Cours 1 - Recherche pharmaceutique Flashcards
Que signifie SVTS?
Sciences de la vie et technologie de la santé.
C’est un marché mondial important et en croissance.
Économie Biotech vs Pharma
Qui génère un plus grand revenu mondial?
Qui aura une croissance prévue au niveau mondial?
Les pharmas génèrent un grand revenu mondial dans le secteur (63%) comparé au Biotech (15%) et aux technologies médicales et TI santé (22%)
Cependant, les biotechs auront une croissance annuelle prévue au niveau mondial (9%) comparé aux TI santé (7%) et aux Pharmas (6,9%)
Quels sont les avantages du Canada dans le secteur des sciences de la vie?
Qualité de la recherche: centre de recherche d’excellences, chercheurs de renommée mondiale
Environnement propice propice pour la recherche clinique: Recrutement rapide, règlementation favorale, coûts compétitifs, subventions, crédits d’impôts
Quels sont les dépenses courantes de la R&D ? et à quoi servent chacune des recherches
Recherche fondamentale (13,1%) au niveau académique
Recherche appliquée (60,3%) : avec patients / volontaires sains (le plus important)
Autres (26,7%) = tout ce qui étude en pharmacovigilance / phase 4
Quelles deux provinces ont le plus de dépenses dans le secteurs de la recherche et développement et pourquoi?
Quebec et Ontario: bonnes universités et centres de recherches
Quelles sont les 2 grandes catégories des SVTS et les grands buts?
1-Le développement des médicaments
2-Les technologies médicales
-Accroître les investissements en innovation
-Développer une industrie locale forte
-Attirer des investissements privés
(le + important, investir pour que le patient en bénéficie)
-Intégrer l’innovation
Truc: 3i (innovation, industrie locale, investissement privé)
Quels sont les domaines thérapeutiques d’excellence au Quebec?
Oncologie, cardiologie, infectiologie, neurosciences
Quelle entreprise spécifique au Québec à permis un développement dans la R&D ? Comment ?
CATALIS : entreprise qui aide les premières phases cliniques ( phase 1, 2a, 2b), mix les CRO, BIG pharma, université et s’arrange pour une équité dans les protocoles
Quels sont les domaines transversaux d’excellence au Qc?
Quels sont les domaines émergents d’exccellence au Qc?
Transversaux:
-Médecine personnalisée
-Génomique
-Recherche clinique précoce(recherche clinique phase1)
-Thérapie génique et cellulaire
Émergents:
-Santé numérique
-Performance humaine
Quelles sont les étapes de la DÉCOUVERTE du médicament dans le processus de R&D?
Target to hit, hit-to-lead, lead optimization, preclinical
Qu’est-ce qui change avec les années au niveau de la soumission de NMEs ?
Petites molécules demeurent toujours au sommet.
Depuis quelques années la place des biologiques augmente. (2-3x plus)
Aussi, les NMEs sont pour des maladies rares et orphelines. Les blockbusters drug ont été découverts et plein de générique aussi, si tu veux te démarquer il faut autres choses.
Que représente la vallée de la mort
90% ne passe pas à l’étape de phase 1 et PoC.
Les trois pilliers ont été conçu pour quelle raison ?
Avant, les compagnies voulaient se rendre trop rapidement en phase 2-3 pour avoir des données chez les patients et ils se retrouvaient avec des échecs trop tard.
Aussi, encore aujourd’hui, certains médicaments entrent sur le marché sans bien connaître MoA.
1.Le coût des médicaments augmente ou diminue?
2.Le nombre de nouvelles molécules approuvées augmente ou diminue?
1.Augmente
2.Diminue
En général, combien d’années est ce que ça prend pour mettre un nouveau médicament sur le marché et ça coûte combien?
10-15 ans
1.5 billions
Quelles sont les 2 grandes causes de l’augmentation des coûts médicaments?
1.Complexité des études
2. Diminution de la performance
Qu’est-ce qu’un biologique ?
Grosses molécules, qui ne sont pas facile d’administration (IV), vise de plus petites populations, $$$$ (au CAN on a un budget annuel pour les médicaments, donc si tu payes plus pour faire biologique better be worth it)
Pourquoi la complexité des études est augmentée (6 points)?
