Cours 3 Flashcards
qu,est ce qu’a pu démontrer l’étude des jumeaux
comment on démontre variabilité interindividuelle
comment on démontre variabilité intraindividuelle
1) preuve la plus convaincante que les facteurs génétiques joue un role dans le metabolisme du med
2) meme dose de med donné à différents intervalles à un groupe de patient
3)réponse observée sur une meme personne suite à la prise du meme med à des temps différents
INDIQUE INFLUENCE DE L’ENVIRONNEMENT SUR LA VARIABILITÉ DE LA REP THERAPEUTIQUE
COMMENT calculer la magnitude de l’effet de la composante génétique sur la réponse
comparaison stat des variations intraindividuelles et des variations interindividuelles
CYP2D6, NAT2 et TPMT sont des enzymes qui sont exprimées ou?
principalement le foie
ou est ce quon peut avoir expression de dautres DME (drug metabolising enzyme)
intestin, rein, hématoencéphale
Gènes candidats:
est ce que le transport du med est un processus qui influence l’effet du med
Est ce que les gènes qui codent pour les recepteurs cibles du med ont un influence sur son effet
est ce que les gènes codant les DME ont un influence sur l’effet du med
oui
oui
oui
quels gènes influencent l’abso, la distri, le métabolisme et l’excrétion (pharmacocinétique)
les gènes codant des DME des transporteurs
lors de l’admin de MTX (metotrexate) explique les voies importantes et le concept général a en retenir
MTX inhibe directement la DHFR (dihydrofolate réductase) permettant la synthèse du 5-10 méthylène THF
MTX inhibe indirectement (après métabolisation par dautres enzymes) la TS (thymidilate synthase)
le role de la TS est de changer le 5-10-methylene-THF en purines
des facteurs de transcription controle également la formation de DHFR et de TS
À retenir: un med peut agir sur plusieurs cibles qui controles plusieurs voies, bref complexité +++
les génes codant pour la cible (récepteurs) du med controle les propriété pharmacocinétique ou pharmacodynamique
pharmacodynamique
donne des exemples de génes codants pour les enzymes métabolisantes ou des transporteurs (influence donc la pharmacocinétique)
CYP2C19 (E)
CyP2D6 (E)
NAT2 (E)
TPMT (E)
ABCB1(T)
le gène ABCB1 code pour une prot membranaire impliquée dans le … de nombreux med de … de la cellule vers … de la cellule.
OU est-il exprimé
qu’est ce que ca influence
le gène ABCA1 code pour une prot membranaire impliquée dans le transport de nombreux med de l’intérieur de la cellule vers l’extérieur de la cellule
exprimé dans différents tissus: cell intestinales, lymphocytes, foie, et autres
dans différents tissus ca influence différement la réponse thérapeutique
donne des exemples de génes codants pour les cibles des med (enzymes ou récepteurs) (influence donc la pharmacodynamique)
ADRB1 (recepteurs)
ADRB2 (recepteurs)
TYMS (enzyme inhibé par MTX)
DHFR (mm chose)
TS (mmchose indirectement )
les gènes qui codent pour des recepteurs adrenergiques (ADRB1,ADRB2) ont des polymorphisme qui ont été associés avec la reponse des … dans le traitement de …
agonistes adrénergiques b2
asthme
un polymorphisme de quel gène pourrait influencer la susceptibilité au développement de la maladie d’Alzheimer
APOE (apolipoprotéine E)
types de mutation possibles
défini mutation de:
transition
transversion
faux sens
non sens
neutre
mutation silencieuse
mutation du cadre de lecture
1) purine reste purine pyrimidine reste pyri
2)purine devient pyrimidine ou inverse
3)acide aminé change
4)acide aminé codon stop
5) acide aminè change mais reste similaire
6)acide aminé change pas
7)insertion ou délétion qui cause un changement du cadre de lecture
interactions possible avec facteur de transcription si mutation sur le promoteur (zone régulatrice) d’un gène
aucun changement
augmentation de la liason= plus de prot
diminution de la liaiosn = moins de prot
aucune liaison=pas de prot
Liaison par un autre promoteur = pas de prot
Les SNPs fonctionnels sont particulièrement importants parce qu’ils modifient …. des produits du gène et peuvent ainsi affecter …. la réponse au traitement.
