Cours 2 Flashcards
premiers med pour lesquels on constate variabilité individuelle
suxamethonium, primaquine,isoniazide
Suxamethonium:
ce que ca fait normal
métabolisé par quelle enzyme
qu’est ce quon observe comme effet secondaire
Génotypage des parents
relaxant musculaire créant une paralysie de courte durée
med métabolisé par la cholinesterase
patients ayant forme mutée de l’enzyme ont paralysie anormalement prolongée des muscles respiratoires
les parents etaient transporteurs hétérozygotes du gène muté de la cholinesterase
primaquine:
sert à quoi
dans quel cas effet secondaire
med utilisé contre le paludisme
chez les personnes en glucose-6-phosphate désydrogénase déficiente dans les globules rouges, on peut voir rupture des globules rouges
la déficience en G6PD protège les gens contre le paludisme et est fréquemment observée chez les africains
isoniazide:
pour traiter quoi
effets secondaires
métabolisé par quoi
tuberculose
engourdissement douleur et picotement (neurotoxicité périphérique)
métabolisé par acétylation (peut etre rapide ou lente)
variation dans le gène de la N-acétyltransférase ce qui mene a un enzyme à fonction réduite
acétylation lente=plus grande concentration de med=neurotox périphérique
haute dose de med interagit avec la pyridoxine (vit B6)
les variations génétiques sont habituellement … sauf si l’individu est exposé à l’effet d’un med donné
sans conséquence phénotypique
1960-1962
1967
rapport de l’hyperthermie maligne et réponse à l’anesthésique plus de 2/3 des cas sont rapportés fatals
premiere conférence internationale sur la pharmacogénétique à l’académie des sciences de NY
quelle est la preuve la plus convaincante que les facteurs génétiques sont responsables de la variation du métabolisme des med parmi les individus
étude de jumeaux
Débrisoquine :
traite quoi
effets sec
métabolisation
quest ce qui cause la sensibilité à ce med
méd contre hypertension
effet secondaire = vertige intense, baisse de tension
normalement la debrisoquine est vite métabolisé par CYP2D6 en métabolites inactifs
sensibilité extrême au med=incapacité de former les métabolites (CYP2D6 déficient)
Spartéine
anti arythmique
effets secondaires observés lorsque grande concentration de spartéine dans le plasma
déficience du CYP2D6
Vrai/faux
Le CYP2D6 métabolise peu de med prescrit
les conséquences médicales peuvent etre différentes si le CYP2D6 active ou inactive le med
faux
vrai
un manque de CYP2D6
-lorsque ca active le med
vs
-lorsque ca désactive le med
donne des exemples
ACTIVE:
réponse insuffisante (ex: il converti la codéine en morphine donc si codéine donné, moins de soulagement de la douleur)
INACTIVE (métaolite inactif)
réponse excessive et toxicité par manque d’inactivation (ex: débrisoquine et spartéine)
4 groupes métaboliseurs du CYP2D6
ultra rapid : métabolisé trop vite pour atteindre la fenetre therapeutique
extensive: parfait
intermediate : passe peu dans la fenetre therapeutique, effet secondaire
poor: concentration tres tres elevée de med, passe preque pas dans la fenetre, ++ effets secondaires
pharmacogénétique vs pharmacogénomique
À l’inverse de la pharmacogénétique qui étudie l’influence du patrimoine génétique sur le sort des médicaments, la pharmacogénomique a pour objet l’étude des effets des médicaments sur le génome humain. Il est cependant fréquent que les deux termes soient utilisés indistinctement.
Rôle de la génétique moléculaire
ĥarmacogénétique est passées dune science phénotypique à une science génétique :
on peut identifier
-polymorphismes
-génotype
-influence des mutations sur la fonction du produit des gènes, sur la cinétique du med et sur la réponse clinique
-apparition des effets secondaire peut etre prévue
manque d’activité de CYP2D6 est causé par quoi
combiens d’allèles différents pour ce P450
polymorphisme (mutation)
70 qui peuvent etre classés selon leur effet phenotypique
avantages de la technologie basée sur l’ADN avant prescription de med implicant CYP2D6
-plus rapide
-pas besoin de prendre le med pour déterminer le phénotype
-prise de sang
-permet de prescrire un autre med que celui qui se fait métaboliser par cyp2d6
-med pourrait etre donné en plus petite dose si cyp2d6 inactive le med
critères pour faire un dépistage pharmacogénomique
variabilité dans les effets du med?
index therapeutique large?
est ce que la susceptibilité aux effets toxiques ou aux rep insuffisante est transmissible
on peut identifier la variabilité existente de facon fiable par des variables typiques
facteurs influencant le développement des tests pharmacogénétiques
-connaissance des variations du génome humain
-connaissance de la corrélation entre géno et phénotype
-besoin d’info provenant de différentes populations
-besoin de confirmer l’utilité de l’info dans le chois de la thérapie et de la posologie dans une étude prospective
etude prospective
On parle d’étude prospective lorsque l’investigateur recrute des sujets au début et les suit au cours du temps, relevant tout évènement qui survient dans la cohorte.