-Focus sur les maladies chroniques et dégénératives complexes (La durée de vie moyenne a augmentée)
-Exigences réglementaires augmentées
-Ajouts d’études de pharmacoéconomie
-Inflation importante des coûts de recherche
-Taux d’attrition élevé (proportion de clients perdus)
-38% des médicaments en développement sont des biologiques
Quelle est la définition de la pharmacocinétique? De la pharmacodynamique?
PK: ce que le corps fait au médicament
PD: ce que le médicament fait au corps
Pourquoi la performance est diminué?
Conception et conduite de l’étude:
- Qualité du protocole de recherche
-Recrutement de patients difficile
-Qualité des données
Le temps des études de “maladies majeures” est comptée:
-De plus en plus de maladies sont sous-catégorisée.
Quels sont les trois piliers prédicifs du succès en phase de confirmation?
1) PRÉSENCE du traitement aux sites d’action
2) LIAISON du médicament aux rc
3) PHARMACOLOGIE (PK) expression de l’activité pharmacologique tel que démontré par la liaison et la présence au site démontré
Quel facteur est plus important, la clairence ou la demi-vie?
La clairance
Nommer quelques paramètres pharmacocinétique clés obtenus de l’animal
Temps de latence
Temps requis pour Cp max
Cmax
t1/2
AUC
Quantitée excrétée sous forme inchangée dans l’urine (Ae)
Pourcentage de la dose excrétée sous forme inchangée (fe)
Profil métabolique
Biodisponibilité absolue/relative
Clairence rénale/non-rénale/corporelle totale
Volume de distribution (vd)
Qu’est-ce que la pharmacométrie
Quantifier l’action de la drogue chez l’humain (faire un profil de comment elle agit)
→ BUT ULTIME = évité étude clinique chez patients, vu que ce serait tellement fiable.
Quantifier l’action de la drogue chez l’humain (faire un profil de comment elle agit)
→ BUT ULTIME = évité étude clinique chez patients, vu que ce serait tellement fiable.
*** Ce fait À TOUTES LES ÉTAPES DU DÉVELOPPEMENT CLINIQUE (pas seulement en pré-clinique chez les animaux)
Vrai ou Faux la pharmacométrie se fait uniquement en phase pré-clinique
Faux*** Ce fait À TOUTES LES ÉTAPES DU DÉVELOPPEMENT CLINIQUE (pas seulement en pré-clinique chez les animaux)
Qu’est-ce que la cinétique de population
Approche basée sur la statistique ou tous les facteurs pouvant expliquer la variabilité sont tenus en compte comme covariable
Quel est le but de la pharmacologie clinique?
Déterminer la dose/posologie de la drogue afin d’obtenir la présence suffisante à son site d’action
Quel est l’avantage d’un antagoniste comme molécule ?
il n’a pas d’activité intrinsèque
Quel paramètre pharmacocinétique considères-t-on dans l’estimation de l’intervalle posologique? Il détermine le délai approprié entre les périodes d’études cliniques d’efficacité
temps de demi-vie
Vrai ou faux ? La puissance et l’efficacité n’ont pas de lien l’un l’autre
VRAI !, la puissance juste une question de dose alors que l’efficacité tient vraiment en compte (même si a petite dose si ça fonctionne)
Quels paramètres PK sont importants a considerer dans la sélection d’une dose et d’une posologie?
Cmax, Cmin, AUC
Quel est le rôle des biotechs virtuelles?
Développer et tester une nouvelle drogue jusqu’à la preuve de concept (PoC) le plus rapidement possible et de pouvoir la vendre ou de pouvoir chercher de nouveaux fonds.
Quels sont les éléments clés pour réduire les coûts et la durée (3 points)?
1.Sélection rapide parmi les composés testés en premières phases cliniques
-Pharmacologie forte et mécansime d’action mieux défini
-Toxicité préclinique complète et profil PK connu
2.Stratégies permettant de faire échouer rapidement les composés et ce à faible coût
3.Conception appropriée pour chaque étude clinique.
Quelle est la différence entre le développement traditionnel et le développement Fail fast?
Dans le développement traditionnel on trouvait une mauvaise molécule seulement à la fin…
Dans le Fail fast on veut manquer notre coup le + rapidement possible…
Ordre: préclinique, PoC, confirmation dose finding, commercialization
Quelle est la différence entre un BM ultime et un BM standards
Il n’existe pas beaucoup de BM ultime (qualifiés) → ceux qui ont un lien direct d’efficacité (juste 7-8)
Sinon BM standards → ils ne sont pas prévisible de l’effet !!!!
