Diagnostique des syndromes d'instabilité chromosomique et cancer

Question 1

Définition des syndromes d’instabilité chromosomique

Answer 1

Désordres autosomiques récessifs caractérisés par un taux élevé d’instabilité chromosomique menant à des anomalies chromosomiques. Maladies rares qui sont sous-jacentes à un défaut moléculaire dans la réplication ou la réparation des chromosomes.

Question 2

Est-ce que les cassures sont une manifestation visible

Answer 2

oui ,
-L’instabilité chromosomique est la susceptibilité des chromosomes à subir des dommages
-Découle de mutations inactivant des protéines impliquées dans la réplication, la réparation et la division cellulaire

Question 3

Nommer les syndromes associés à un défaut de réparation de l’ADN

Answer 3

• Réponse aux dommages à l’ADN
• Déficience des hélicases RecQ
• Déficience de la NER
• Autres syndromes

Question 4

Nommer les syndromes associés à un défaut dans la structure des chromosomes

Answer 4

• Cohésion des chromatides-sœurs
• Méthylation de l’ADN

Question 5

Nommer les syndromes liées à la réponse aux dommages à l’ADN

Answer 5

• Ataxie télangiectasie
• Anémie de Fanconi
• Syndrome ATR-Seckel
• Syndrome de Nijmegen

Question 6

Décrire l’ataxie télangiectasie

Answer 6

-Causée par mutation du gène ATM localisé en 11q22-q23 (autosomique récessif)
-Espérance de vie de 40 à 50 ans
-Caractériser par une ataxie cérébelleuse progressive, des télangiectasie oculo-cutanées et un risque de cancer accru.
-Membre de la famille des PI3-kinases
-Réponse aux dommages à l’ADN : phosphorylation de protéines cibles importantes pour les points de contrôle G1/S, intra-S et G2/M
-Maintient de la stabilité chromosomique : cassures et instabilité télomérique
-Sensibilité aux rayons ionisant (X) : tué par dose 3 à 5 fois inférieur à la normale
-Synthèse de l’ADN radio-résistante : phase S se poursuit malgré les bris double-brin

Question 7

Diagnostic cytogénétique de l’ataxie télangiectasie

Answer 7

-Caryotype des patients – recherche d’anomalies chromosomiques
-Plus de 10% des mitoses présentent des translocations ou inversions utiles au diagnostic :
Recombinaison illégitime entre les gènes des immunoglobulines et récepteur des cellules T
Translocation du gène TCR avec deux oncogènes : TCL1 ou MTPC1

Question 8

Décrire l’anomalie de Fanconi

Answer 8

Causée par des mutations hétérogènes → arrive à la mitose, et plutôt que de se scinder, elle repasse immédiatement à la phase S de la réplication.
Signes cliniques :
-Courte taille et un pouce rudimentaire ou absent
-Fertilité réduite, malformation des membres supérieurs, du squelette, du cœur …
-Hypo ou hyperpigmentation de la peau
-Troubles endocriniens : hyperinsulinisme, insuffisance en hormone de croissance
-Hypoplasie de la moelle : perte progressive de cellules souches

Question 9

Diagnostic cytogénétique de l’anomalie de Fanconi

Answer 9

-Test des cassures chromosomiques
-Aberrations chromosomiques spontanées (cassures et échanges)
-Aberrations chromosomiques induites

Question 10

Définir le syndrome de Bloom

Answer 10

-Causé par mutation du gène BLM localisé en 15q26.1 (autosomique récessif)
-Retard de croissance pré et post-natal
-Faciès petit et étroit
-Érythème « en masque de loup » de la face (causé par une photosensibilité)
-Lésions hyper et hypo pigmentées
-Immunodéficience IgA et IgM

Question 11

Diagnostic cytogénétique syndrome de Bloom

Answer 11

-Test des échanges entre chromatides-sœurs
-Échanges entre chromatides-sœurs spontanés
-Échange entre chromatides-sœurs induits
-Présence de figures quadri radiales symétrique indique la présence d’échange entre chromosomes homologues

Question 12

Syndromes montrant une déficience de la réparation par excision des nucléotides

Answer 12

Xeroderma pigmentosum
Syndrome de Cockayne

Question 13

Décrire le Xeroderma pigmentosum

Answer 13

-Causé par mutations des gènes groupes XP, généralement autosomique récessif
-Peau très photosensible
-Affections cutanées diverses (hypo et hyperpigmentation)
-Coup de soleil très important suivant une exposition minimale au soleil
-Vieillissement prématuré de la peau
-Développement anormal ou dégénérescence neuronale

