cours 4 Flashcards
voyage du mx dans le rein
fraction libre arrive aux reins via l’artériole afférente, où le
médicament peut être filtré à travers la membrane basale du glomérule. Une fois dans
l’artériole efférente, au niveau du tubule proximal, il peut être soumis à la sécrétion
tubulaire. Lorsque le médicament est dans la lumière tubulaire rénale, il peut être
réabsorbé dans le tubule distal.
labs et la sécrétion peuvent se faire partout
est ce que le rein réabsorbe bcp de mx
en général le rein filtre beaucoup de mx et en réabsorbe peu
3 fct du rein
filtration sécrétion réabs
quelle fraction peu être filtré
seul le mx libre
filtration glomérulaire dépend de quoi
du poids moléculaire et de la chargew
le mx passe ou pour se faire filtrer
le mx doit passer à travers épithélium fenestré, une lame basale et le diaphragme des pédicelles des podocytes. le diaphragme est formé de prot ex: epinéphrine
• L’albumine (anion) n’est
pas filtrée
filtration glomérulaire est passif ou actif
passif
facteur limitant dans la filtration glomérulaire
La
liaison aux protéines plasmatiques est donc un facteur limitant à la filtration glomérulaire.
La quantité de médicament qui arrive aux glomérules, qui dépend de la concentration
plasmatique et du débit sanguin, est également un facteur limitant.
• ↓ si liaison protéique
importante
formule fg
La filtration
glomérulaire d’un médicament est égale au produit du débit de filtration glomérulaire
(DFG) (déterminée par la clairance de la créatinine) et de la fraction libre du médicament
(fp).
équilibre entre Ponc et Phydro
Ponc: retient plasma, Phydro: pousse pour sortir le liquide–>équilibre: 20% du débit rénal plasmatique est filtré
Sécrétion tubulaire (ST) dépend de quoi
est un phénomène actif qui dépend des transporteurs
membranaires qui se trouvent dans les membranes basales et apicales des cellules
épithéliales du tubule proximal
juste mx libre peuvent se lier
• Dépend de:
• L’activité du transporteur
Proportionnelle à la constante d’affinité du transporteur envers le médicament
• La liaison du médicament aux protéines
• Débit sanguin de l’artère efférente
liaison aux transporteur en fonction de
La liaison avec ces transporteurs se réalise en fonction d’une
constante d’affinité (KATr). Plus le transporteur est actif, plus KATr est élevée.
–>plus laffinité est grande, plus le mx est sécrété
si trop grande qté de mx
il peut avoir saturation des transporteurs
lefficacité de la sécrétion tubulaire dépend de quoi
L’efficacité de la sécrétion tubulaire dépend de l’activité du transporteur, de la liaison du
médicament aux protéines plasmatiques et du débit sanguin dans l’artère efférente
quand La
liaison aux protéines plasmatiques, devient un facteur limitant à l’efficacité de la
sécrétion tubulaire,
lorsque la constante d’affinité de la protéine plasmatique pour le
médicament (KAP) est plus grande que KATr.
un facteur limitant à l’efficacité de la
sécrétion tubulaire si KATr»_space; KAP
débit sang
(la
concentration de médicament libre dans le plasma (M) pénètre rapidement dans la cellule
épithéliale tubulaire. La concentration M diminue en conséquence très vite de façon à ce
que le médicament fixé à la protéine M-Pp se dissocie rapidement de la protéine
plasmatique Pp afin de maintenir l’équilibre entre le médicament fixé et le médicament libre)
réabs tubulaire passif ou actif
les 2
réabs tubulaire passif dépend de quoi
Pour sa part, la réabsorption tubulaire passive dépend de l’existence d’un
gradient de concentration, des propriétés physicochimiques (liposolubilité et degré
d’ionisation) du médicament et du pH urinaire qui est normalement de 6.3 (4.5-8.0).
pourquoi gradient
Le gradient de concentration entre le tubule et le sang existe puisque le rein concentre
l’urine.
