Cours 5 partie 2 Flashcards
pourquoi les patients avec CYP3A5 homozygotes sauvages ou hétérozygotes requierts 2x la dose de tacrolimus vs les homozygotes mutants
parce que la clearance du med est beaucoup plus grande étant donné quils possèdent l’enzyme ( rapport C0/dose diminu)
les expresseurs de CYP3A5 prennent plus ou moins de temps avant d’atteindre la dose thérapeutique
plus de temps parce que métabolisent plus vite le med que les pas expresseurs
les patients exprimant CYP3A5 et carrier de POR 28 T (allele variant) requiert quoi comme dose vs les gens qui on le génotype POR 28 CC
25% plus grande dose de tacrolimus necessaire
(dans ce cas si la mutation de POR augmente la capacité métabolique de CYP3A5)
si on n’exprime pas le CYP3A5, quel sera l’impact d’une mutation du POR *28 T
aucune puisque pas d’enzyme CYP3A5 et le POR code pour la coenzyme qui lui donne les é
effet des SNP ABCB1 T-T-T sur la PK du tacrolimus
incertain
effets des variants de CYP3A4, CYp3A5 et ABCB1 sur PK de la cyclosporine
incertain
on pense que CYP3A4* 22 diminuerait la clairance de la cyclosporine de 15%
l’expression de quelle CYP dans le rein pourrait jouer un role de protection contre la dysfonction rénale causé par l’exposition à la calcineurine
CYP3A5 (pas variant) on métabolise plus vite donc moins d’exposition au rein (on se rappelle que seulement CYP3A5 dans le rein)
les patients avec le génotype 3435 TT pour ABCB1 sont plus à risque de néphrotoxicité à la cyclosporine
est ce vrai pour donneur et receveur ?
non seulement pour le donneur que c’est significatif
lorsquon fait une greffe hépatique, quel génotypes ont doit étudier
génotype intestinal du receveur (absorption)
génotype hepatique du donneur (métabolisation)
tout cela aura un impact sur la PK des immunosuppresseurs
lors d’une greffe hepatique, l’organe influencant de facon majeur la disposition du tacrolimus est le … dans la phase primaire et devient le … dans la phase stable.
intestin du receveur
foie transplanté parce que recovery of metabolic function in the liver
on test génotype d’un groupe pour le CYP3A5 et l’autre groupe est pas testé
on fait une greffe hépatique
quels sont les effets PK et PD, sont ils significatifs
quels sont les effets cliniques, sont ils significatifs
PK/PD: on atteint la Co en moins de temps et en moins d’administration de doses, on a moins besoin d’adapter la dose de fois
significatif
clinique: taux de rejet et de survie des patient ne montre pas de données significative (change rien cliniquement), meme apres plusieurs années
CIPC guideline recommande quoi pour transplantations
Ne recommande pas pour ou contre le genotypage de l’organe transplanté parceque seulement effets prouvés sur PK parametres et non sur les effets cliniques
Reseau national de PGx guidelines pour CYP3A5 et CYP3A4 tacrolimus greffe rénale
genotypage receveur à priori de CyP3A5 à visée prédictive permet de définir posologie initiale à administrer
Génotypage receveur à posteriori du CYP3A5 à visée explicative d’un besoin en dose augmenté
Génotypage receveur à postériori du CYP3A4 pour explorer suspicion pour explorer une suspicion de métabolisme lent
le recommandations du reseau national PGx guidelines peut etre transposé à quels autres types de greffe
rénale pédiatrique et dautres types de greffe SAUF GREFFE HEPATIQUE
*parce que la variabilité du metabolisme hépatique des immunosuppresseur est sous la dépendance du génome du donneur
pourquoi on developpe une equation a 4 facteurs clinique et avec le genotypage de CYP3A5
permet d’améliorer la dose de sépart et donc d’éviter les risques de nephrotoxicité et de diabète par overexposure
Quand est ce quon observe un effet de neurotoxicité par le tacrolimus
ABCB1 2677 (A ou TT) neurotoxicité (parce que la pgp ne fait plus sortir les med de la barriere hematoencephalique)
Haute concentration de tacrolimus dans le sang
foie non fonctionnel
qu’est ce que fait la MMF (mycophénolate mofétil)
se transforme en MPA
inhibiteur de IMPDH (enzyme clef de la synthèse de la guanine)
il existe une autre voie pour la synthèse de purine mais pas chez les lymphocytes donc chez les lymphocytes on diminu le pool de guanine, impossible de former ADN, prévient prolif des lymphocytes T
il existe … isoformes de IMPDH
quel a une meilleure affinité avec MPA
les individus avec des bas niveau de … sont plus susceptible de subir toxicité avec … et ceux avec de hauts niveau sont plus suceptibles au …
signes de toxicité sont:
2
IMPDH2 a 5 x plus d’affinité avec MPA
IMPDH, MPA, rejet de greffe
-diarrhée
-suppression de la moelle
si jai gene variant du IMPDH1 + ou - risque de rejet
si jai gene variant du IMPDH2 + ou - risque de rejet
moins de rejet
plus de rejet
l’autre voie de métabolisme du MPA est faite par quelles enzymes
enzymes bactériennes de l’intestin grèle (UGT…)
si snp au niveau de UGT1A9
augmente l’activité enzymatique donc diminutiion de l’exposition au MPA
Expression de CYP3A4 selon l’age
très peu d’expression è la naissance mais augmente +++ entre 1-7 jours pour trouver activité normale adulte apres environ 1 mois
les enfants avec defaillance multivicérale persistente (PMOF) on des niveau plus … de metabolisme anti-purine
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