Question 14

diagnostic cytogénétique du Xeroderma pigmentosum

Answer 14

• Biopsie de la peau (exposition aux UV et test de cassures chromosomiques)
• Aberrations induites par les rayons UV (augmentation des cassures ou des échanges entre chromatides-sœur)

Question 15

Décrire le syndrome de Cockayne

Answer 15

-Type I causé par mutations du gène CSA
-Type II causé par mutations du gène CSB
-Type XP/CS causé par mutations du gène XPG
-Retard de croissance, vieillissement prématuré entraînant un faciès étroit/triangulaire
-Anomalies neurologiques et dégénérescence : retard mental et psychomoteur et microcéphalie
-Sensibilité au soleil, sans risque accru de cancer

Question 16

QU’est-ce qu’un néoplasme / tumeur dans la cancérogenèse

Answer 16

croissance cellulaire anormale relativement autonome et transmissible d’une cellule mère à ses cellules filles.

Question 17

QU’est-ce qu’un oncogène dans la cancérogenèse

Answer 17

altération du gène qui conduit à un gain de fonction et qui agit de façon dominante. Modification d’une seule copie du gène.

Question 18

QU’est-ce qu’un suppresseur de tumeur dans la cancérogenèse

Answer 18

action récessive, perte d’expression normal est impliqué dans la transformation et/ou le développement néoplasique. Modifications des deux copies du gène.

Question 19

Définir le processus de transformation cellulaire

Answer 19

-Initiation : altération permanente de l’ADN (innée et acquise)
-Promotion : modifications épigénétiques (ne touchant pas l’ADN) qui pousse la croissance des cellules initiées
Altération de la transcription modifiant la croissance, la différenciation cellulaire et l’apoptose
Formation de masses tumorales bénignes
Cellules transformées
-Progression : apparition de nouvelles modifications génétiques et épigénétiques visant à augmenter la prolifération et la longévité de la cellule
Instabilité génétique et chromosomique souvent présentes

Question 20

Nommer les phénotypes des cellules transformés par changements cellulaires

Answer 20

Immortalité
Perte d’inhibition de contact
Croissance indépendante de l’ancrage
Indépendance relative aux facteurs de croissance
Changements de morphologie
Formation de tumeurs chez la souris immunodéficiente

Question 21

Nommer les phénotypes des cellules transformés par changements moléculaires

Answer 21

Indépendance aux signaux de prolifération
Insensibilité aux signaux antiprolifératifs
Résistance à l’apoptose
Potentiel illimité de réplication
Stimulation de l’angiogenèse
Pouvoir d’invasion et de dissémination

Question 22

Nommer les étapes d’apparition d’un cancer

Answer 22

1. Cellule initiée
2. Cellules transformées – tumeur bénigne
3. Cellule en progression
   a. Tumeur bénigne
   b. Tumeur maligne (cancer)
   c. Tumeur métastasiante

Question 23

Définition de l’hybridation in situ en fluorescence (FISH)

Answer 23

Appariment d’une séquence marquée et connue d’acides nucléiques (la sonde), à une ou des séquences complémentaires que l’on veut étudier sur une section de tissu, sur des cellules fixées ou sur des préparations chromosomiques.

Question 24

Nommer les types de sondes pour le FISH

Answer 24

1.Peinture chromosomique
2.Sonde centromérique
Pas besoin de mitoses et grand nombre de cellule analysées rapidement
3.Sonde à séquence unique

Question 25

Principes des anomalies chromosomiques acquises

Answer 25

-Anomalies chromosomiques apparaissent dans les cellules du tissu tumoral : acquises ou constitutionnelles.
-Fréquentes et impliquent plusieurs chromosomes (surtout au stade tardif) : autres tissus de l’organisme ne présentent pas ces anomalies à moins d’être envahie par des cellules tumorales.
-Évolution clonale tumorale : même anomalie chromosomique se retrouve dans :
Au moins 2 cellules (anomalie de structure)
Au moins 3 cellules (anomalie de nombre)

Question 26

Changements de la structure chromosomiques dans les cancers

Answer 26

-Anomalie spécifique pour une tumeur donnée
-Mise en évidence récurrentes et spécifiques sont indispensables au diagnostic, pronostic et à l’orientation du traitement.
-Les oncogènes ont un effet dominant au niveau cellulaire.
Mécanisme fréquent des proto-oncogènes est la translocation chromosomique
-Les suppresseurs de tumeurs sont récessifs ans leur action.
Perte d’un chromosome entier (monosomie) ou de segments chromosomiques (délétions) sont es indices de la perte d’un gène suppresseur de tumeur.

Question 27

Mécanismes de cancérogenèse impliquant des modifications cytogénétiques

Answer 27

1.Relocalosation équilibrée du matériel génétique
2.gain de matériel génétique
3.Perte de matériel génétique