de quoi dépemd ionisation
Le degré d’ionisation dépend pour sa part du pKa du médicament et du pH
urinaire. Ce dernier varie au cours de la journée étant plus acide la nuit ainsi qu’en
présence de certaines pathologies (par ex : la capacité d’acidifier l’urine diminue lors de
l’insuffisance rénale
quest ce qui se passe si mx faible acide dans urine basic
augmente ionisation duphénobarbital
baisse de la réabsorption tubulaire
augmenta de la clairance
o veut ca si intoxication a un mx
cest quoi la créatinine et formule
La créatinine
• est une substance endogène provenant des muscles
• Libérée dans le plasma à un débit constant
• Principalement filtrée par le rein
• Légère sécrétion tubulaire
• Clairance de la créatinine = (UCr X Vurinaire) / PCr
paramètre équation DFG
paramètre: age, sexe, race
Standardisation de la créatinine
• Auparavant:
• Variations importantes entre les mesures de créatinine dans les
différents centres
• De nos jours:
• Calibration de la créatinine à l’aide de la méthode IDMS (Isotope
dilution mass spectometry)
dfg normal
120
equation de Cockcroft-Gault
ne devrait plus etre utilisée
nouvelle méthode pour calculer le dfg
MDRD et CKD-EPI (version 2009)–>fonctionne pour tout le monde
sécrétion tubulaire selon si peu ou bcp d’affinité pour le transporteur
• Si peu d’affinité pour le transporteur,
• Alors surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques
• Et peu d’effet du débit sanguin
• Si grande affinité pour le transporteur,
• Dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir
l’équilibre
• À ce moment, l’efficacité de la sécrétion dépend du débit sanguin
sécrétion tubulaire selon si peu ou bcp d’affinité pour le transporteur
• Si peu d’affinité pour le transporteur,
• Alors surtout dépendante de la liaison aux protéines plasmatiques
• Et peu d’effet du débit sanguin
• Si grande affinité pour le transporteur,
• Dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir
l’équilibre
• À ce moment, l’efficacité de la sécrétion dépend du débit sanguin
sous quelle forme le mx peut etre réabs
• Le médicament ne peut traverser que s’il est neutre (non
ionisé) et liposoluble
acide faible dans urine acide
si on le met dans une urine acide il va etre moins ionisé et la réabsorbtion va augmenter
baise faible dans urine basique ou acide
si on le met dans une urine acide il va moins sionisé et il va lpus etre excrété
si on le met dans un milieu alkalin il va etre plus rabs et il va etre moins uriné
quest ce qui alcalanise lurine
le bicarbonate
Toxicité aux aminoglycosides
• Rapportée chez 10- 25% des patients Mécanisme: • Filtration glomérulaire, puis réabsorption tubulaire proximale active • Concentration et toxicité tubulaire (cortex) Manifestations: • Insuffisance rénale aiguë non oligurique • Après 5-7 jours de thérapie solution -on donne grosse dose 1 fois donc trasporteur deviennent saturé et il en laisse passé et donc moins toxique car il en a pas le reste du jour
clairance totale
ClR =DFGfp + ST − RT
pourquoi qd clairance augmente le c max et le tmax sont plus petit et invers
moins haut car éliminé des le début et lélimination se produit des que le mx est entré
si clairance diminué, le mx va mointer plus haut et ca va lui prendre plus de temps avant datteindre son sommet et la demie vie va etre lpus longue
plus la pente est douce plus la demie vie est longue inverse p.4 tableau
Diminution de la clairance rénale –
Mécanismes
- Insuffisance rénale
- Interactions médicamenteuses
- Polymorphisme
role du probénicide
substance qui bloque le transporteur de la péniciline ==>demi vie plus longue et donc on va pouvoir donner des doses moins souvent
impact du polymorphisme
Grande variation interindividuelle de l’élimination des
médicaments
effet atb sur clairance
si atb–>tue bonne bac–>mx pas abs et donc augmete clairance
Excrétion biliaire (taille, quoi,comment)
Molécules plus grosses • >400 Da • Groupes polaire et lipophilique • Conjuguaison avec l’acide glucoronique facilite l’excrétion • Possibilité d’une réabsorption entérique • Cycle entéro-hépatique • Ex: • Vincristine • Acide mycophénolique
Excrétion salivaire
• 1 à 2 L de salive par jour • La majorité du médicament est réabsorbée par la suite dans le tube digestif • Peut être utilisé pour le monitoring
Médicaments et allaitement
• Plusieurs médicaments sont transférés dans le lait
maternel
le transfert du mx lait enfant depend de quoi
• Dépend de:
-Concentration plasmatique maternelle du médicament
-Passage à travers les alvéoles mammaires
• La liposolubilité augmente la diffusion
• Les substances faiblement liées aux protéines plasmatiques diffusent
plus facilement
