cours 2 Flashcards
définition de la distribution
le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine
pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible. Selon les
caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs
membranaires, la distribution sera plus ou moins grande.
premier passage définition et conséquence
L’effet de premier passage consiste en une perte de médicament par métabolisme ou transport avant son arrivée dans la circulation systémique • La conséquence est une diminution des concentrations du médicament et de son effet si premier passage élevé, abs intestinal faible
voie qui permet d’éviter le premier passage et ex de mx donné comme ca sinon tout métabolisé–>biodisponibilité minime
sub linguale intra rectale muqueuse nasopharyngée dermique nitroglycérine
L’effet de premier passage est-il toujours
défavorable ?
– Dans la plupart des cas ce phénomène
entraine une diminution d’absorption
– Peut conduire à l’apparition de métabolites
actifs ex: clopidogrel: subtance mère inefficace et au premier passage hépatique tu fait du métabolité actif (formé en premier passage)
il peut etre prévisible
b-bloqueurs
comment surmonter le premier passage
un moment donné tu sature le système et après tu rentre–>fait fonction de degré 0
apres avoir augmenté dose et que système saturé, SSC augmente bcp
ou le médicament peut se trouver dans le corps
1) en grandes concentrations dans le sang, 2) dans le sang et dans certains organes, les
concentrations sanguines sont alors plus petites ou, 3) dans le sang, dans de multiples
organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors
dans le sang et les concentrations sanguines sont petites
combien de porcentage du poids corporel=de l’eau
50-70%
La distribution d’un médicament est mesurée en supposant quoi
que le médicament se
distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un
récipient d’eau.
formule du volume de distribution
vd=qté mx dans lorganisme (D)/concentration plasmatique (Cp)
probleme avec la formule
il sagit dun volume apparent de distribution qui na rien avoir avec un volume anatomique
etape de distribution dans lorganisme
il faut qu’il sorte du territoire
vasculaire, qu’il diffuse dans l’espace interstitiel et qu’il traverse les membranes afin de
rentrer dans des cellules où il va se dissoudre dans l’eau ou se fixer à un récepteur nonspécifique
ou spécifique, ce qui déclenchera une réponse pharmacologique.
quel paramètre influence la distribution dun mx
leurs caractéristiques physicochimiques, leur liaison aux protéines plasmatiques (baisse distribution), leur liaison
aux protéines tissulaires et la perfusion tissulaire.
caractéristique physicochimique dun mx
poids moléculaire, liposolubilité, rapport ionisé sur non ionisé a ph 7.4
diffuse difficilement si lourd, pas bcp lopisoluble et bcp ionisé. il dépendra donc bcp des transporteurs
liaison au prot plasmatique
équilibre réversible entre la
concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament
fixé (M-PP).
plus le mx a une grande affinité avec Pp moins il peut diffuser
plus la constante de liaison avec les prot tissulaire est grande plus la diffusion est grande
distinction fraction et concentration du mx libre
Il faut distinguer entre les concentrations du médicament libre (M) et fixé (M-PP) qui
varient en fonction du temps et la fraction libre du médicament [fp = M/(M + M-PP)] qui
est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du
médicament.
médic qui se lie plus a lalbumine poid moléculaire de 69 000 dalton
Les médicaments acides (antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques,
anticonvulsivants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et certains antibiotiques)
médic qui se lient plus à l’α1-glycoprotéine acide qui a un poids moléculaire de 40 000 daltons
Les médicaments basiques (β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques,
certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs)
affinité d’une liaison a prot plasmatique
nb de site de liaison par mole de prot
constante daffinité Kap
albumine concentration site de liason
2 site, o.6mmol/l, capacité de l’abumine de se lier avec mx: 1.2 mmol/L
–>majorit
pourquoi Aux doses thérapeutiques usuelles, les sites de liaison sont donc loin d’être saturés.
Pour la grande majorité des médicaments, la concentration
plasmatique totale requise pour produire un effet clinique, est largement inférieure à cette
concentration
Dans ces conditions, la liaison est indépendante de la concentration du
médicament.
quel est le “danger” davoir mx qui exercent leur effet à des concentrations plasmatiques qui approchent le point de saturation de la liaison aux
protéines
Ceci signifie qu’un ajout de médicament dans le plasma, augmentera la
concentration libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel
médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion
pharmacologiquement active.
est ce que les site dalbumine sont spécifique a un mx et sinon cest quoi le danger, ex:
Les sites de liaison de l’albumine plasmatique peuvent lier différents médicaments, ce qui
implique qu’une compétition puisse exister entre eux.
Les sulfamidés
sont une exception, parce qu’ils occupent environ 50% des sites de liaison à
concentrations thérapeutiques et ils peuvent donc ainsi déplacer d’autres médicaments.
Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le
changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.