Quels sont les 4 types de Bm possibles ?
BM lié à l’activité du médicament, spécifique à la maladie, relié aux effets toxiques, relié PK (effet clinique, CL, t1/2, AUC)
Pour qu’un médicament soit approuvés génériques → le surrogate BM doit être BM de PK !!!
Il y a effet thérapeutique lorsque on est entre le ___ et le ___
MEC (minimum effective concentration) et MTC (minimum toxic concentration)
Comme les pharmas et les biotechs sont è la recherche d’acquisitions, ils demandent le maximum d’info et de résultats dans les premières étapes de développement clinique. Que demande-t-ils?
Infos sur la sécurité et l’efficacité
Qu’est-ce que CRO?
Un joueur intermédiaire de plus en plus important entre les Biotech et les big Pharma C’est un centre de recherche contractuel.
Une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps varie selon:
la dose, la voie d’administration, la vitesse d’élimination
Quels phases est confirmative ?
LA PHASE 3 **
La demie-vie plasmatique est-elle toujours représentative de ce qui se passe avec les récepteurs?
Non, il y a présence tissulaire importante (mais on ne peut pas vrm le mesurer en clinique)
La demie-vie prend que en compte la diminution de la concentration dans le plasma sanguin.
Le rx peut continuer son effet dans les tissus.
L’effet mesuré du médicament est proportionnel a?
La concentration au site d’action de la drogue. Elle n’est généralement pas quantifiable donc on mesure la concentration plasmatique (et si possible, la fraction libre)
Quels sont les 7 étapes possibles en phasee 1
1) Première étude chez l’humain
Phase 1a (SAD)/ phase 1b (MAD) → déterminer selon les données pré-clinique
Objectif = Sécurité / tolérabilité
2) Influence de la nourriture
→ études de F = avec la nourriture → tu vas deux fois une fois avec la nourriture d’autres fois non, fait une étude chassés croisés pour cela !
→ permet de comparer différent PK
3) Interactions médicamenteuses
Si mon patient doit garder un autre traitement je dois faire l’étude
4) Insuffisance rénale
Impact PK, pas la majorité du temps, MAIS, si on vise le rein = important
BM principale = clairance créatinine, bon indicateur de l’activité rénal
Dans une recherche sur maladie du rein, faut pas exclure diabétique (ils ont souvent problème de rein)
5) Insuffisance hépatique
6) ADME-Mass balance
7) Étude QT
Mesure l’ECG
** le gouvernement le demande beaucoup, ça augmente les $$$$
Le début d’action pharmacologique depend de quoi?
La vitesse a laquelle l’équilibre de distribution est atteinte entre les différents compartiments physiologiques (concentrations plasmatiques et tissulaires)
SAD et MAD représente quelles phase clinique
SAD = phase 1a
MAD = phase 1b
Sur quels aspects physiologiques, physico-chimiques et propriétés intrinsèques l’effet du médicament dépend-elle?
Physiologique: débit sanguin
Physico-chimique:
- coefficient de partage (log P)
- degré d’ionisation (pKa)
- liaison aux protéines plasmatiques (fu)
Propriétés de la drogue:
- interaction médicament-récepteurs (affinité, EC50)
- mécanisme d’action direct ou indirect
Quelles sont les caractéristiques des études de phase 1 et 2a?
Petit n de participants
1 ou quelques sites
Beaucoup d’échantillons
Logistique important des échantillons
Unités cliniques spécialisées avec confinement des participants
Proof of presence, proof of mechanism, proof of concept
Temps rapide
Couteux mais moins que la phase 3
Quelles sont les caractéristiques des études de phase 2/3Y?
N important de participants
Plusieurs sites, pays géographies
Faible n échantillons
Logistique critique du suivi de l’étude
Patients en milieu hospitalier ou patients externes suivis en clinique
Focus efficacité et sécurité pour approbation réglementaire
Temps plus long
Couteux
La preuve de concept est dans quelle phase du développement?
phase 2A
Quels sont les bénéfices du Fail Fast (3 points)?
Ethique: baisse du nbr de patients exposés a un risque potentiel
Hausse du contenu de l’info critique et ce plus rapidement avant l’attrition des phases plus couteuses
Économie permettant de réinvestir en R&D
