Cours 4 - Prolifération, différenciation et migration (complet)

Question 1

Décrire la migration nucléaire interkinétique

Answer 1

Déplacement du noyau des cellules du tube neural de l’intérieur (côté ventriculaire) du tube neural vers l’extérieur pour se répliquer, puis retour vers l’intérieur

1) G1 : noyau près surface ventriculaire
2) S : migration vers surface externe, réplication ADN
3) G2 : cellule augmente de taille, migration vers surface ventriculaire
4) M : rétraction connexions avec surface externe et division

Question 2

Décrire la technique de marquage rétroviral

Answer 2

Un rétrovirus marqué donne son matériel génétique à cellule cible.

• Peut slm infecter cellules dans cycle cellulaire (pas post-mitotiques)
• Marque toute la descendance de la cellule initiale aussi

Question 3

Quelles sont les deux modifs qu’on doit donner au rétrovirus dans la technique de marquage éponyme?

Answer 3

1) Marquage par protéines non exprimées dans neurones ou glies
2) Incapacité de se répliquer dans cellule (pour pas se propager à d’autres, slm suivre une lignée)

Question 4

Décrire les techniques de marquage à la 3H-thymine et de Brdu birthdating

Answer 4

Même principe pour les deux (3H-tymine radioactive, Brdu non radioactif)
Incorporation marqueur par cellule en cycle cellulaire, quantité de marqueur se dilue à mesure des divisions cellulaires.
Neurone post-mitotique cesse de se diviser, donc aura concentration fixe de marqueur, qu’on peut utiliser pour déterminer moment de naissance.

Question 5

Différentier la division symétrique de l’asymétrique, et donner un exemple dans le contexte du cours

Answer 5

Symétrique : division produit deux cellules filles identiques
Ex. cellule progénitrice se divise en deux autres progénitrices

Asymétrique : division produit deux cellules filles différentes
Ex. cellule progénitrice se divise en une autre progénitrice et un neurone post-mitotique

Question 6

Vrai/Faux : durant prolifération, longueur du cycle cellulaire augmente d’un coup

Answer 6

Partiellement vrai, elle augmente progressivement

Question 7

Décrire les trois phases de la prolifération

Answer 7

1) Expansion : divisions symétriques générant 2 cellules progénitrices, pour augmenter leur nombre
2) Intermédiaire : divisions symétriques diminuent, divisions asymétriques produisant autre progéniteur et neurone post-mitotique commencent
3) Neurogenèse : pool progéniteurs stable, pas en expansion. Divisions asymétriques augmentent. À la fin, majorité des cellules sont différenciées en post-mitotiques

Question 8

Quels facteurs moléculaires intrinsèques contribuent à l’allongement du cycle cellulaire lors du développement?

Answer 8

Les cyclines/Cdk, qui ont une activité kinase, et leurs inhibiteurs p21 et p27, qui sont exprimés dans le dernier cycle mitotique du progéniteur, l’amenant à quitter cycle cellulaire et se différencier.

Question 9

Que se passerait-il si on avait un organisme muté pour p27 (surexpression ou inhibition)

Answer 9

Soit on sort trop tôt du cycle cellulaire (surexpression) soit trop tard (inhibition).

Inhibition :

• Diminution formation neurones pendant phase intermédiaire
• Augmentation neurones nés tardivement

Surexpression :
- Diminution du nombre de neurones

Question 10

Donner tous les facteurs/signaux extrinsèques régulateurs de cyclines et décrire leur rôle

Answer 10

• Mitogènes (Wnt et Shh) : induit prolifération progéniteurs stades plus tardifs développement
• TGFb : active p27, donc arrêt de prolifération

Question 11

Schématiser et expliquer le mécanisme de cycline D-Cdk 4/6 en conjonction avec E2F et Rb

Answer 11

Voir diapos 24 et 29

Question 12

Vrai/Faux : les mitogènes sont des facteurs intrinsèques de régulation du nombre de neurones et glies produits par progéniteurs

Answer 12

Faux, extrinsèques, pcq sont extérieurs à cellule

Question 13

Vrai/Faux : un progéniteur multipotent peut se différencier en plusieurs types de cellules différentes, alors qu’un unipotent, par exemple, ne peut qu’en un seul type

Answer 13

Vrai

Question 14

Vrai/Faux : la potence (capacité à donner des types cellulaires différents) d’un progéniteur diminue dans le temps

Answer 14

Vrai

Question 15

Nommer tous les facteurs extrinsèques de la restriction progressive de la potence des progéniteurs

Answer 15

FGF (neurones), BMP/Notch/CNTF (astrocytes), PDGF (oligodendrocytes)

Question 16

Schématiser très brièvement voie de signalisation à l’origine des astrocytes

Answer 16

Voir diapo 39 (important d’inclure Notch, CNTF et BMP)

Question 17

Nommer tous les facteurs intrinsèques de la restriction progressive de la potence des progéniteurs

Answer 17

• Méthylation des gènes, facteurs de transcription

Question 18

Quel est l’effet d’une méthylation sur un gène?