• Les médicaments de >600 Da ne pénètrent pas dans le lait maternel
• Les bases faibles non ionisées diffusent plus facilement
•(le lait est plus acide que le plasma)
• Colostrum (moins de lipides) versus lait mature
• Fréquences et durée des tétées
• Rapport de la concentration du médicament dans le
lait/plasma (Rapport L/P)
- Si le rapport <1, le médicament pénètre peu dans le lait
- Aspirine
- Si le rapport >1, le médicament diffuse davantage dans le lait
- Clarithromycine
- Ne renseigne pas sur la quantité de médicament dans le lait–>formule pour connaître Indice de l’exposition à un médicament par l’enfant allaité
Clairance totale
Cltotale=Clhépatique+Clrénale+Clpulmonaire+Clbiliaire+Clautres voies
état d’équilibre
• L’état d’équilibre d’un médicament est atteint lorsque la vitesse d’élimination est égale à la vitesse
d’administration
jen rentre autant que jen sort
5 fois en pratique cest pas mal le moment ou on a atteinte letat dequilibre. cest apres 5 demi vie mais pas apres 5 dose
La concentration plasmatique
moyenne dépend
de la clairance
ex: si clairance augment concentration moyenne diminue (et inverse)
clairance et demi-vie
si clairance diminue demi vie plus longue
latteinte de l’état d’équilibre plus longue
Monitoring des médicaments
-Indications
• Index thérapeutique étroit
• Relation démontrée entre le taux du médicament et l’efficacité
thérapeutique
• Mesure de l’observance
-2 façons
• Monitoring de l’effet du médicament (pharmacodynamie)
• Monitoring du taux sérique du médicament
Exemple du tacrolimus
• Le tacrolimus est un
immunosuppresseur utilisé
en transplantation d’organemais si dosage trop haut fait toxicité rénale
Autres exemples de monitoring des taux
Lithium
• Digoxine
• Anti-épileptiques (acide valproique, dilantin)
• Aminoglycosides (gentamicine)
Monitoring de l’effet ex
- Béta-bloquants
- Anti-hypertenseurs
- Analgésiques
- Anti-VEGF (sunitinib)
pour etre réabs le mx doit
etre neutre et liposoluble
effet augmentation clairance d’un mx sur cmax tmax, pente, ssc demie vie
Une augmentation de la clairance rénale d’un médicament diminue sa Cmax, son tmax et sa
SSC, augmente la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et ainsi diminue sa
demi-vie. À l’inverse, une diminution de la clairance rénale d’un médicament augmente
sa Cmax, son tmax et sa SSC, diminue la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques
et augmente sa demi-vie.
qd ajusté a dose et pourquoi
La pathologie rénale affecte les trois étapes de l’élimination rénale, la filtration
glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire. Lorsque l’élimination
rénale d’un médicament diminue, en fonction de son importance pour la clairance totale
du médicament, les concentrations sanguines du médicament ainsi que son effet vont
augmenter. Afin d’éviter l’apparition de toxicité, il faut ajuster la dose du médicament.
L’insuffisance rénale peut donc entraîner des changements de la
réponse pharmacologique de médicaments dont la substance mère n’est pas éliminée par
le rein. car le métabolite peut etre actif et lui éliminé par les reins (etant dantant plus plus polaires)
En matière d’ajustement posologique, trois options sont possibles :
diminuer la dose,
prolonger l’intervalle entre l’administration des doses ou diminuer la dose et prolonger
l’intervalle.
trois type/niveau d’intéraction médicamenteuse
1) au niveau de la liaison aux protéines
plasmatiques, en augmentant la fraction libre du médicament, ce qui augmente sa
filtration glomérulaire et possiblement sa sécrétion tubulaire; 2) au niveau des
transporteurs membranaires des tubules proximal et distal, lorsqu’un médicament est en
présence d’un inhibiteur compétitif; et 3) au niveau du pH du liquide intratubulaire,
lorsqu’un médicament est capable de le changer directement ou indirectement.
intéraction avec sécrétion tubulaire 2 niveau
Concernant la sécrétion tubulaire, les interactions sont fréquentes à deux niveaux, avec
les transporteurs d’entrée qui se trouvent dans la membrane basale en contact avec le
sang ainsi qu’avec les transporteurs de largage qui se trouvent
dans la membrane apicale en contact avec le tubule urinaire
ex de transporteur membran basale(et inhibé par quoi)
les OATs qui sont inhibés par le probénécid et les OATPs et les OCTs qui
sont inhibés par la cimétidine
ex de transporteur membran apicale (et inhibé par quoi)
MDR1 et MRPs qui
sont inhibés par de multiples médicaments (statines, vérapamil et autres).
compétition pour élimination
Certains médicaments qui sont éliminés activement par le rein via des transporteurs
d’excrétion tubulaire active entrent en compétition pour leur élimination.
mx dans la bile
Plusieurs médicaments conjugués
hydrosolubles, particulièrement les glucuronides, sont concentrés dans la bile
comment et ou le mx devient non conjugué
Une fois
dans l’intestin, les bactéries de la flore intestinale (β-glucuronidases) peuvent cliver le
lien de conjugaison et ainsi libérer le médicament non-conjugué.
cycle entéro hépatique (effet)
Si le mx non conjugué est
liposoluble, il pourra être réabsorbé et le cycle entéro-hépatique sera recommencé (cell foie transfère mx de sang a la bile qui est déversé dans le duodénum). Ceci a
pour effet de créer un « réservoir » de médicament recirculant qui peut représenter
jusqu’à 20% de la quantité du médicament présente dans l’organisme et ainsi prolonger
son action.
méthode idéale de monitoring thérapeutique
En clinique, l’utilisation des concentrations salivaires peut parfois être une
méthode idéale de monitoring thérapeutique parce qu’elle est non invasive et qu’un grand
nombre d’échantillons peuvent être facilement prélevés. Cela s’avère particulièrement
utile en médecine ambulatoire, en pédiatrie ainsi qu’en gériatrie.
ml de lait par jour fait par mere et contient quoi
600ml contenant 6 gr de
protéines, 22 gr de gras et 42 gr de lactose.
ph lait maternel
Le pH du lait maternel humain est
normalement d’environ 7.0.
voie de trasport mx du plasma et des tissus maternels vers le lait
de multiples voies dont principalement la diffusion
passive qui depend du degré dionisation du mx
transmission mx mere enfant par lait qté
quantité de médicament excrétée dans le lait maternel représente généralement un très
faible pourcentage de la dose administrée à la mère
autres voies de clairance
Autres voies = Salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc
administration unique la réponse pharmacologique est affecté par quoi
Pratiquement, la réponse pharmacologique d’un médicament administré une seule fois
sera surtout affectée par des changements de Cmax et de tmax qui dépendent de la vitesse
d’absorption, de la quantité absorbée du médicament, de la distribution et de
l’élimination. Une diminution de la biotransformation pourrait par ailleurs diminuer la
réponse pharmacologique de façon importante lorsque le médicament administré est
inactif et doit être transformé pour être activé.
administration répétée facon de faire
Lorsqu’un patient reçoit un médicament de façon chronique et que la même dose est
administrée à un intervalle constant (par ex. 6, 8, 12 ou 24 heures), le médicament
s’accumule dans l’organisme.
mx recyclé dans le cycle entéro-hépatique
éthinyloestradiol
(dans beaucoup de contraceptifs oraux), sulindac (AINS), digoxine, morphine,
chloramphénicol, vécuronium et rifampicine.
état d’équilibre
L’état d’équilibre d’un médicament est atteint lorsque sa vitesse d’élimination (dE/dt) est
égale à sa vitesse d’administration (dAd/dt). L’importance de cet état découle du fait que
c’est à l’équilibre qu’un régime thérapeutique produit l’effet maximal.
la quantité de mx dans l’organisme et ses concentrations dans le sang
n’augmenteront plus et les changements des concentrations de théophylline en fonction
du temps au cours de chaque intervalle d’administration seront identiques après chaque
dose.
facteurs qui module l’état d’équilibre
La clairance d’un médicament détermine les valeurs des concentrations qui sont
retrouvées à l’état d’équilibre.
lorsque la clairance diminue ou augmente, les concentrations plasmatiques
sont déplacées vers le haut ou vers le bas. La réponse pharmacologique pourra bien
évidemment être modifiée de même que le profil de toxicité
si insuffisance rénale et état équilibre
baisse clairance, augmentation concentrstion plasmatique donc 1/2 vie plus long et plus long avant datteindre etat d’équilibre (et inverse)
effet dun changement de la vitesse d’absorption sans
altération de la quantité absorbée,
a peu de répercussions sur la réponse pharmacologique
obtenue.
si changement volume de distribution
Dans ces conditions, les changements du volume de distribution modifient uniquement
les concentrations, de façon telle que si le volume de distribution augmente, la Cmax est
plus petite et la Cmin est plus grande, sans changement de la concentration moyenne. La
diminution du volume de distribution produit bien sûr des changements inverses. Une
fois l’état d’équilibre atteint, les modifications du volume de distribution affectent
cependant peu la réponse pharmacologique.
changement de quoi necessite ajustement de dose
il est important de retenir que lorsqu’un médicament est administré de façon
répétée, des changements de la quantité absorbée et de la clairance peuvent nécessiter des
ajustements de dose.
