Diabète Flashcards
Diabète - définition
Le diabète est caractérisé par une hyperglycémie chronique.
C’est un groupe hétérogène des maladies avec des altérations dans le métabolisme glucidique, lipidique et protéique induites par des déficits dans la sécrétion ou action de l’insuline.
L’hyperglycémie chronique cause des dégâts longs terme, dysfonction et défaillannce des différents organes spécialement les yeux, reins, nerfs, coeur et vaisseaux.
Types de diabètes
Le diabète est une maladie dont la prévalence augmente chaque année dont les couts sociétaux deviennent de plus en plus importants.
DT1 - intro, épidémio et historique
L’ancienne idée que le DT1 est le diabète maigre devient de plus en plus déphasé. Vu la pandémie actuelle de l’obésité. Le plus grand Hallmark du traitement du DT1 a été la découverte de l’insuline.
Prévalence diabete type 1
- Prévalence 0.5% de la population”
- Risk for those with a positive family history is 5%”
- Risk for homozygous twins is 40%. Ceci implique qu’il y a non seulement une cause génétique importante, mais aussi que les facteurs environnementaux jouent un rôle.
- Représente 15% de tous les cas de diabète.
Incidence in Europe : 2 to 40 new cases per year per 100,000 individuals”
Incidence peak: 10-14 years”
DT1 - pathogenèse
- Genetic factors : surtout liés au HLA, mais il y a actuellement des variantes de gènes (qui ne sont pas des mutations), dans à peu près 50 locis dans le génome. Ces variantes modifient légèrement l’expression ou la fonction d’un gène et contribuent, certes de façon moins importante au risque de développer un diabète de type 1, mais expliquent plus ou moins 80% de l’héritabilité du diabète I.
-
Environmental factors”
- Hygiene hypothesis”- lack of childhood infections”
- Dietary factors : cow milk, cereals, deficiency of vitamin D, etc.
- Viral infections : enteroviruses
The interplay of these genetic and environmental factors leads to a chronic autoimmune disease targeting the β-cell”. Le diabète I est une maladie auto-immunitaire dans laquelle on observe une infiltration de macrophages, cellules T, etc. qui attaquent les cellules Β des ilots de Langerhans de manière spécifique.
Génétique
On a longtemps considéré que cette prédisposition génétique influençait la réponse immunitaire contre les cellules β, mais on sait, grâce à des analyses de séquençages d’ARN, que la majorité des gènes qui prédisposent à un risque de diabète I sont exprimés dans les ilots de Langerhans même. Il est donc probable que ces gènes jouent un rôle, à la fois au niveau du système immunitaire et de la cellule β où ils peuvent modifier la réponse des cellules B à une infection virale ou à un stimulus inflammatoire par exemple.
On observe une augmentation importante de la prévalence du diabète à la fois de type I et de type II. Sur ces données de Finlande, en bleu, on observe une augmentation, sur 50 années, de l’incidence du diabète I d’un facteur 5 ou 6. Cette épidémie de diabète de type I n’est pas encore clairement expliquée à l’heure actuelle. Il est possible que l’obésité joue un rôle, mais il y a sûrement d’autres facteurs environnementaux.
En Europe, il y a gradient Nord-sud important concernant la prévalence du diabète I. Dans le Nord de l’Europe, la prévalence est élevée, contrairement au sud de l’Europe où la prévalence est moindre.
On peut constater sur ce graphique que la Finlande (pays où se trouve la prévalence la plus élevée dans le monde) suivie par la Suède et la Norvège sont des pays à forte prévalence pour le diabète I, alors que le Portugal, la Grèce et l’Italie sont en bas du classement.
L’exception est la Sardaigne, qui se trouve au sud de l’Europe, mais qui a une prévalence aussi élevé que dans le nord, ceci est probablement lié à des raisons génétiques. La Belgique se trouve plus ou moins au milieu de ce graphique.
Hypothèse hygiénique
Même dans les pays du Nord, il y a des différences dramatiques dans la prévalence du diabète I. On prendra l’exemple de la Carélie qui est une région dont une partie se trouve en Finlande et l’autre en Russie, ces populations sont donc considérées comme étant génétiquement identiques. Néanmoins, l’incidence du diabète de type 1 est 6 fois élevée en Finlande qu’en Russie, ceci doit être dû à des facteurs environnementaux.
