Cours 4 : Corticostéroïdes topiques 2 Flashcards
Quelle molécule est constituée du plus d’atomes de carbones?
a) progestérone
b) aldostérone
c) testostérone
d) cortisol
e) cholestérol
f) 17β-Estradiol
e) cholestérol
Quel cytochrome agit dans l’étape finale de la biosynthèse du cortisol?
a) CYP17
b) CYP11A1
c) CYP11B1
d) CYP21
c) CYP11B1
Tous les dérivés actifs du cortisol contiennent :
a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3
a) une chaîne céto-alcool en 17
c) une double liaison en 4
e) un groupement cétone en 3
L’aldostérone possède :
a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3
d) une fonction aldéhyde en C13
L’activité glucocorticoïde nécessite :
a) une chaîne céto-alcool en 17
b) un atome d’oxygène en C11
c) une double liaison en 4
d) une fonction aldéhyde en C13
e) un groupement cétone en 3
b) un atome d’oxygène en C11
À quoi est lié le cortisol de manière réversible pour faciliter sa solubilité dans la circulation sanguine?
CBG - cortisol-binding globulin
Quel organe s’occupe du métabolisme des corticostéroïdes? En quoi les métabolise-t-il? Comment sont-ils excrété?
Le foie.
Il les métabolise en produits conjugués inactifs.
Excrétion par les urines.
Expliquez les étapes du métabolisme du cortisol (ce qu’il faut faire pour inactiver, puis éliminer la molécule). (3)
- Oxyder l’alcool en C11 dans le cycle C.
- Réduire la double liaison en 4 dans le cycle A pour inactiver la molécule.
- Réduire la cétone en 3 en hydroxyle dans le cycle A.
- Conjuguer le métabolite réduit sur le cycle A au sulfate et glucuronide.
Identifiez le lieu de cette étape :
Réduction de la double liaison en 4 pour inactiver la molécule.
Foie et tissus périphérique
Identifiez le lieu de cette étape :
Réduire la cétone en 3 en hydroxyle.
Foie
Identifiez le lieu de cette étape :
Conjuguer le métabolite réduit sur le cycle A au sulfate et glucuronide.
Reins et foie
Qu’arrive-t-il en insuffisance hépatique en ce qui a trait le métabolisme des corticostéroïdes?
↓ métabolisme + ↓ formation des protéines de liaison
donc
↑ fraction libre et effets secondaires
Nommez les trois (3) principales cibles des corticostéroïdes pour diminuer l’inflammation.
Neutrophiles circulants
Macrophages
Cellules fibroblastiques/endothéliales locales
Comment les glucocorticoïdes peuvent-ils réduire la vasodilatation et l’oedème?
Inhibition de la phospholipase A2 nécessaire pour produire l’acide arachidonique, nécessaire pour produire les agents vasoactifs (histamine, leucotriènes, prostaglandines.
Quel est l’impact des glucocorticoïdes sur les neutrophiles circulants?
Augmente leur survie
Qu’est-ce que les glucocorticoïdes font par rapport au chimiotactisme dans l’inflammation?
Diminuent le chimiotactisme, empêchent l’afflux de leucocytes et monocytes au site d’inflammation
Comment les glucocorticoïdes permettent-ils de diminuer les fcts phagocytaires?
Inhibition de IL-1, TNF-a, INF-g
Augmentation de IL-10
Qu’est-ce que les glucocorticoïdes font aux monocytes et aux lymphocytes.
Provoquent leur apoptose
Comment les glucocorticoïdes stabilisent-ils les membranes lysosomales?
Inhibition des enzymes protéolytiques
Il existe une relation directe entre l’activité anti-inflammatoire et la capacité de bloquer
______________.
l’axe hypothalamo-hypophy-surrénalien (HHS)
Les glucocorticoïdes sont connus pour leur effet immuno-suppresseur. Qu’est-ce qui explique ce dernier?
Inhibition de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires + Interférence avec la mitose = Inhibition de la prolifération des lymphocytes au site inflammatoire (surtout T CD4+)
Parfois, le métabolisme des IgG par les lymphocytes T est augmenté.
Inhibition de la synthèse de IL-1 et INF-g = raréfication des CMH à la surface des cellules présentatrices d’antigènes
Qu’est-ce qui peut arriver a/n du cortex surrénalien s’il y a trop de corticostéroïdes exogènes?
Atrophie, car suppression de la libération d’ACTH (corticotrophine)
Qu’est-ce que l’annexin-1 induit?
Apoptose des neutrophiles
Qu’est-ce qui provoque la production d’annexine-1?
