Cours 5: Sélection de dose

Question 1

Quel est l’objectif #1 dans la conception des FIH dans la phase 1? Quels sont les objectifs secondaires?

Answer 1

Évaluer l’innocuité du médicament chez l’humain
Secondaires: évaluer la PK, déterminer la MTD
- on peut aussi évaluer l’utilité des BM

Question 2

V ou F: a la première dose donnée chez l’humain on devrait voir un effet clinique

Answer 2

FAUX

Question 3

Quels sont les résultats des phases pré-cliniques qui sont importants a considérer au départ dans les FIH?

Answer 3

• prédictivité des modèles animaux
• tox précoce ou tardive
• PK linéaire ou non-linéaire
• calcul de la dose initiale sécuritaire
• intervalles de doses vs cibles
• courbe dose-réponse
• métabolites actifs?
• biomarqueurs

Question 4

Quels sont les éléments du profil de la drogue qui sont importants a considérer au départ dans les FIH?

Answer 4

• premier de classe?
• propriétés physico-chimiques
• formulation
• mécanisme d’action connu?
• médicaments comparables
• biologique (pourrait affecter un mécanisme qu’on ne connait pas)
• schéma posologique proposé

Question 5

Quel est un avantage de faire des études cliniques en parallèle?

Answer 5

Donne des profils d’effets secondaires différents (en comparaison avec chassé-croisé)

Question 6

Pourquoi en phase 1B le nombre de cohortes est plus petit?

Answer 6

Parce que le MAD est plus risqué

Question 7

Quelle est une raison de pourquoi on déciderais de faire un design hybride?

Answer 7

Pour sauver du temps
Mais: protocole plus complexe et gestion plus complexe

Question 8

Pourquoi le choix de 1ere dose chez l’humain est un aspect très controversé?

Answer 8

• emphase sur les effets secondaires en pré-clinique (patriculièrement ceux non-prévus)
• aucun bénéfice médical pour les sujets sains en phase 1

Question 9

Vrai ou faux: les tests pré-cliniques recommandés par le ICH sont différents pour les petites molécules chimiques et les biologiques?

Answer 9

Vrai

Question 10

De combiens de sujets sont comportés les premières cohortes FIH?

Answer 10

8 a 12

Question 11

Quels sont les algorithmes de la dose de départ pour les FIH?

Answer 11

Échelle allométrique: ne considère pas l’activité pharmacologique
Échelle mécaniste: basé sur les données PK/PD
Médicament similaire: approche comparative

Question 12

ll a été démontré que l’approche allométrique pour la détermination de première dose fonctionne bien pour quels types de molécule?

Answer 12

Petites molécules, en particulier celles qui subissent une élimination rénale

Question 13

Par quelle méthode détermines-t-on la dose de départ pour un biologique?

Answer 13

Échelle allométrique
- excrétion rénale et dégrdation protéolytique en acides aminés sont les principales voies de signalisation et ces deux processus sont hautement conservés parmi les espèces de mammifères

Question 14

Le guide de la FDA pour la dose de départ ne s’applique pas a quel type de produits?

Answer 14

Produits dérivés d’hormones ou protéines endogènes utilisés a des doses physiologiques ou a des vaccins donnés en prophylaxier

Question 15

Quels sont les limitations pour le guide de la FDA pour la dose de départ?

Answer 15

S’applique uniquement aux drogues dont une exposition systémique est prévue
Ne couvre pas l’escalade des doses subséquentes en clinique et la dose maximal permise

Question 16

Comment fixes-t-on la première dose pour un MAD?

Answer 16

La même dose que SAD (mais elle peut être différente parce que on a deja obtenu les resultats de cette portion de l’étude)
- ne peut jamais être supérieure a la dernière dose du SAD jugé sécuritaire

Question 17

Comment on peut déterminer l’espèce la plus sensible?

Answer 17

L’espèce donnant le plus faible HED

Question 18

Pourquoi on utilise le facteur de sécurité quand on calcule le HED?

Answer 18

• tenir compte d’une variabilité dans l’extrapolation
• incertitude quant a une sensibilité plus élevé de l’humain
• difficulté a détecter certains effets toxiques
• différences dans la densité ou l’affinité des recepteurs
• tox innatendues
• différences inter-espèces dans l’ADME

Question 19

Dans quel cas serais-t-il une bonne idée de modifier le facteur de sécurité?

Answer 19

• courbe dose/réponse abrupte
• biodisponibilité variable
• pharmacocinétique non-linéaire
• tox observée
• mortalité
• données sur la réponse en fonction de la dose inadéquate
• marge de sécurité (NOAEL/PAD)=1
• agent thérapeutique novateur
• utilité restreinte du modèle animal

Question 20

Quels sont les avantages du guide de la FDA pour le calcul de la première dose?

Answer 20

Avantage:
-facile d’utilisation
-supporté par des évidences historiques
Désavantages:
-objectif primaire: NOAEL
-secondaire: dose active pharmacologique (PAD)
-normalisation avec l’homme est simplifiée
-emphase sur la dose plutôt que l’exposition
-PAD souvent ignorée

Question 21

Quel est le processus de sélection de première dose de la FDA

Answer 21

NOAEL - HED (tu prends HED de l’espèce la plus sensible, tu divises par le facteur de conversion) - appliquer le facteur de sécurité: ça donne le MRSD (maximum recommended starting dose) - ajuster MRSD selon PAD

Question 22

Comment ajustes-t-on MRSD selon PAD

Answer 22

Convertir PAD en dose équivalente chez l’humain et comparer avec la MRSD
- si PAD est inférieur a MRSD: réduire la MRSD

Question 23

Quel est le facteur de sécurité habituel?

Answer 23

10x

Question 24

Quelle dose administres-t-on en phase 0 (microdosing)?

Answer 24

1/100 ieme de la NOAEL

Question 25

Quels sont les buts de la phase 0?

Answer 25

Confirmer un mécanisme d’action
PK/PD de base
Biodisponibilité (voir la distribution)
Choisir parmis un groupe de molécules

NE REMPLACE PAS LA PHASE 1

Question 26

Nommer des agents qui pourraient être potentiellement toxiques

Answer 26

• nouveaux médicaments biologiques avec de nouveaux mécanismes d’action
• nouveaux agents à activité hautement spécifique chez l’homme
• nouveaux agents ciblant le système immunitaire

Question 27

Comment la MABEL est-elle sélectionnée?
La MABEL est considerée acceptable comme première dose pour un biologique chez l’humain

Answer 27

En fonction du point de départ de la courbe dose-réponse
- il faut considerer les groupes sentinelles
- utiliser un facteur de sécurité (même si la MABEL est inférieur a la NOAEL)

Question 28

Comment faisons-nous le design de notre étude si nous considerons que notre molécule est a risque élevé? Faible?

Answer 28

Élevé:
- sentinelles sur 8-12 sujets
- 24h ou + entre les sous-cohortes
- parallèle
- MABEL, NOAEL
- critères d’inclusions strictes
- risques évalués sur la base d’activités
Faibles:
- standard nb de sujets
- temps standard entre les sous-cohortes
- parallèle ou chassé-croisé
- NOAEL
- critères d’inclusion standards
- risques évalués sur la base d’effets secondaires

Question 29

3 conditions dans lequel le NOAEL est pas bon

Answer 29

• biologiques avec un nouveau mécanisme d’action
• nouveaux agents a action spécifique dans l’espèce
• nouveaux agents ciblant le système immunitaire