Un des facteurs recherchés a été le déclenchement viral, pcq il y a une variation de l’incidence avec les saisons. Il y a moins d’incidence de diabète en été, alors qu’elle est la plus élevée a lieu en hiver, on pense donc qu’il y a une association avec les infections virales qui expliquent cette variabilité.
Dans cette étude, on voit également que l’incidence du diabète I augmente avec l’âge, plus faible entre 0 et 5 ans pour atteindre un niveau plus élevé entre 10-15 ans.
En Belgique, il y a un registre belge du diabète dans lequel on inscrit toute personne développant un diabète avant l’âge de 40 ans. Ces données proviennent de ce registre et montrent la saisonnalité du diabète en Belgique. On remarque surtout que cette saisonnalité de l’incidence du diabète est présente, non pas chez les enfants entre 0-9 ans, mais dès l’âge de 10 ans avec moins de diabète I diagnostiqué en été qu’en hiver.
Ces infections virales peuvent être des facteurs environnementaux, mais il y a d’autres hypothèses qui ont été émises tel que la ‘’hygienic hypothesis’’ qui propose que le manque d’infections virales, bactériennes,… pendant l’enfance, conduit à une hyperéactivité du système immunitaire favorisant le développement du diabète de type 1 par cette hygiène exagérée. Ceci pourrait explique pourquoi en Finlande l’incidence de ce type de diabète est plus élevé qu’en Russie.
Les facteurs diététiques ont agelement été proposés comme l’utillisation de lait de vache, céréales et carence en vitamine D,…
Maladie auto-immunitaire
- Infiltration des cellules β par des lymphocytes (Insulite)
- Association avec d’autres maladies auto-immunes
- Thyroïde : Haschimoto, Basedow
- Surrénales : Maladie d’Addison
- Gastro-intestinal : Biermer, maladie coeliaque
- Peau : Vitiligo
- Présence d’auto-anticorps dirigés contre les cellules β
- ICA, IAA, GADA, IA-2A, ZnT8A, ….
- Efficacité (relative) de traitements immunosuppresseurs
Il y a pas mal de données qui suggèrent que le diabète de type 1 est une maladie auto-immunitaire. Il y a une association entre le diabète 1 et d’autres maladies auto-immunes. Si on a un patient diabétique qui présente une maladie auto-immune autre, il faut vérifier s’il s’agit ou non d’un diabète 1. Pour cela, on a une série d’auto-anticorps dirigés contre les antigènes des cellules B qu’on va doser, leur présence va suggérer l’existence d’un diabète 1. Ces auto-anticorps ne sont pas considérés comme étant pathogènes mais ce sont des marqueurs d’un processus auto-immunitaire. On pense que la destruction des cellules β se fait par des macrophages et cellules T au niveau des ilots de Langerhans.
Ces auto-anticorps qui aident au diagnostic, sont retrouvés avec une prévalence (qu’il ne faut pas connaître) et à des doses plus élevées chez les patients ayant un diabète de type 1, alors que dans une population contrôle les taux et la prévalence sont plus faibles.
On observe une diminution de la prévalence de ces auto-anticorps avec l’âge. Ainsi, un patient qui développe un diabète de type 1 à 30 ans aura moins de probabilité d’avoir un auto-anticorps dirigé contre l’insuline (IAA) par exemple.
La seule exception est le GADA qui est l’auto-anticorps dirigé contre GAD-65. Sa prévalence reste la même quel que soit l’âge. On l’utilise donc de préférence dans le diagnostic différentiel du diabète 1 à l’âge adulte.
DT1 - évolution
Pour rappel, la présentation du diabète 1 peut être assez brutale, avec perte de poids sur quelques semaines associée à une polyurie, polydipsie. Mais, il faut comprendre que le développement de la maladie se fait sur de longues années. La génétique joue certainement un rôle, mais il y aussi des facteurs environnementaux qui interviennent en précipitant l’auto-immunité.
