Doença de Alzheimer Flashcards
Definição
- Doença neurodegenerativa crônica, com início insidioso e curso progressivo
- Geralmente coexiste com outras formas de demência (pp vascular)
Epidemiologia
- Demência mais comum (35-50%)
- Maiores taxas na América do norte e Europa
- 30% > 80 anos
- Mulher > homem
- Negros: maior risco
- Início < 60 anos (< 1%): hereditário (autossômico dominante)
Etiologia. Quais são as teorias? (6)
- Hipótese amilóide (cascata amilóide)
- Agregação anormal da proteína tau
- Hipótese colinérgica
- Hipótese glutaminérgica
- Hipótese metálica
- Hipótese do diabetes tipo 3
O que diz a hipótese amilóide?
- Excesso de peptídeos amilóides ou produtos de clivagem da proteína precursora amilóide interneuronais > formando as placas beta amilóides > Inflamação > lesão sináptica e morte neuronal
Peptideos amilóides e os produtos da PPA são neurotóxicos
Por que há o excesso de depósito de peptideos amilóides? (Placas amilóides) (2)
- Excesso de produção beta-amiloide ou
- ↓ clearance do beta-amiloide
De que forma as placas amilóides causam o processo inflamatório? (3)
- Ativação de microglias
- Formação de citocinas
- Ativação cascata do complemento
O que diz a hipótese de agregação anormal da proteína tau?
- Hiperfosforilação da proteína tau (associada aos microtúbulos) > agregados anormais de fibras citoplasmáticas > fica insolúvel
- Acontecimento intra neuronal > alterações no citoesqueleto (resposta a lesões cerebrais?)
- Principalmente nos corpos neuronais, mas tbm nos axônios e dendritos: NEURITE DISTRÓFICA
- Acúmulo de beta-amiloide é o evento ativador de hiperfosforilação da proteína tau?
Na doença de Alzheimer hereditária, quais proteínas estão alteradas (Mutações)? (2)
Superexpressão de:
- Proteína precursora amilóide
- Presenilinas 1 e 2 (proteinas de membrana responsáveis por regular as y-secretases > degradação da PPA)
Gene ApoE: ↑ susceptibilidade a DA
O que diz a hipótese colinérgica?
- Função colinérgica é importante nos processos de aprendizagem e memória
- DA: ↓ colina-acetiltransferase (ChAT) córtex e hipocampo
- DA: ↓ neurônios colinérgicos no prosencéfalo
- Adm de colinomiméticos ↓ sintomas e melhora aquisição de memória
- Antagonismo de recpt muscarínicos e nicotínicos > deterioração cognitiva (interação recíproca de ambos receptores para a cognição?)
O que diz a hipótese glutaminérgica (excito-toxica)?
- Glutamato > pp neurotransmissor excitatório do SNC (pp receptor > NMDA)
- Alterações celulares > ativação excessiva NMDA > ↑ cálcio Intracelular > apoptose neurônios
- Manutenção dos processos neurodegenerativos mantidos e amplificados
Ativação inicial de AMPA e cianato > ↑ Na e Ca nós neurônios > despolarizacao > remove bloqueio do magnésio no NMDA > Glutamato excita NMDA > aumento de Na e Ca intracelular
Em relação a agregação das proteínas beta amilóides, quais são as 3 possíveis conformações e qual a mais grave?
- Monômeros
- Oligômeros
- Fibrilas
Mais grave: Oligômeros > danificação imediata das sinapses neuronais > morte celular
Correlação entre as hipóteses amilóide e colinérgica?
- Processamento da PPA pelo caminho amiloidogenico (se ausência atividade receptor muscarínico)
- Formação dos agregados extra celulares > inflamação > dano a neurônios colinérgicos
influência mútua
O que é a hipótese metálica?
- Cobre, ferro, zinco: favorecem a agregação de beta amilóides e sua Toxicidade? > AUMENTADOS NA DA
- ↑ espécies reativas de oxigênio > ^ estresse oxidativo
- Selênio > antioxidante > DIMINUÍDO
outros: alumínio, chumbo, mercúrio
Como é a hipótese do diabetes tipo 3?
- Cérebro: auto metabolismo (nutrientes > ATP)
- Alterações no suprimento ou capacidade metabolizar glicose: n protege sinapses
- ↑ incidência DA em pcts com DM
- Cérebros de pct com DA: ↓ insulina e ↑ resistência insulínica
- ↓ até 80% rcp insulina
- Insulina: importante processamento da memória
- Insulina é produzida no tecido cerebral
DA: ↓ insulina e dos receptores insulínicos
Portadores de ApoE tem maior risco de DA?
- Sim (deposição mais cedo de beta amilóide)
Apolipoproteínas > transporte triglic e colest p/ órgãos (colest > manutenção sinapses). ApoE acelera deposição prot B amilóide
Como as evidências demonstram o papel da insulina na patologia da DA?
# ciclo de retroalimentação - Resistência a insulina > acúmulo de beta amilóide > toxicidade cerebral > ↑ resistência insulínica no cérebro
Qual a relação da síndrome de down e depósitos beta amilóides?
- Gene que codifica PPA fica no cromossomo 21
- Pacientes com SD possuem depósitos BA no final da infância e início fase adulta > características neuropatológicas clássicas da DA por volta dos 40 anos
O que é a fase pré clínica da DA?
- Fase longa em que os BIOMARCADORES da DA são mensuráveis + cognição normal
- Seguida de fase de sintomas leves > doença completamente sintomática
# biomarcadores: ex imagem c/placa amilóide, BA ou ProtTau no LCR, degeneração neuronal # são portadores de DA
Outros fatores etiológicos considerados? (Não genéticos)
- TCE
- Perda auditiva
- ↑ colesterol e dieta rica gorduras saturadas
- ↑ homocisteína sérica
- Uso de anti epiléticos
- Abuso de Álcool (consumo leve protege)
- Tabagismo
- Obesidade
Qual APOE está relacionada a maior risco de DA e qual atua como proteção?
- ApoE 4
- ApoE 2 > protetora
Como está o peso cerebral na DA?
- Reduzido (100-200g abaixo da média) devido a atrofia cerebral
Quais os locais mais afetados pela atrofia cerebral e depósitos de proteínas amilóides e proteína tau?
- Córtex frontal, temporal e parietal
- Amígdalas
- Hipocampo
- Núcleos da base
aparentemente preservados: cerebelo, gânglios da base
Motivos das lesões provocadas pelo depósito de beta amilóide?
- ↑ cálcio intracelular
- ↑ ERO
- Indução da inflamação
Quais as consequências da degeneração do locus cerúleo e dos núcleos da rafe? (achados comuns na DA)
- Deficiência de serotonina, fator de liberação de corticotrofina, glutamato e noradrenalina