Answer 18

Diminution ou arrêt complet de l’expression (dans notre cas précis, désactive GFAP)

Question 19

Décrire le mécanisme d’inhibition latérale dans le développement astrocytaire

Answer 19

Même mécanisme Notch/Delta/As-c que dans différenciation en neuroblastes, mais avec autres gènes proneuraux (Mash1, Neurogenin, Olig1/2 au lieu de bHLHs)

Deux conséquences :

• Cellules voisines à celles exprimant gènes proneuraux maintiennent leur statut progéniteur par l’action de Notch et hes,
• Cellules exprimant gènes proneuraux se différencient en astrocytes (par activation transcription NF1A et déméthylation GFAP)

Question 20

Quelles seraient les conséquences d’une inhibition/surexpression de Notch sur le développement astrocytaire?

Answer 20

Inhibition :

• Différenciation prémature progéniteurs en neurones
• Diminution nombre astrocytes

Surexpression :

• Pas de différenciation de progéniteurs en neurones, restent progéniteurs ou deviennent astrocytes
• Augmentation astrocytes

Question 21

Vrai/Faux : oligodendrocytes produits dans toutes régions tube neural, alors qu’astrocytes slm dans région ventrale

Answer 21

Faux, c’est l’inverse, oligodendrocyte slm dans ventral, alors qu’astrocytes partout

Question 22

Schématiser le développement oligodendrocytaire dans le tube neural ventral, donner les facteurs importants et expliquer

Answer 22

Voir diapo 48

Question 23

Comparer l’histogenèse du cortex cérébral dans l’axe latéral et radial, reconnaître ces axes sur un schéma

Answer 23

Latérale : neurones organisés en 6 couches

Radiale : neurones disposés en colonnes fonctionnelles

Question 24

Décrire les phases de l’histogenèse du cortex en conjonction avec schéma diapo 55

Answer 24

Phase I : cellules progénitrices apicales (surface ventriculaire du tube neural) donnent naissance aux neurones et glies

Phase II : apparition neurones de la couche “pre-plate”, avec cellules de Cajal-Retzius et de la zone intermédiaire

Phase III : accumulation de neurones post-mitotiques dans plaque corticale, 4 couches

ATTENTION : toutes ces phases ont lieu dans le tube neural!

Question 25

Qu’est-ce qu’il y a de spécial avec les cellules progénitrices de la couche intermédiaire par rapport à celles de la couche ventriculaire?

Answer 25

Continuent à subir des divisions supplémentaires après avoir quitté zone ventriculaire. Elles migrent légèrement vers zone sous-ventriculaire et peuvent se diviser jusqu’à trois fois.

Question 26

Expliquer l’hypothèse de l’unité radiale

Answer 26

Neurones de la même lignée migrent par ordre de naissance le long des fibres radiales de leur progéniteur, pour s’installer dans la même colonne au niveau du cortex.

Unité radiale est donc une colonne de neurones radialement alignés provenant tous de la même cellule progénitrice.

Question 27

Vrai/Faux : cellules progénitrices apicales de zone ventriculaire et cellules gliales radiales sont les mêmes

Answer 27

Vrai

Question 28

Nommer les deux types de migration neuronales (selon axe)

Answer 28

Radiale : dans l’axe radial (de surface ventriculaire à surface piale)

Tangentielle : dans l’axe latéral

Question 29

Quelles cellules produisent la Reelin?

Answer 29

Les cellules de Cajal-Retzius proche de la surface piale

Question 30

Décrire le rôle attractif/répulsif de la protéine Reelin et les mécanismes impliqués

Answer 30

Attractif : signal qui attire les neurones vers les cellules de Cajal-Retzius proche de la surface piale

Répulsif : signal qui ordonne aux neuroblastes de former nouvelle couche corticale

Mécanisme ;

1) Reelin lie récepteurs VLDLR et APOER2
2) Activation de Disabled 1 (Dab1) par phosphorylation
3) Activation conjointe de Cullin 5, qui cible Dab1 vers protéasome pour qu’elle soit dégradée (rétroaction négative)
4) Dab1-P active complexe messager
5) Complexe messager (Crk-C3G-Rap1) favorise interactions neurones en migration-cellules de Cajal

Voir schémas diapo 68

Question 31

Vrai/Faux : le cytosquelette n’est pas ciblé par les molécules comme Reelin pcq ne participe pas à la migration cellulaire

Answer 31

FAUX, cytosquelette essentiel au déplacement neurone le long de son progéniteur. Cytosquelette aide à projeter la membrane vers la direction cible, puis transloquer le noyau et le cytoplasme.

Question 32

Quelle pathologie est causée par une mutation de Reelin et/ou VLDLR? Décrire

Answer 32

Lissencéphalie avec hypoplasie du cervelet : hypoplasie (développement insuffisant) cérébelleuse sévère, retards de développement et épilepsie

Question 33

Quelle pathologie est causée par une mutation de Lis1? Décrire

Answer 33

Lissencéphalie - cerveau lisse : circonvolutions absentes ou diminuées, épaississement cortical, surface cérébrale lisse, retards psychomoteurs et épilepsie

Question 34

Quelle pathologie est causée par une mutation de Dcx? Décrire

Answer 34

Hétérotopie de bande sous-corticale : bandes de matière grise interposées dans substance blanche, entre cortex et ventricules latéraux, déficience intellectuelle et épilepsie sévère (hommes) ou modérée (femmes)

Question 35

Quelle pathologie est causée par une mutation de Filamin? Décrire

Answer 35

Hétérotopies périventriculaires : populations de neurones ectopiques (pas à sa place habituelle) à côté des ventricules, mort (hommes), deux mosaïques cellulaire (femmes)