Liaison d’un glucocorticoïde à un GRE (Glucocorticoid Response Element)
Dites si les macrophages, sous l’influence des glucocorticoïdes produisent ou réduisent ces facteurs :
a) IL-1
b) IL-10
c) IL-8
d) TNF-a
a) réduisent
b) produisent
c) réduisent
d) réduisent
Sous l’influence des glucocorticoïdes, les macrophages passent du phénotype ___ au phénotype _____.
M1 à M2
Dans quelles cellules de l’organisme le récepteur des glucocorticoïdes (GR) est-il présent?
Toutes
V/F : Le GR est issu de plusieurs types de gènes.
FAUX, il est issu d’un seul gène unique
Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au GR dans le _________, qui, par activation, migre vers le _______ _______.
cytosol
noyau cellulaire
Quelle forme du GR permet d’induire des gènes anti-inflammatoires tels que l’annexine-1 en se liant à l’ADN?
a) monomérique
b) homodimérique
b) dimérique
Quelle forme du GR permet la répression de gènes inflammatoires qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription?
a) monomérique
b) homodimérique
a) monomérique
La protéine activatrice -1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB) sont des facteurs de transcription très actifs durant l’inflammation. Ils produisent les protéines inflammatoires non-voulues telles que les cytokines. C’est pour cette raison que nous souhaitons les inhiber en liant les corticostéroïdes à la forme :
a) homodimérique
b) monomérique
du GR.
b) monomérique
Pourquoi les médicaments contenant des glucocorticoïdes prennent-ils du temps à agir?
Parce que les effets sur l’expression des gènes prennent du temps
QSJ : forme dominante-négative sans domaine de liaison au ligand; faible expression constitutive, il est localisé au NOYAU.
a) GRalpha
b) GRbêta
b) GRbêta
QSJ : Forte expression ubiquitaire, dans le CYTOPLASME sous forme inactive.
a) GRalpha
b) GRbêta
a) GRalpha
Quelle forme de GR est responsable d’EI métaboliques et endocriniens?
a) monomérique
b) homodimérique
a) homodimérique
Lorsque le glucocorticoïde se lie au récepteur GR dans le noyau, il a deux choix. Quels sont-ils?
CHOIX 1 : Il se lie au GRE (Glucocorticoid Response Element) et donc, choisit la forme homodimérique, responsable de la transactivation, ce qui augmente les gènes anti-inflammatoires (ex : annexine-1).
CHOIX 2 : Il se lie au TFRE (Transcription Factor Response Element) et donc, choisit la forme monomérique, responsable de la transrépression des gènes NFkB, AP-1, ce qui diminue les protéines inflammatoires (ex : cytokines).
Pourquoi l’usage des glucocorticoïdes a-t-il un effet dans plusieurs tissus?
Récepteurs ubiquitaires (présents pratiquement partout)
Lors de la liaison d’un glucocorticoïde sur GR, il y a 3 possibilités :
- Liaison directe sur _________ ou _________ = répression des _________ et _______.
- Liaison sur _______ adjacent aux _________ ou ____________.
- Liaison sur _______ = production de ______ qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.
- Liaison directe sur c-jun ou NFkB = répression des AP1-RE et NFkB-RE.
- Liaison sur GRE adjacent aux AP1-RE ou NFkB-RE.
- Liaison sur GRE = production de MPK1 qui inhibe la voie pro-inflammatoire JNK.
Via le GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1), il est possible d’obtenir des effets _______ et non-___________.
rapides
génomiques
Expliquez l’effet du GR membranaire (mGR) associé à Cav-1 (caveolin-1) sur :
a) le Ca2+
b) les cellules musculaires lisses bronchiques
c) l’Epithelial Growth Factor (EGF)
a) Mobilisation du Ca2+ intracellulaire (< 1 min)
b) Augmente la réactivité des cellules musculaires lisses bronchiques (<10 min)
c) Diminue l’activité du Epithelial Growth Factor (EGF) pour réduction de la production de l’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines et leucotriènes (< 5 min)
V/F : 10-20% des pts sont résistants aux glucocorticoïdes.
FAUX, 0% de résistance complète, mais 1020% des pts y répondent peu même à fortes doses.
Après une exposition prolongée aux glucocorticoïdes, il peut y avoir augmentation de
a) GRalpha
b) GRbêta
c) hsp90
b) GRbeta
Quelle est la conséquence d’une nitrolysation du GRalpha dans le site de liaison du ligand?
Cela empêche le détachement de hsp90 et donc, la translocation au noyau.
Un phénomène de résistance aux glucocorticoïdes est l’apparition de quelque chose qui expulserait les glucocorticoïdes hors des cellules? Comment cette “chose” se nomme-t-elle?
glycoprotéine pompe P
