Dislepdemia Flashcards
Conceitos dislipidemia
principal função das lipoproteínas aopB
Conceitos dislipidemia
principal função das lipoproteínas aopB
LDL- apoB100: levar ácidos graxo para a musculatura esquelética para geração de energia e tecido adiposo para armazenamento
apob48- expressas no intestino e apob100- no fígado o que as modificam é o rna, mudança de base nitrogenada com um códon de terminação prematura, por isso ela é menor que a 100.
composição: PTM que coloca os lipídeos nas lipoproteínas, isso acontece no RE. nos enterócitos são feitos os quilo e no hepatócitos o vldl. dependente de apopb triglicerideos e PTM
ABsorção do colesterol e triglicerídeos
micela: molécula de fosfolipídeos, colesterol, sais biliares, ácidos graxos e monoglicerídeos- se agrupam em micelas
o colesterol adentra através de NPC1 na célula, mas é excretado de volta pela ABCG5, o que permanece na célula sofre ação da ACAT esterificado o colesterol ( adiciona um AG)
Monoglicerídeo e AG- entram na célula pr transportadores e sofrem ação da DGAT formando triacilglicerídeos
absorvido vai ter sinteziado nos enteroios a apob para a formação dos quilomicrons
Ativação intravascular dos quilomícrons e VLDL
precisam ser ativadas para exercer sua função que ocorre por via do HDL que possui apoE, ApoCB, apoA1
vldl e quilomicron para ser ativada a vldl vai doar partículas de apocb
LPL no endotélio dos vasos dos tecidos precisa dessa aopcbpq ela age como um receptor para essa enzima e assim pode degradar esse conteúdo de lipídio de tri para ag, mas não degrada o colesterol, por isso chega um momento em que a lpl perde a afinidade por conta da baixa concentração de tri e passam a se chamar vldl remanescente
eles devolvem a apocb para o hdl e recebem aope que terá papel em ajudar essas moléculas a serem depuradas que ocorre no fígado
depuração hepática das moléculas lipídicas
No espaço de disse no tecido hepático os quilomícrons se ligam a sulfato de heparana e sofre ação da lipase hepática que quebram os restantes de tri e assim ficam prontos para serem depurados. que pode ocorrer em 4 vias: LDL-R , LRP, LRP+sulfato de heparama e sulfato de heparam. são absorvidos para dentro do hepatócito, e a função da apoe será de aumentar a afinidade deles com os receptores.
VLDL: apenas 50% consegue ser depurado . os outros, a apoe será devolvida para a partícula de hdl e por isso ela fica mais difícil de ser degradada, perde afinidade com os receptores. assim , a vldl vira um LDL possuindo apenas apopb100
esse ldl usa apenas seu receptor para ser depurado pelos hepatócitos , além de menos receptores a afinidade é menor por não ter apoe
no hepatócitos se fundem ao lisossomos e o colesterol vai sofrer hidrólise e deixe de ser esterificado.
o aumento de colesterol intracelular leva a 3 consequências:
reduzir a atividade e expressão da HMG coA redutase- participa da síntese de colesterol
aumento da acat: esterifica o colesterol
redução do receptor de LDL
HDL e o transporte reverso do colesterol
HDL e o transporte reverso do colesterol
tudo se inicia com o figado sintetizando a apoA1 em seguida na membrana do hepatocito existe uma outra proteina que é a ABCA1 que comeca a incerir lipideos na apoa1 formando uma estrutura inical imatura chamda de pre-b- hdl. é liberado na corrente sanguínea e será maturada atraves da ação de dusa enzimas (LCAT- esterifica o colesterol pegando o fosfolipideos dessa pre e insere no colesterolem um processo chamado transesterificação E PLTP que vai ajudar no proceso da lcat transferndo fosfolipideos para a camada do pre que pega de quilomicronse vdll remanecentes)
papel da hdl: o colesterol excedente nas células vai ser capturado pelo hdl sendo inserido na sua membrana principalmente a esquelética. mecanismo- abca1 acredita-se que o músculo também tem. outro é a do mas o que mais acredita-se é que ele se desprenda naturalmente das células. esse colesterol não esterificado vai se acumulando na membrana do hdl mas é necessário que eles venham par o cerne da partícula e isso ocorre pela ação da lcst e pltp
apos isso temos uma proteina a cetp que faz novamente a teroca de particupas com as moléculas remanescentes. ela da esse colesterol esterificado do hdl em troca de tri. assim no fig\do a apopa1 se lig a um receptor SR-B4 para fazer ocm que o colesterol e tre no hepatocito. la, a lipase vai levara aquebra do tri, e o colestrol metabolizado.
