Cours 5 Flashcards
explique les étapes d’un rejet de greffe du rein
cellules présentatrices d’antigène vont présenter antigène inconnu du greffon aux cellules T dans les ganglions lymphatiques
T cell effectrices vont dans le greffon
causent irritation dans l’endothelium des vaisseaux et artères du rein ce qui cause inflamation
liquide inflammatoire s’accumule dans les tubules rénaux = rejet
sur quoi agit l’azathioprine
c’est un immunosuppresseur qui empêche la prolifération ces cellules immunitaire en arrêtant le cycle cellulaire
dans quelles conditions cliniques on utilise des immunosupresseurs comme l’azathioprine
transplantation d’organes solides
greffes de cellules souchez hématopoietique
maladies autoimmunes
un donateur peut sauver cmb de vies
8 parce qu’il possède:
coeur
foie
2 reins
intestin
2 poumons
pancreas
Apres un an vs après 10 ans, est ce quon voit une différence significative entre la survie des patients ayant des greffons de donneur cadavérique vs vivants
apres un an: diff peu significative
après 10 ans: diff assez significative
donc donneur vivant = meilleur survie du patient et du greffon
donneur cadavérique= moins bonne survie à long terme du greffon
quel organe le plus transplanté
rein
la liste d’attente pour greffe a augmenté de .. x depuis 1991 et le nombre de transplantation et de donneur ont …x
5x
doublé
différence en clinique lors des greffes ajd vs en 1950
en 1950 on faisait juste les greffes aux patients qui allaient mourir sinon parce que le taux de survie du greffon etait faible
en 2020, sachant que le greffon peut survivre tres longtemps avec nos nouvelles techniques, on va prioriser une personne qui va survivre 10 ans avec le greffon plutot qu’une personne qui peut survivre 1 ans avec (on ne fait plus juste en cas de vie ou de mort).
ajd beaucoup de personnes décèdent avec un greffon fonctionnel (greff = pas la cause de la mort)
conséquences d’une immunosuppression insuffisante vs excessive
insuffisante : rejet aigu/ rejet chronique
excessive: effets adverses (on a pu de défense contre le reste). infections, néoplasies
est ce quon donne le meme med a une personne avec une greffe de rein et l’autre avec une greffe de coeur
non, plusieurs classes de med différents dépendant de l’organe
pharmacodynamique vs pharmacocinétique
dynamique: ce que le med fait au corps ( site d’action du med, effets toxiques et benefiques)
cinétique: ce que le corps fait au med (distribution, métabolisme, excrétion)
les facteurs génétiques font ils influencer la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du med ?
oui les deux. ca affecte 20-95% de la variabilité dans la disposition et l’effet
explique pourquoi on change les doses suivantes
quand est ce quon fait un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage de la concentration du med dans le sang pour voir si c’est ok)
existence d’une relation PK-PD
fenetre therapeutique etroite
biodisponibilité faible (pas bcp absorbé on veut savoir si on en donne plus)
importante variabilité intra-interindividuelle
interactions medicamenteuses
impact de la génétique
impact de l’age, de la maladie
compliance variable (med pas prit par tout le monde regulierement)
Parametre de monitoring dans les suivi therapeutiques pharmacologiques
est ce quon regarde toujours les 3 paramètres
comment varie la valeur optimale de ces parametres
Cmax (concentraction max du med dans le sang)
AUC (aire sous la courbe
Cmin (concentration minimale stable selon la demi-vie du med)
pour différents med, on regarde différents paramètres
la valeur de optimal de ces paramètres varie aussi en fonctions de;
-type d’organe
-temps post transplantation
-association des immunosuppresseurs utilisés
-survenue d’effets adverses
-méthode analytique
interets de la pharmacogénomique
-optimiser la dose de départ afin d’atteindre plus rapidement la concentration cible
-mieux comprendre des concentrations jugées inhabituelles sans explication clinique ou thérapeutique évidentes
(métaboliseur lent vs rapide)
-pourrait aider à identifier les patients a risque d’inefficacité et/ou toxicité (ex: meme si bonne concentration sanguine, on pourrait avoir qqun qui n’a pas e recepteur donc inefficacité)
role de la calcineurine et quels sont ces inhibiteurs
calcineurine permet à un facteur de transcription d,entre dans le noyau des cellules T pour aller transcrire le gene des interleukines 2 (causant inflammation)
ces inhibiteurs sont la cyclosporine et le tacrolimus
la cyclosporine et le tacrolimus sont des substrats de qui?