Il y a donc des phases pré-diabétiques où on peut détecter des anomalies immunologiques (présence auto-anticorps), une perte de la fonction insulino-sécrétoire… et ce n’est qu’en fin course que le patient va devenir symptomatique.
Cela veut dire qu’on a potentiellement énormément de temps pour intervenir dans le développement de la maladie en la prévenant. Une fois que le patient devient diabétique, le traitement devient un remplacement de l’hormone qui manque, à savoir l’insuline. Mais, il y a également la transplantation d’ilots, de cellules souches, etc. mais ce sont plutôt des traitements expérimentaux actuellement.
Implications thérapeutiques
Il y a toute une série d’études dans lesquelles on a essayé d’intervenir juste après avoir diagnostiqué le diabète de type 1 chez des patients pour essayer d’en modifier l’évolution. Les immunosuppresseurs non-spécifiques utilisés dans les années 80 ont été arrêtés car leur toxicité était trop importante.
Des approches plus spécifiques sont actuellement testé : vaccination, immunosuppression ciblée par utilisation d’anticorps monoclonaux qui vont éliminer une population de lymphocyte T ou B de manière spécifique, etc.
Voici les résultats de ces études où on utilise des anticorps monoclonaux anti-CD3, anti-CD20 et vaccination anti-GAD65. Les courbes de survie de la fonction β sont plus ou moins les mêmes. On stabilise la fonction de la cellule B pendant 6 à 12 mois, puis cette perte se réinstalle, les courbes évoluent de façon parallèle.
On a l’impression qu’on retarde la perte de fonction de la cellule β de quelques mois, mais on ne modifie pas de manière définitive l’évolution de la maladie.
L’utilisation de lait de vache a été proposée comme un facteur environnemental pouvant déclencher l’auto-immunité. Ceci a été proposé sur base du dosage d’anticorps contre l’insuline bovine chez des enfants qui étaient exposés au lait de vache par rapport à ceux qui avaient été allaités.
Il y a une étude finlandaise qui a été réalisé et dans laquelle on donnait soit un dérivé conventionnel de lait de vache aux bébés, soit un hydrolysat de caséine. Les résultats de cette étude pilote était positive car ceux qui avaient reçus de la caséine avaient moins d’auto-anticorps que les bébés ayant reçus du lait de vache conventionnel.
Cette étude a été reproduite à plus grande échelle, mais les résultats sont revenus négatifs, il n’y avait pas d’association entre le diabète de type 1 et l’utilisation soit de lait de vache conventionnel ou de d’hydrolysat de caséine.
Il y a effectivement beaucoup de temps pour intervenir avant que le diabète de type 1 ne s’installe.
Il s’agit du cas d’un jeune patient, dont le frère était diabétique, et chez qui on a découvert ces auto-anticorps. Il a donc été suivi de manière étroite sur une période de 10 ans.
On voit que sa glycémie à jeun est restée normale très longtemps, sa glycémie à 2h est aussi restée normale, mais les tests de la fonction β ont montré une diminution progressive de celle-ci. Ce n’est que lorsque la fonction Bêta a atteint des niveaux bas, que sa glycémie à jeun et à 2 h se sont élevées.
Ainsi, si on veut dépister un diabète de type 1 précocement, ça ne sert à rien de mesurer la glycémie de manière répétée, il faut rechercher des auto-anticorps chez les personnes à risque. En Belgique, ceci est possible via le registre belge du diabète qui nous permet de trouver non seulement les patients diabétiques, mais également les membres de famille du premier degré chez qui on dosera les auto-anticorps.
Il y a eu d’autres études dans lesquelles on a donné de la Nicotinamide à des patients qui avaient des auto-anticorps mais qui n’étaient pas diabétiques, mais ça n’a pas marché, les résultats étaient négatifs.
Toutefois, ces données ont montré que plus on a des auto-anticorps plus le risque de devenir diabétique dans les années qui viennent sont élevés.
Dans cette étude réalisée à partir du registre belge du diabète, on voit que les patients qui sont positifs pour l’anticorps IA-2A ont une plus forte probabilité d’évoluer vers un diabète de type 1.