Autrement dit, s’il y a une association entre un SNP fonctionnels donné et la réponse au médicament, il y a une grande probabilité que cette variante génétique soit la …. .
la qualité ou la qté
directement
variante causale
explique ce qu’est un haplotype
explique ce la notion de déséquilibre de liaison allélique
Un groupe d’allèles de plusieurs SNP rapprochés dans une région d’un chromosome se nomme haplotype
Les SNPs rapprochés ont tendance à être hérités ensemble.
(déséquilibre de liaison-l’association entre deux allèles)
les haplotypes sont donc des SNP d’un meme chromo hérité ensemble
le nombre de combinaison des allèles des SNPs observés est bcp plus petit que le nombre théorique
S’il n’existe pas d’information sur la fonctionnalité des variantes dans le gène étudié, deux approches basées sur l’analyse des gènes CANDIDATS pourraient être utilisées pour représenter des variations (choix des polymorphismes à l’étude) :
méthode 1)
l’approche basé sur la séquence du gène candidat :
Les SNPs potentiellement fonctionnels (localisés dans la région de signification fonctionnelle potentielle)
Méthode 2) l’approche se basant sur la cartographie :
Le modèle de déséquilibre de liaison (en regardant les tagSNps on peut savoir ce qu’il y a dans la région)
pour le choix du polymorphisme étudié de notre étude pharmacogénétique, on peut utiliser une technique Afin d’obtenir un aperçu beaucoup plus large de l’implication des différents gènes dans la réponse thérapeutique, laquelle
dépistage génomique (GWAS)
dépistage du génome entier
si on est capable de déterminer des groupes d’haplotypes populationnels grace au déséquilibre de liaison, quest ce quon va venir analyser plus en détail apres
on analyse l’intervalle associé et les variants causales potentiels (ex: on analyse et on voit que l’haplotype des gens malade n’ont pas le meme allèle précis que les gens de leur haplotype, ca pourrait etre un snp mutant causal)
les données phénotypiques utilisées dans les études pharmacogen
données pharmacologiques ( dose du med, niveau du med, métabolites dans utine, plasma et dans cell cibles )
données cliniques
ex: efficacité du med pour variété de paramètres spécifiques pour une maladie donnée (atténuation de symptomes)
toxicité du med pour variété de paramètres spécifiques pour le med donné (effets secondaires)
Étude d’association vs étude fonctionnelles
association:
compare fréquence des génotypes/haplotypes chez les
-sujets répondants vs non-répondants
-patient avec toxicité vs non toxicité
-paramètres pharmacocinétiques
fonctionnelle:
comparer les génotypes vs l’impact sur fonction de l’enzyme, les niveaux d’ARNm ou des prot)
donne un exemple de l’interaction entre les genes qui donne une reponse polygenique au med
ex: un metaboliseur utlra lent du medicament mais ayant gène qui fait quil a peu de recepteurs aura une faible efficacité et une toxicité élevé vs un métaboliseur rapide qui a peu de recepteurs qui n’aura presque pas d’Efficacité et peu de toxicité
def polymorphisme génétique
variation D’ADN existant sous forme de deux allèles ou sous forme de multiples allèles dans la population (allèles répétés )
l’haplotype *1 veut dire quoi en nomenclature
possède les allèles dominant seulement
les polymorphismes pourraient ils agir ensemble et avoir un effet combiné plus important par rapport à l’effet de chaque variant individuel en ce qui concerne leur influence sur l’effet des med
oui
