Développement Du Médicament Flashcards
Développement pré-clinique
- Chez l’animal
- Évaluer l’ACTIVITÉ puis la TOXICITÉ.
Développement clinique
- Chez l’Homme.
- Évaluer la tolérance puis l’efficacité.
3 critères auxquels doit répondre le médt
- Qualité
- Efficacité
- Sécurité
CNREEA
Comité National de Réflexion Éthique sur l’Expérimentation Animale
Études pharmacodynamiques => 2 niveaux d’études pour l’AMM
- Études prioritaires sur les fonctions vitales = SNC ; Système cardio-vasculaire ; fonction respiratoire
- Études complémentaires = système rénal et urinaire ; système nerveux autonome ; système gastro-intestinal
Nombre d’espcèces animales pour les études pharmacocinétiques?
3 espèces animales
Toxicité aigüe définition
Étude quali et quanti des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administration unique de la substance
Principe de la toxicité aigüe?
- Rechercher la dose maximale sans effet toxique ou dose maximale non létale ou minimale mortelle
- Déterminer les principaux signes cliniques d’intoxication aiguë et modalités de la mort
- NOAEL => No Observable Adverse Effect Level.
Toxicité aigüe : combien d’administrations chez l’animal?
Administration unique avec escalade de doses
Toxicité aigüe : combien de mammifères utilisés ?
2 => rats et souris
Voies d’administration en toxicité aigüe?
IV + celle prévue chez l’homme
Nombre de jours d’observation en toxicité aigüe?
14 jours min
Toxicité chronique définition
Étude quali et quanti des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administration répétée de la substance.
Toxicité chronique : toxicité subaiguë ?
- Études de 2 à 4 Semaines si utilisation chez l’homme de 1 à 7 jours.
Toxicité chronique : toxicité subchronique?
Études de 1 à 3 mois si utilisation chez l’homme de 7 à 30 jours
Toxicité chronique (temps d’études)
Étude de 3 - 6 mois si utilisation chez l’homme > 30j
Toxicité par administration réitérée, nombre de doses et caractéristiques de ces doses?
Administration répétée chaque jour, 3 doses :
-Dose faible : 2-3 fois la poso utilisée en phase clinique
- Dose forte : qui provoque au moins 1 effet toxique.
- Dose moyenne : moyenne des 2 doses précédentes.
Toxicité par administration réitérée, voies d’administration?
2 voies => IV et celle choisie chez l’homme
Toxicité par administration réitérée, type et nbre d’animaux?
2 espèces (1 rongeur et 1 non rongeur)
Objectifs de la toxicité par administration réitérée?
- Rechercher les effets toxiques
- Détecter le caractère cumulatif ou retardé des effets
- Observer des effets réversibles ou non
- Détecter la nature et fréquence des effets toxiques
- Déterminer une dose sans effet toxique en prise réitérée
- Choisir des doses pour les études à long terme
- Evaluation de la tolérance.
3 groupes d’effets sur la reproduction étudiés:
- Effets sur la fertilité
- Effets tératogènes
- Effets péri et post-nataux.
Études fonctions de reproduction principe
- Administration répétée, plusieurs doses
- Voie d’administration : celle chosie chez l’homme
- 2 espèces dont 1 non rongeur
Étude des effets sur la fertilité caractéristiques?
- Le + souvent => Rat
- Administration plusieurs semaines avant la reproduction
- 3 niveaux de doses
- Mâles ET femelles
Études des effets tératogènes caractéristiques ?
- Études sur des FEMELLES en gestation ( rats ou lapins)
- 3 niveaux de dose
- Recherche sur l’embryotoxicité et sur la tératogénèse.
- Administration possible depuis la reproduction jusqu’à la fin de l’organogénèse.
- L’atteinte est fonction du passage de la barrière materno-foetale.
THALIDOMIDE
- Tranquilisant, hypnotique, anti nauséeux utilisé chez les F enceintes.
- 1961 => 12 000 bébés monstres qui naissent => retrait du médt.
Quel médicament est à l’origine de la mise en place de la pharmacovigilance?
La THALIDOMIDE
Autre indication actuelle de la thalidomide
Tttmt du myélome multiple sous contraception efficace de la F et de l’H.
Études des effets péri et post nataux caractéristiques?
- Ttmt de la fin de l’organogénèse jusqu’à la fin de la lactation.
- Étude sur 1 ou plusieurs espèces.
- 3 niveaux de dose
- Étudier l’impact du ttmt sur la croissance du foetus, la lactation, le comportement maternel et le dévlpt de la descendance.