Par ailleurs, si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas
vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans
le plasma sera beaucoup plus significative. Si l’index thérapeutique de ce médicament
est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes
prot circulante
Albumine
• Alpha1-glycoprotéine
• Globulines
• Lipoprotéines
2 type de mx lié a lalbumine
1) most drug molecule are bound to albumine and he concentration of free drug is low
2)most albumine molecule contain a bound of free drug and he concentration of free drug is sinigficant
si classe deux et classe 1 en meme temps bcp plus de 1 libre car le 2 rend tout les site (pas normal pour le 1 que soit aussi libre)
Lorsque Kp>Kt,
les quantités MT et MT -PT sont petites et le
volume de distribution est petit (<1 l/kg, acides fixés >70%)
Lorsque Kp
les quantités MT et MT -PT sont grandes et le
volume de distribution est grand (>1 l/kg, basiques
qd mx diffuse trois équilibres s’établissent
un dans le sang entre M et M-PP modulé par
l’affinité KAP, un deuxième entre le médicament libre dans le sang M et le médicament
libre dans les tissus MT modulé par le gradient de concentration et un troisième entre MT
et MT-PT modulé par l’affinité KAT
temps de distribution sanguine complete
Le volume sanguin total est pompé par le coeur à chaque minute (6 Litres/min).
différence de qté de mx recu dependament des territoires
Les tissus très bien perfusés reçoivent de grandes quantités de médicament très
rapidement, et les tissus moins bien perfusés, reçoivent le médicament plus tardivement et
plus lentement.
Territoire à équilibre rapide :
Représente 10 % du poids corporel
Reçoit 70 % du débit cardiaque
Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin et cerveau
(les concentration plasmatique sont équivalent a ce quon retrpuve dans ce terroire a rpide)
Territoire à équilibre lent :
Représente 90 % du poids corporel
Reçoit 30 % du débit cardiaque
Muscles, peau, tissus adipeux et os
impact certaines maladie (lesquelkes) sur le v de distribution
Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va diminuer et les
concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps. Dans certaines
situations pathologiques, ex. hypotension importante, état de choc, certains tissus seront
très peu perfusés, ce qui peut non seulement ralentir la vitesse de distribution, mais aussi
diminuer le volume de distribution.
important déterminant du passage des médicaments dans le placenta
La liposolubilité, le degré de liaison aux protéines plasmatiques et le degré
d’ionisation des acides et des bases faibles
impact du plasma fœtal plus acide
il puisse y avoir de la séquestration des
fractions ionisées de médicaments basiques
placenta=barrière?
Comme dans le cerveau, des transporteurs
d’efflux sont présents dans le placenta et ils travaillent à limiter l’exposition du foetus à
des agents potentiellement toxiques. Le concept voulant que le placenta soit une barrière
absolue au passage des médicaments est cependant incorrect et cela en raison de la
présence de nombreux transporteurs d’influx. Le foetus est jusqu’à un certain point
exposé à tous les médicaments administrés à la mère (surtout si mx inhibe les pgp)
quoi faire avec la dose de mx quand mere enceinte
Il faut généralement augmenter les
doses de médicaments en cours de grossesse en raison principalement d’une
augmentation de l’espace de distribution (placenta et foetus).
pourquoi le cerveau est une barrière
car cell endothéliale ont jonctions serrée continue de façon à ce que la pénétration des
médicaments dépend d’un transport transcellulaire plutôt que d’un transport
paracellulaire.
determinant de pk sa rentrerait dans cerveau
La liposolubilité des fractions ionisée et non-ionisée du médicament est
donc un déterminant important de sa pénétration dans le cerveau. Plus un médicament
est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Les
autre manière de pénétrer cerveau
via transporteur d’entrée spécifiques normalement impliqués dans le transport des nutriments et des
substances endogènes du sang vers le cerveau et le liquide céphalorachidien
mani;re de réduire pénétration des mx
des transporteurs
membranaires d’efflux sont exprimés sur le coté luminal sanguin (blood-facing side) des
cellules endothéliales
impact de maladie au cerveau sur la barrière
Certaines pathologies présentant une réaction inflammatoire (infections bactériennes) peuvent diminuer l’expression des transporteurs membranaires dont ceux d’efflux permettant une meilleure pénétration des médicaments.
effet quinidine dans cerveau
La quinidine diminue l’élimination de la lopéramide/métabolite en bloquant les P-gp, et augmente leurs concentrations et effets dans le SNC
concentration chimio autour tumeur cerveau vs poumon
moins de concentration en chimio en périohérie de la tumeur dans le cerveau comparé au poumon (vert)
ajustement de la dose si enfants
eau corporel total = plus grand pourcentage que ladulte (78%) Généralement, il faut augmenter les doses en mg/kg
pour les enfants. Il est préférable d’ajuster les doses selon la surface corporelle.
ajustement de la dose selon vieillessement
la synthèse de l’albumine est diminuée.
multiple médic
a masse musculaire diminue alors que la masse du pannicule adipeux augmente.
