação genética

Question 22

Qual o tratamento para a doença de armazenamento do glicogénio II?

Answer 22

Tratamento de reposição da enzima

Question 23

Sinais e sintomas de apresentação tardia de doenças metabólicas (doentes com atividade residual de enzimas)

Answer 23

• Neurológicos: macro e microcefalia, defice de atenção, atraso mental ou motor, convulsões
• Musculares (dor e rabdomiólise - rutura do tecido muscular esquelético)
• Organomegálias
• Hematológicas (trombocitopenia,..)
• Dismorfias
• Insuficiência hepática
• ## Insuficiência cardíaca

Question 24

Tratamento a longo prazo incluem:

Answer 24

• Terapias que reduzem o substrato (restrição dietética, inibição do substrato)
• reposição do produto em deficiência
• Indução da enzima residual
• Reposição da enzima
• Remoção do substrato tóxico

Question 25

Programa Nacional de diagnóstico precoce: rastreio de ____ doenças. Tem o objetivo de:

Answer 25

• 25 (24 doenças hereditárias do metabolismo e do hipotiroidsimo congénito)
• Objetivo: permitir identificar precocemente os doentes com patologias metabólicas que provocam grande morbilidade e mortalidade se não forem tratadas atempadamente.

Question 26

Qual a incidência da fenilcetonúria?

Answer 26

1: 10 000 europeus

Question 27

Classificação da fenilcetonúria?

Answer 27

• Hiperfenilalaninemia leve → 120-600 umol/L
• Fenilcetonúria leve → 600-1200 umol/L (por vezes uma classificação moderada é incluida para 900 - 1200 umol/L)
• Fenilcetonúria clássica → 1200 umol/L

Question 28

Fenilcetonúria resulta na deficiência da enzima:

Answer 28

PAH (fenilalanina hidroxilase)

Question 29

A entrada ne fenilalanina no cérebro é mediada pelo transportador LAT1. De que forma, concentrações elevadas de fenilalanina podem prejudicar a função neuropsicológica?

Answer 29

• Grandes concentrações de Phe competem com o LAT1, inibindo a entrada de aminoácidos neutros (LNAA) como a tirosina (precursora de dopamina e norepinefrina) e o triptofano (precursor de serotonina), aumentando o potencial de disfunção de neurotransmissores e a sua disponibilidade para a síntese de proteínas.
• Elevadas concentrações no cérebro de Phe reduzem a transmissão sinática glutamatérgica, atividade da piruvato cinase (produção de energia prejudicada → comprometimento de memória e défice cognitivo), e da HMG-CoA (defeito na síntese de colesterol → interfere na produção de mielina); danifica a mielina e inibe a Tirosina e Triptofano hidroxilase

Question 30

Sintomas clínicas da fenilcetonúria?

Answer 30

• Hipopigmentação → tirosina envolvida na síntese de melanina
• Defeitos intelectuais
• Microcefalia
• Odor corporal e urina → excesso de Phe é desviado para uma via metabólica alternativa, na qual são produzidos compostos secundários, como os ácidos fenilpirúvico (urina) e fenilacético (suor) que conferem um odor desagradável

Question 31

Opções terapêuticas para a fenilcetonúria?

Answer 31

• Restrição da ingestão de proteína natural e comida com pouca proteína (fruta, vegetais, etc)
• Sapropterina (excesso de cofator BH4, ativa a PAH residual, melhorando o metabolismo da fenilalanina) → melhora os distúrbios psiquiátricos e comportamentais e melhora as manifestações neurológicas
• Pegvaliase (enzima derivada de bactérias que catalisa a conversão de L-Phe em ácido transcinâmico e amônia sem necessidade de cofatores) → melhora os distúrbios psiquiátricos e comportamentais e melhora as manifestações neurológicas