6-mercaptopurine :
-traite quoi
-fenetre thérapeutique
-toxicité et sa cause
traite leucémie chez l’enfant et maladies auto-immunes
très petite mais super efficace
toxicité= myélosuppression lorsque formation excessive du métabolite actif (6-TGN) qui est nocif pour la moelle osseuse
cela arrive quand on a une réduction de l’activité de l’enzyme TPMT qui catalyse la méthylation du med pour le rendre en métabolite inactif. Ainsi la voie du 6-TgN est favorisé
TPMT:
1 personne sur … a deux allèles variantes, ces gens ont besoin de seulement … % de la dose pleine sinon … sévère
Aujourdhui on trouve une … que les gens développant une …. pendant la therapie de thiopurine doivent être testés pour le manque de la …
300
6-10%
myelosuppression
recommandation
myelosuppression
TPMT
irinotecan:
traitement de quoi
métabolisation
quelle mutation fait quon développe des ES
surtout pour cancer colorectal avancé
transformé en métabolite inactif par le UGT1A1
taux plus bas d’inactivation du med lorsque allèle UGT1A1*28, ce qui mène au developpement d’ES
l’allèle UGT1A1*28 est formée de A(TA)7TAA et l’allèle non mutée est le A(TA)6TAA. Cela fait que moins de transcription de l’enzyme si allèle *28
quels med ont une recommandation de test sur le pot
6-mercaptopurine
irinotecan
quels CYP qui transforment un grand nombre de médicament et qui peuvent nous donner un idée de la capacité métabolique individuelle
CYP2D6 (avec 27 allèles)
CYP2C19 (3 allèles)
quel cyp métabolise le plus de med
CYP3A4
examen des données par la FDA pour l’approbation des tests pharmacogénétiques peut être résumé en quelques questions majeures:
-Fréquence des patients ayant métabolisme changé pour le med
-recommandation devrait-elle etre mise sur la boite
-a quel moment au cours du traitement on doit tester le patient
-suffisamment de données pour justifier recommandation spécifique pour l’ajustement de la dose du med
-Test pharmacogénétique disponible /études de recherche concernant la corrélation entre génotype/phénotype
quelles agences fournissent les infos concernant les biomarqueurs pharmacogénomiques qui sont inclus dans les fiches d’info des med
FDA, Santé Canada, Agence européenne des med (EMA)
objectif de CPIC et qui transmet l’info a la communauté
transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicamment donnés.
Pharmacogenomics knowledge base met a disposition les données pour la population
statut CIPC
statut A: info génétiques doivent etre utilisées pour modifier la prescription du med concerné (pcq preuve élevée en faveur de la modif de la prescription)
Statut B: info génétiques pourrait etre utilisées… (pcq preuve modérée…)
role du translational pharmacogenomics program (TPP)
inclu 8 centre (uni, hopital, clinique)
communique avec les med (sur ordi) pour dire quil faudrait faire un test avant de prescrire et fourni le resultat du test
phases d’étude
phase 1: après test sur les animaux. Ce sont des test sur peu d’humain qui regarde la sécurité et le dosage
phase 2A: groupe mais encore petit regarde efficacité et sécurité
phase 2B: grosse cohorte efficacité et dose
phase 3: grosse grosse population
certains med qui généralement agissent bien sont rejetés et retirés des essais cliniques
pourquoi?
quelle est la solution
- effets secondaires rares mais serieux
- efficacité non suffisamment apparente
Tenir compte de la pharmacogénétique d’efficacité prospective et de la parmacogénétique de sureté lors des essais cliniques
Défini
pharmacogénétique d’efficacité prospective et ses avantages
choisir les répondeurs pour les essais cliniques selon une analyse retrospective
-enrichirait les essais cliniques (avec patients qui ont plus de chance de répondre)
-réduit la taille et les dépenses des essais cliniques
-augmente le nombre de mol thérapeutique efficace dans une population de patient particulière
Défini la pharmacogénétique de sureté
empêcher l’exposition des patients génétiquement vulnérables au medicament mais le mettre sur le march. seulement pour ceux qui n’ont pas les effets secondaires
donne un exemple ou on a appliqué la pharmacogénétique d’efficacité prospective
Herceptin est un anticorps monoclonal contre le recepteur ERBB2.
La surexpression de ERBB2 est associée avec une plus grande agressivité de la tumeur du sein mais des analyses rétrospectives des essais cliniques originaux du med montre que la reponse therapeutique est plus probable chez les patients ayant des tumeurs surexprimant la prot ERBB2
L’essai clinique PROSPECTIF cible alors seulement des patientes qui surecxpriment ERBB2, confirmant ensuite l’efficacité de l’Herceptin dans ce cas
la plupart des études en pharmacogénétique sont
rétrospectives. Peu de variantes de gene ont été étudiés prospectivement
traduction de la recherche en pharmacogénétique vers le clinique nécessiterait quoi
plus d’études prospectives
estimation fiable des valeurs prédictives
quel allèle cause l’hypersensibilité à l’abacavir et a quoi sert ce med
HLA-B*5701
traitement VIH
Les recommandations de la FDA et de la EMA sont pour qui
les européens
ce que fait PGENI
va dans les pays avec bon syst de santé qui n’ont pas l’argent pour test génétique. Font des génotypage de 250 H et 250 F par pays ou par sous groupe populationnel représentant au moins 10% de la pop. Vont ensuite prendre med essentiels selon l’OMS et faure des association gène-med (construire des profils de génotypes globaux). cela est utile pour la selection de medicament en clinique
profil génotypique global du methotrexate
profil génotypique global azathioprine et sulfasalazine