–>
De fortes doses
peuvent saturer le nombre de sites de liaison aux protéines plasmatiques et ainsi
augmenter la fraction libre de certains médicaments
pathologies–>insuffisance cardiaque ajustement de la dose
diminution de la perfusion tissulaire et donc de la
distribution de certains médicaments qui pourrait nécessiter des réductions de dose
aussi importantes que de 50 %
pathologies–>insuffisance rénale ajustement de la dose
diminution de la liaison aux protéines plasmatiques par perte
de protéines dans l’urine. En plus, cette pathologie entraîne des changements de
liaison en diminuant le nombre de sites de liaison parce que des substrats
endogènes, normalement éliminés par le rein, se fixent à l’albumine.
pathologies–>ajustement de la dose
maladies hépatique
Facteurs modifiant le volume de
distribution
• Modifications de la liaison aux protéines plasmatique, surtout mx acides
• La perte de muscle et de panicule adipeux diminue la
quantité de médicament dans les tissus
• Les interactions médicamenteuses au niveau de MPp
peuvent modifier le V des acides
• Les interactions médicamenteuses affectant
l’activité des transporteurs membranaires peuvent
modifier le V des acides et des bases
Facteurs modifiant la liaison aux
protéines plasmatiques
• Diminution albumine – Le vieillissement – La grossese – Pathologies (hépatiques et rénales) • Interactions médicamenteuses
insuffisance renale et impact sur les medic acide
il on une diminution de liaison a prot plasmatique
quand parle-t-on dobésité et ca touche combien de personne
On parle d’obésité lorsqu’il y a un excès de plus de 20 % du poids corporel désirable.
Cette situation touche environ 24 % de la population américaine
modification qté médicament Poids et taille corporelle
↓ masse musculaire, ↓ eau corporelle et ↑ masse graisseuse
pour certains medic qui se distribuent pas dans la graisse exédente –>La dose doit donc être
déterminée en fonction du poids corporel idéal.
MAIS si se distribuent dans les graisses. La dose doit
donc être augmentée chez le patient obèse et calculée en fonction du poids corporel
réel.
est ce que augmentation ou diminution du v et de la concentration a impact
La réponse
pharmacologique pourrait alors être diminuée, augmentée ou non modifiée. difficile a prédire alors il faut surveiller le malade très étroitement pour noter les
changements de la réponse et ajuster la dose en conséquence
quest ce qui se passe/distribution dans le corps dun medicament iv
Suite à sa pénétration dans le sang, le médicament se distribue
très rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche deux processus a)
son élimination et b) sa distribution vers le compartiment V2. Ces deux processus
contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang. La concentration de
médicament libre dans V2 augmente progressivement pendant que celle dans V1 diminue
et après un certain temps (1-5 heures), la concentration C2 finit par égaliser la
concentration C1. En absence de gradient de concentration, le passage de médicament du
compartiment V1 vers V2 cesse. Étant donné que l’élimination du médicament à partir de
V1 continue, la concentration C1 devient plus petite que C2 et ainsi il se crée un gradient
de concentration qui favorise le passage du médicament du compartiment V2 vers V1.
C’est-à-dire qu’après l’atteinte d’un équilibre entre V1 et V2, le médicament qui était fixé
aux tissus revient vers le sang. C’est ce qui s’appelle la redistribution du médicament.
Dans cette deuxième phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la
vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament
de V2 qui augmente les concentrations.
que se passe til avec v1 v2 c1 c2 si le patient prends du poids
p.9
En résumé, les répercussions de l’augmentation du
volume de distribution sont a) une diminution des concentrations du médicament dans le
sang dans la phase initiale de la cinétique, b) l’élévation des concentrations du
médicament dans le sang dans la phase terminale de la cinétique et c) une prolongation de
l’élimination du médicament
v elimination et redistribution plus lente
élimination des mx selon quoi
des que mx apparait dans le sang on commence le processus delimination
plus concentration sont grande plus vitesse est grande
Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament
aux protéines plasmatiques sur ses concentrationsex:hypoglycémiant pris avec advil
normalement tres lié a lalbumine mais la quand tu prend advil tu augmente la concentration libre et diminue le C max et augumente la reponse
changement de laison qui font changement de vd selon si prot fortement ou faiblement lié au prot plamatique
les changement de la liaison aux prot plasma ont des repercussion importantes sur le vd des mx avec un petit vd et qui sont hautement fixé au prot plasmatique mais avec un mx avec un grand vd ce changement affecte peu ou pas leur volume de distribution
changement de laison qui font changement de vd selon si prot fortement ou faiblement lié au prot tissulaire
les changement de la liaison aux prot tissulaire n,influence peu ou pas la cinétique des mx avec un petut vd mais peuvent affecter la réponse pharmacologique
les changement de la liaison aux prot tissulaire des mx avec un grand vd modifient leur cinétique et probablement leur dynamique
Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament
aux protéines tissulaires sur les concentrations plasmatiques
c max augmente car plus de mx dans le sang mias la reponse augmente ou diminue selon le site daction