variabilité inter-individuelle
biodisponibilité
métabolisme et élimination
substrats de la Pgp membranaire ABCB1
variabilité inter individuelle importante
biodisponibilité variable et incomplète
métabolisés par CYP3A4 et CYP3A5 au niveau de l’intestin,hépatique et rénal(seulement CYP3A5)
élimination des métabolites inactifs au niveau de la bile
CYP3A5 mutations
au moins 26 SNPs
le plus étudié = CYP3A5 6986 transfo d’un A à un G
CYP3A5* 1: allèle sauvage
CYP3A5* 3: allèle muté (défaut d’épissage-abscence de prot- diminution tres importante de l’activité enzymatique)
*6 et *7 : autres allèles mutés (CYP 3A5 non-fonctionnel)
queles génotypes de CYP3A5 sont des métaboliseur normal, intermédiaire et pauvre
normal= génotype avec deux allèles fonctionnelles (1/1)
intermédiaire = génotype avec un seul allèle fonctionnel (1) et un allèle pas fonctionnel (3,6 ou 7)
pauvre (n’exprime pas le CYP3A5) = deux allèles mutés (3,6 ou 7)
dans quel groupe ethnique on retrouve le plus de CYP3A5 *3 et dans laquelle on en retrouve le moins
caucasiens
africains
mutations CYP3A4
pres de 46 SNP identifiés
variant le plus interessant : SNP au niveau de l’intron 6 : 15389 c-> t
CYP3A4 * 1A: allèle sauvage
CYP3A4 * 22 : allèle muté
diminution de l’expression de l’ARNm CYP3A4 et diminution de l’activité de CYP3A4 in vitro
dans quelle population on a le plus d’allèle CYP3A4 *22
caucasiens
les asiatiques et les africains n’ont pas cet allele dutout
Rôle de POR et SNP identifiés
POR est le donneur d’électron pour la famille CYP (incluant CYP3A)
c’est un joueur essentiel pour l’oxidation des médicaments médiée par les CYPs
SNP: 1508 C>T
POR *28 : allèle muté
variant associé à différent degrés d’activité selon le CYP et selon le substrat
fréquence allélique environ 28%
P-gp (gène ABCB1) mutations
aucune mutation associée à une perte complète d’expression ou de fonction de Pg-P
3 SNP étudiés de facon extensive :
ABCB1 1236 C>T (exon 12): synonyme
ABCB1 2677 G>T/A (exon 21): non-synonyme
ABCB1 3435C>T (exon 26): synonyme
Génotype 3435T/T associé une diminution d’expression de la P-gP duodénale
les allèles mutés des trois SNP de la P-gP sont souvent …
présents ensemble (déséquilibre de liaison)
ABCB 1236T-2677T-3435T (T-T-T)
fréquence allélique des ABCB 1236T-2677T-3435T (T-T-T) du PgP
plus chez les caucasiens
moins chez les africains
conséquences cliniques des polymorphismes au niveau du CYP3A5
diminution de la clairance des med = augmentation du ration concentration/dose
les homozygotes et heterozygotes WT ont besoin d’une plus grosse dose que les homozygotes mutant
conséquence clinique de la mutation ABCB1 (P-gP) au niveau intestinal
diminution du P-gP intestinale = augmentation de l’absorption des med = augmentation du ration concentration/dose
les homozygotes WT vont avoir besoin de doses plus élevées pour obtenir la meme exposition systémique que les homozygotes mutant
conséquence clinique de la mutation ABCB1 (P-gP) au niveau rénal
diminution P-gp rénal= diminution de l’excrétion du med= accumulation du med au niveau rénal= si med nephrotoxique: homozygote pour allèle uté à plus haut risque de nephrotox