importância da cetp- alivia um pouco a quantidade de colesterol esterificado do hdl. e também com a entrada do tri, ele aumenta a afinidade do receptor cm a apopa1
CONVERSÃO DO COLESTEROL EM ÁCIDOS BILIARES
vai sofrer ação de uma enzima, a colesterol 7 a hidroxilase gerando colato ( acido biliar) faz com que ele seja muito hidrossoluvel sendo um detergente biologico
secreção biliar de lipídeos
a protein abcg5 transporta o colesterol na bile
e ácidos biliares pela abcb11 (estimula os outro)
e fosfolipídios pela abcb4
CULMINAM NA FORMAÇÃO DAS MICELAS
TIPOS DE DISLIPIDEMIAS
hipercolesterolemia- caracterizado pelo aumento do colesterol total ou aumento do LDL. 4 causas: hipercolesterolemia familiar ( deficiência no receptor de LDL): Deficiência familiar de aopb100 ( afinidade reduzida de LDL pelo receptor de LDL): mutações na PCSK9 (aumento da função dessa proteina auemnta a degrdação do LDL-R): hipercolesterolemia poligenica ( não existe uma alteração genetica conhecida)
hipertrigliceridemia : aumento dos triglicerídeos. 3 causas: hiper.. familiar (não se sabe a causa); deficiência familiar de LPL (ausencia de LPL ativo): deficiencia de apoCII (não há ligação com a LPL)
hiperlipidemias mistas: devido aos hábitos alimentares
distúrbios no metabolismo de hdl (baixo: deficiencia de apopA1, deficiencia na LCATou ABCA1)
PROBLEMÁTICAS DAS DISLIPIDEMIAS
nos vasos sanguíneos temos os monocitos que podem passar pelo processo de diapedese migrando da corrente sanguínea para o tecido e assim passa a ser chamado de macrofago residente.
quando o ldl passa para o espaço subendotelial do vaso e começa a se acumular que vai gerar uma oxidação mediada por células formando ldl oxidada que estimula grandemente a diapedese dos monocitos e aumento dos macrofagos. estes expressam um receptor, o SR-A que tem afinidade pela LDL oxidada. esse macrofago passa a englobar partículas de ldl oxidada e se torna uma célula espumosa. ao longo do tempo essa célula entra em processo de necrose e gera uma respota inflamatoria atraidno mais macrofagos. toda essa região cresce de tamanho acumulando gordura. induzem também processo de lesão do endotélio. esse acúmulo de gordura leva à aterosclerose há diminuição do lúmen do vaso, e pode se destacar no vaso no caso trompo levando a avc e infartos.
classes farmacológicas para tratar dislipidemias
inibidores da síntese do colesterol (estatinas)
e agem nas enzimas responsáveis pela síntese do colesterol como a HMG CoA. Essa queda do colesterol leva à ativação de uma proteína que ativa SREBP 2 que vai para o núcleo e se liga ao elemento de resposta de esteroides estimula genes de expressão de LDL-R.
reduz mortalidade após infarto do miocárdio, diminui a mortalidade mesmo na ausência de uma doença cardiovascular, redu risco de doença cardiovascular em pacientes de alto riso (diabtes)
efeitos pleiotrópicos: reduz inflamação, melhora a função endotelial, diminuição da trombose, aumenta a estabilidade da placa aterosclerótica.
ex: sinvastatina, atorvastatina, rosuvastatina
efeitos adversos: miopatia, rabdomiolise, hepatotoxicidade (raros)
inibidores da absorção de ácidos biliares-
associam se a moléculas com cargas negativas. não são absorvidos no intestino. assim se ligam ao acidos biliar e impede de serem absorvidos. assim, o fígado percebe que há pouco colato e aumenta a enzima colesterol 7 a hidroxilase. com o aumento de uso de colesterol, sua concentração cai, levando ativação de protease….. efeito compensatório e a longo prazo aumenta a produção de colesterol e vldl
efeitos adversos: distensão abdominal, diminui a absorção de vitaminas lipossolúveis
inibidores da absorção de colesterol
ezetimiba
ação: bloqueia a npc 1 que é responsável pelo transporte do colesterol para o enterócito e ele continua na luz do intestino e sai nas fezes. além disso, sua principal ação vai ser impedir a reabsorção do colesterol da bile
na prática clínica o que ocorre é combinar uma estatina com o ezetimiba que leva a 15% adicionais na redução de LDL de uma estatina sozinha
fibratos-
fibratos- são fármacos que vão na célula, especificamente no núcleo e se ligam ao receptor para ae ativa a transcrição de genes responsáveis pelo metabolismo de lipídeos. Por exemplo, no músculo esquelético aumenta a expressão da LPL levando mais quebra de triglicerídeos e no fígado diminui a expressão de apoCIII que inibe a quebra dos triglicerídeos , outro mecanismo é aumento da apA1 responsavel da síntese de HDL, aumenta a oxidação de ácidos graxos diminuindo triglicerídeos, aumento SRbi leva a maior captação de ldl.
usado na redução de triglicerídeos principalmente
ex: genfibrozila e fenofibrato. efeitos adversos: desconforto gastrointestinal, miopatia
niacina
vitamina b3
existe um receptor acoplado a prot G no tecido adiposo que responde a niacina e isso diminui a ação da lipase hormônio sensível. diminui o aocpote de ag pro fígado diminuindo a sintede de tri no fígado, e diminui os níveis de vldl e assim reduz o ldl também.
além disso promove a depuração de apoa1 aumentado a hdl
efeitos adversos: liberação de prostaglandinas. diminui a sensibilidade à insulina