DISTILBENE (Diéthylstilbestrol)
- Oestrogène NS
- F enceinte susceptible de ne pas mener à terme sa grossesse ou présentanat des risques d’HTA ou de diabète pour éviter un accouchement prématuré.
- EI => Malformations utérines et cancer du vagin et du col de l’utérus chez les filles des femmes ayant pris ce médt.
Arrêt d’utilisation du DES chez les femmes enceintes (année)
1983
Autre indication du DES juqu’en 2018
Cancer de la prostate
Études de genotoxicité DEF
Recherche d’une modification du matériel génétique ensuite par le médt et évaluer le risque potentiel pour les générations futures et le risque potentiel de cancer pour la génération actuelle
3 tests à faire pour les études de genotoxicité :
- Test d’Ames => test de mutation génétique sur bactéries
- Test d’aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules de mammifères.
- Test d’aberrations chromosomiques ex vivo sur des cell hématopoïétiques de rat ou de souris (test du micro-noyau).
Études de carcinogenicité ou cancérogénèse
- Pour toute utilisation de longue durée (>= 3 à 6 mois) ou d’utilisation répétitive.
- Administration répétée pendant 18, 24 ou 30 Mois
- 3 doses.
- voie d’administration => celle prévue chez l’homme
- 2 espèces dont un non rongeur.
Loi Huriet date
1988
Loi Huriet
Relative à la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale
Double autorisation pour débuter un essai clinique
- Avis favorable CPP
- Autorisation préalable de l’ANSM
Loi Jardé date
2012
Loi Jardé
Relative aux recherches impliquant la personne humaine
Randomisation
- Attribution aléatoire des ttmts
- Tirage au sort
Schéma de l’EC : en groupes parallèles
Comparer 2 groupes de patients
Schéma de l’EC en cross over
Comparaison chez le même patient
2 types d’analyse statistique des résultats
- ITT: intention de traiter
- PP : Per protocole
Per Protocole
Ne tient compte que des patients qui ont rempli l’obligation de protocole
ITT intention de traiter
Analyse tous les patients randomisés => tient compte des patients perdus de vue, des mauvaises observances de patient ou de déviations de protocole
Phase I
- Évaluer la tolérance clinique et biologique des médts.
- Sur un petit nombre de volontaires sains.
- Dans des CIC (centre d’investigation clinique).
- Déterminer la DMT
- Recherche la tolérance, toxicité et EI à court terme.
Phase II
- Évaluer l’efficacité.
- Nombre restreint de malades.
- Adm. unique puis répétée.
- Durée de ttmt limitée.
- Déterminer la DME (dose min efficace) + la ou les futures posologies.
- Déterminer la relation dose-effet
- Déterminer la tolérance à court terme.
Phase III
- Plusieurs centaines ou milliers de patients
- Posologie définie en phase II
- Forme galénique définitive
- Tolérance à moyen et long terme
- Caractérisation des gpes à risque et ajuster la poso
- Déterminer la durée de ttmt
- Interactions avec d’autres médt
- Conditions optimales de prise
AMM procédure nationale
-Délivrée par le directeur général de l’ANSM.
- Publication au JORF.
- Pour les génériques +++ et extensions de gamme.
AMM procédure européenne centralisée
- Demande unique à l’EMA: Agence européenne du médt située à Amsterdam
- Si avis favorable du CHMP (comité pour les médt à usage humain), délivrance d’une AMM pour toute l’UE par la comm européenne à bruxelles
- Publication au JOCE
- OBLIGATOIRE pour médts issus des biotech, nouvelles substances en cancer, maladies neuro-dégénératives, SIDA, diabète et médts orphelins.
AMM reconnaissance mutuelle
Dossier déposé dans l’un des états membres et AMM étendue aux autres pays par une procédure de reconnaissance mutuelle
AMM procédure décentralisée
Médt qui n’ont pas encore d’AMM, dossier déposé dans plusieurs pays membres et l’évaluation est menée par un pays choisi comme état de réf
Commison de transparence HAS
Évalue le SMR et l’ASMR
UNCAM
Fixe le taux de remboursement
CEPS
Fixe le prix de remboursement
Phase IV
- Essais cliniques post-AMM
- Affiner la connaissance de l’action thérapeutique
- Mener parfois un élargissement du champ d’application d’un produit
- Détecter des effets indésirables rares ou non suspectés auparavant => PHARMACOVIGILANCE
Essai «gold standard» ou idéal
Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle
