cours 1 Flashcards
Qu’est-ce que la
pharmacologie ?
• C’est la science du médicament
• L’interaction entre du matériel « vivant »
et du matériel chimique et biochimique
• L’homme a toujours été fasciné par l’effet
de produits chimiques sur des fonctions
biologiques
• Le premier laboratoire a été la nature
Retrait de médicament
pas fréquent mes medicament retiré pour effect indésirable ou au niveau de cinnétique
Ex de retrait de Rx
- Vioxx car augmenterais la mortalité cardiaque
- Avendia: hypoglycémiant orale MAIs relation entre ce medicament et augmentation du risque d’infarctus du myocarde
phase de mise en marché
1) first in human
2) first in patient
3) multisite trials
4) post marketing surveillance
3 dénomination des médicaments
dénomination scientifique
commune internationnale/générique
commerciale (diff dun pays a lautre)
pharmacodynamie
interaction médication récepteur (principe actif sur le vivant)
pharmacocinétique
vivant agit surle principe actif: absd, distribution, biotransformation, élimination
courbe dose-réponse
permet de choisir la dose qui va produire la réponse pharmaceutique optimale,c’est-à-dire la dose qui déclenche l’effet recherché avec un minimum d’effets indésirables. quand la dose est trop grande, l’efficacité n’est pas augmenté mais effet indésirable oui (dose maximale)
axe des x: log (dose)
axe des y: réponse en % de leffet maximal
index thérapeutique
normalement fenetre thérapeutique grande donc il faut en orendre bcp avant davoir effet indésirable mais existe médicament que cest petit.
fenetre dans laquelle un mx est efficace sans etre toxique
cause de la variabilité de l’effet
majorité: variabilité pharmacocinétique (ex: distribution, métabolisme, abs par la bouche diff)
variabilité pharmacodynamique (différence de sensibilité entre les individus–>pathologie, environnement, physiologique)
FACTEURS CINÉTIQUES AFFECTANT L’EFFET
PHARMACOLOGIQUE
Une même dose produit des concentrations différentes au site d’action parce qu’il y a des
variations entre les patients de l’absorption, la distribution, la biotransformation et/ou
l’élimination du médicament.
signification surface sous la courbe
mesure la qte de mx qui a pénétré dans la circulation
réaction dordre premier
d’ordre premier lorsque la vitesse des processus d’absorption (dA/dt), de distribution
et d’élimination (dE/dt) change proportionnellement aux changements de la dose ingérée ou aux
concentrations plasmatiques du médicament
d’ordre premier, les concentrations plasmatiques du
médicament changent proportionnellement aux changements des doses administrées
ordre 0
Dans la situation où la vitesse d’un
phénomène est constante et égale à la vitesse maximale, la cinétique de ce phénomène est
considérée comme étant d’ordre zéro
les concentrations plasmatiques du médicament ne changent pas
proportionnellement aux changements de la dose
voir p.8
ex: ordre 0
éthanol et aspirine
determination dose selon l’ordre
il est facile d’ajuster la dose d’un médicament qui présente une
cinétique d’ordre premier. La réponse à un médicament avec une cinétique d’ordre zéro ne
changera pas proportionnellement aux changements de la dose; dans cette situation, la dose
optimale à utiliser chez un patient sera déterminée suite à de multiples et petits ajustements de la
dose.
transporteur facilitant l’abs
OATP, OAT et OCT
si ces transporteur sont bloqué on diminu la qte abs
trasporteur diminuant abs
MDR1 (P-gp),BCRP,MRP
en bloquant ces transpoteurs ont augmente la qte abs
sens de l’abs
apicle–>basale si P.O.
une fois dans cell il peut avoir biotransformation de mx en metabolite
transporteur anionique
OATP,OAT
transporteur cationique
OCT
transporteur acide biliaire
ASBT
transporteur moins spécifique
NTCP
facteur influencant les transporteur
produits naturels
intéraction médicamenteuse
génétique
pathologies
facteurs modulant l’abs mx
influence la vitesse:1) la désintégration de la formulation
pharmaceutique, 2) la dissolution du médicament dans le suc gastrique, 3) la vitesse de vidange
gastrique,
influence la qté: 4) la mise en contact avec la paroi intestinale, 5) le mode de transport et 6) la perfusion
intestinale.
abs au niveau de l’estomac faible car
surface petite, pas de transporteur, pH acide rend mauvais distribution de mx
abs intestinale grande car
inverse estomac
surtout au niveau du jujénum car les transporteur sont la
désintégration de la formulation pharmaceutique
La vitesse de désintégration de la formulation pharmaceutique dépend de la procédure de
fabrication selon l’ordre :
Solution > Suspension > Capsule > Comprimé > Comprimé enrobé > Comprimé entérique
Il existe de plus en plus de formulations « retard » qui favorisent une absorption très lente et très
soutenue permettant une administration unique par jour.
dissolution du mx dans le suc gastrique
La forme non-ionisée d’une molécule traverse plus facilement les membranes que sa
forme ionisée. À jeun, le suc gastrique est un milieu aqueux présentant un pH entre 1,5 et 2,5.
Dans ces conditions, les médicaments de type acide seront essentiellement sous forme non
ionisée, ce qui rend difficile leur solubilisation dans ce milieu aqueux. Cette forte acidité, la
surface très réduite de l’estomac (800 cm2) et la quasi-absence de transporteurs membranaires
font en sorte que les médicaments ne sont pratiquement pas absorbés au niveau de l’estomac. Ils
doivent donc en sortir afin d’être absorbés.
vitesse de vidange gastrique
l’étape qui confère le plus de variabilité
interindividuelle à l’absorption d’un médicament.
Elle est diminuée par l’âge, la grossesse, la
présence de liquides chauds, froids ou hyperosmolaires (jus de fruits, Coca-Cola), d’aliments
(riches en lipides > riche en protéines > riches en hydrates de carbone), les agents qui dépriment
le système nerveux central (anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs, antipsychotiques,
alcool), les agents qui activent le système nerveux sympathique (café et thé) et de nombreuses
maladies telles que l’hypothyroïdie et l’insuffisance cardiaque. La vidange gastrique est
accélérée par l’activation du système nerveux parasympathique (nicotine), les agents qui
augmentent la motilité gastrique (métoclopramide et dompéridone) et l’hyperthyroïdie.
mise en contact de la paroi intestinale
bcp dans intestin grêle tel que dit plus tot.
Le gros intestin absorbe ce qui a échappé à l’estomac et au petit intestin à moins qu’une formulation spéciale ne soit utilisée (enrobage entérique).
la mise en contact dépend de: du péristaltisme intestinal (si aument, abs augmente) et du contenu en aliments de l’intestin (plus daliment=abs plus difficile)
condition qui diminue viscocité du contenu intestinal aide aussi a labs mx
mode de transport
L’absorption des médicaments se réalise essentiellement par le biais de transporteurs
membranaires et par diffusion passive.
La diffusion passive à travers une membrane de nature lipidique dépend de la liposolubilité et de
la forme non ionisée du médicamen.
L’équilibre entre fraction ionisée et fraction
non ionisée d’un médicament est régi par la loi des masses. Cet équilibre dépend du pH du
milieu et du pKa du médicament.
perfusion intestinale
L’absorption des médicaments ne peut se produire si la muqueuse intestinale n’est pas
adéquatement perfusée. Toutes les situations qui peuvent diminuer la perfusion intestinale telles
que l’exercice, la diminution de la pression artérielle ou l’insuffisance cardiaque sévère, peuvent
entraver l’absorption des médicaments.
La vitesse d’absorption (dA/dt) d’un médicament dans l’intestin dépend de
la quantité de
médicament D* présente dans l’intestin et de la constante d’absorption « ka »
cest quoi la constance Ka
La constante ka
reflète les caractéristiques physico-chimiques du médicament ainsi que les différents facteurs
modulant l’absorption du médicament.
La concentration C dans le sang dépend de
la vitesse
d’absorption, de la distribution et de la vitesse d’élimination, dE/dt qui est elle-même
proportionnelle à la constante d’élimination « kel » et à la concentration C.
que ce passe-t-il dès que mx en contact avec muqueuse intestinale
En fonction du temps, comme la quantité D* de médicament qui reste dans l’intestin
diminue, la vitesse d’absorption dA/dt diminue. Parallèlement, la concentration C dans le sang
augmente et en conséquence, la vitesse d’élimination dE/dt.
qunad survient la concentration max dans le sang
C max=quoi
lorsque Vabs=Vélim
leffet maximal mais la que la toxicité pouraait etre plus évidente
p.14
Vabs est maximal qd
à To
si donné Iv c max est maximal qd
à to et diminue selon Vélim
bioéquivalence (cest quoi, qd elle est acceptée)
La bioéquivalence est la comparaison de deux formulations pharmaceutiques contenant la même
substance active afin de déterminer si elles se comportent de façon similaire. On accepte la
bioéquivalence lorsque les valeurs de Cmax, tmax et SSC de la formulation à l’essai ne diffèrent
pas de plus de 20% à la hausse ou à la baisse des valeurs de la formulation référence (80-125%).
Au Québec, la bioéquivalence sous-tend le droit de substitution par les pharmaciens.
la biodisbonibilité
La biodisponibilité correspond à la fraction ou au pourcentage de la dose d’un médicament qui
rejoint la circulation sanguine à la suite de son administration. C’est en fait la « dose-efficace »
puisque c’est cette quantité qui est disponible pour rejoindre le site d’action. Par définition, la
biodisponibilité après une injection intraveineuse est maximale (100%). Elle est bien
évidemment diminuée par les effets de premier passage.
temps pour atteidre C max=
tmax
que se passe-t-il qd la vitesse d’abs est modifié
la Cmax et le tmax sont affectés mais la SSC et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne
le sont pas.
modifie la forme de la courbe pas la qté de mx abs (pas d’acumulation)
que se passe-t-il qd la qté abs de mx est modifié
la Cmax et la SSC sont
affectées mais le tmax et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas.
p.15!!!
prise unique vs prise multiple
modifier Vabs a plus dimpact sur les medic a prise une (analgésique ou sédatif) que les médic a prise multiple (les antibiotiques, les médications utilisées pour traiter l’insuffisance cardiaque, pour contrôler
l’épilepsie ou pour normaliser la pression artérielle) MAIS il faut ajuster la dose autant pour les médic à prise unique qu’à prise multiple quand cest la qté abs qui change
paramàtre qui varie vabs et qté abs
diminution de la perfusion intestinale par par l’hypotension ou par un état de choc, peut réduire la
vitesse et la quantité absorbée; l’absorption d’un médicament peut être interrompue totalement si
l’hypotension est très sévère. Les diarrhées doivent être très importantes (choléra ou syndrome
de malabsorption) pour diminuer la quantité absorbée d’un médicament.
effet des aliments
Généralement, les aliments ne changent pas la quantité absorbée des médicaments. Cependant,
ceux contenant du calcium ou autres cations di- ou trivalents peuvent diminuer la quantité
absorbée de nombreux médicaments de type acide parce que ceux-ci peuvent réagir avec les
cations et se transformer en sels insolubles.Pour la même raison, les médicaments ne doivent pas
être pris avec ou après la prise d’antiacides qui contiennent du calcium, du magnésium ou de
l’aluminium. Puisque l’effet des aliments sur la quantité absorbée d’un médicament est
imprévisible, il est préférable de ne pas les prendre ensemble.
formulation à libération contrôlée (cest quoi, avantage, variation des variable Cmax, Cmin et Tmax)
Les formulations à libération contrôlée ou prolongée libèrent le médicament lentement sur une période de 12-14 heures, permettant son administration une à deux fois par jour. Avec une libération contrôlée ou prolongée, les concentrations plasmatiques du médicament sont de plus moins variables avec une Cmax moins élevée, une concentration minimale (Cmin) plus haute et un tmax plus long. L’administration de médicaments avec une formulation à libération contrôlée maintient les concentrations plasmatiques du médicament beaucoup plus stables entre la concentration toxique minimum (CTM) et la concentration efficace minimum (CEM) diminuant ainsi les concentrations sous-thérapeutiques et la toxicité .
t1/2
reflète Vélim et V de distribution
important afin de déterminer l’intervalle daministration
inconvénient P.O.
Cette voie d’administration
présente cependant l’inconvénient physiologique anatomiquement incontournable de faire en
sorte que la substance ingérée doive traverser l’intestin et surtout le foie via le système porte
avant de rejoindre la circulation générale.
étape médicament après P.O.
- le principe actif s’extrait de la
formulation et il se dissout dans les liquides du tube digestif.
2.Il doit alors traverser les cellules de
l’intestin (entérocytes). - molécule qui passe arrive aufoie via la veine porte.
- enzymes des hépatocytes contiennent de nombreuse enzymes capable de dégrader les mx en métabolité plus ou moins actifs et ils renferment également plusieurs transporteurs qui excrètent une autre partie du médicament dans la bile. C’est l’élimination présystémique hépatique ou l’effet de premier passage hépatique.
**des éliminations présystémiques intestinale et hépatique sont responsables de la perte d’une partie de la dose administrée par voie orale.–>peut rendre P.O non utilisable ex: nitroglycérine
2 chien de garde des entérocytes
une enzyme nommée CYP3A4 et un transporteur d’efflux, la
glycoprotéine P ou Pgp.
role de l’enzyme
L’enzyme inactive un grand nombre de molécules lors de leur passage à
travers les entérocytes en les transformant en métabolites inactifs.
role du transporteur
Quant au transporteur, il
capture une partie des molécules entrées dans les entérocytes et il les rejette à l’extérieur de
l’espace cellulaire. Ces molécules retournent dans la lumière intestinale et elles sont éliminées
avec les selles. C’est l’élimination présystémique intestinale ou l’effet de premier passage
intestinal.
réduction de l’effet de premier passage
augmente biodisponibilité, concentration sérique,abs de toxicité
mécanisme de réduction
pathologie
effets des mx
jus de pamplemousse
autres
effet de premier passage
cest la perte de mx par métabolisme ou transport avant son arrivé dans la circulation
baisse effet des medicament et leur concentration sérique
si on sature l’effet de premier passage
SSC augmente grandement
quelles voient court circuite les effet des premier passage intestinal et hépatique
l”’administration par injection (voie parentérale), les voies buccale et sublinguale, naso-pharyngée, rectale, par timbre cutané et par inhalation
administration par inhalation
Un effet de premier passage est également décrit au niveau pulmonaire mais il est moins
important qu’au niveau hépatique
permet une
action locale ou une action systémique. Dans ce dernier cas, il y a absorption des substances par
l’intermédiaire de l’épithélium pulmonaire et des muqueuses du tractus respiratoire.
administration par voie locale
l’application sur
des muqueuses ou sur la peau
administration par voie transdermique
La voie transdermique quant à elle constitue une voie d’administration
(à travers la peau) des médicaments qui rejoignent la circulation sanguine nécessitant l’utilisation
d’un dispositif thérapeutique (timbre ou patch). La substance diffuse alors progressivement à
travers l’épiderme et elle est absorbée par des capillaires au niveau du derme avant de rejoindre
la circulation.
constante d’élimination
Kel=qté medic dans corps/Vélimination
reflete la capacité de l’organisme à éliminer une substance (1/temps)
effet pH important ou pas?
majorité mx pas abs de facon passive donc (mais transporteur) effet ph sur la dissociation ou non des mdeic cest moins i portant
quelle forme passe a travers la membrane
la forme ionisé
ph de lintestin grêle
6
impact du jus de pamplemousse
bloque les certain trasporteur qui retourne le medic abs dans cell a la lumière et ainis limite exposition du patient a la molécule en empechant labs
p.15
La vitesse d’absorption ralentie par:
Aliments (riches en lipides et hyperosmolaires)
Vieillissement, grossesse
Pathologies (hypothyroidie, gastroparésie, IC)
Médicaments (opiacés, anti-dépresseurs, anxiolytique)
La vitesse d’absorption accélérée par:
Pathologies (hyperthyroïdie et diarrhées)
Médicaments (5-TH: dompéridone, métoclopramide)
La quantité absorbée est diminuée par
-dégradation au pH intestinal
-réactions avec aliments ou médicaments
-variations de l’expression des transporteurs
type MDR, BRCP, MRP, OATP/OAT, OCT, etc.
-métabolisme dans la paroi intestinale
impact cholestyramine
resine qui lie les sel biliaire et tout ce qu’il y a dans lintestin–>abs reduite–>Cmax réduit–>T max change pas pcq on a change la qté mais pas la vitesse–>aire diminue car baisse qté–>pente change pas bcp on a pas changé l’élimination/la clairance
effet premier passage benefique
clopidogrel–>formation métabolite actif (foie)
La quantité absorbée est diminuée par
métabolisme augmenté
