cours 3 Flashcards

Question

Régulation de l'expression du CYP450

Answer 1

``` • Régulation de l’expression des isoformes du CYP450 – Formes constitutives – Polymorphisme – Inhibition – Induction ```

Answer 2

L’expression protéique et l’activité des différents CYP450 peuvent être induites par de nombreuses substances. En effet, l’exposition répétée et prolongée à certaines substances entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation des CYP450 impliqués dans leur biotransformation. • Le phénomène d’induction reflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN messager • Activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR et RXR) • Processus plus lent (7-10 jours) et quand tu arrete linducteur ca prend 7-10 selon a demi vie de lisoforme du CYP 450 avant retour au niveau de base

Answer 3

Il arrive de plus, que l’expression du CYP450 soit induite par une substance qui n’est pas son substrat. Ces substances sont appelées inducteurs du CYP450.

Answer 4

L’induction de l’expression protéique crée une augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation de certains médicaments. Ceci entraîne généralement une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action. Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la hausse leur dosage.

Answer 5

Plus de | 300 inducteurs enzymatiques sont aujourd’hui connus

Answer 6

Chez l’homme, l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués.

Answer 7

cela baisse l'effet et l'action d'un mx

Answer 8

l'induction (7-10j)

Answer 9

L’inhibition de la biotransformation d’un médicament par d’autres médicaments, appelés inhibiteurs, est bien connue bien qu’elle soit moins documentée que l’induction enzymatique. Elle a pour effet de diminuer la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé, ce qui entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité.

Answer 10

ajuster a la baisse (car sinon trop de fraction libre et devient toxique)

Answer 11

Ces inhibiteurs agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou encore, en formant avec lui des complexes inactifs

Answer 12

l’inhibition du CYP3A4 intestinal par le jus de pamplemousse. Il a en effet été démontré que des flavonoïdes contenus dans ce jus inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme. Il faut environ 3 jours pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus de pamplemousse. Cet effet du pamplemousse semble être partager par d’autres fruits tels que le pomelo, les oranges de Séville et les caramboles. C’est pour cette raison que, de façon générale, les médicaments ne devraient jamais être administrés avec des jus de fruit.

Answer 13

maladies hépatiques, infection sévères, insuffisance rénales

Answer 14

Les réactions de phase II sont des réactions où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur).Dans ces réactions, l’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.

Answer 15

Les principales réactions sont la glucuronidation, la sulfonation, l’acétylation, la méthylation, la conjugaison au glutathion et la conjugaison avec un acide aminé. cest les reaction enzymatique et le facteur qui vont décidé des la reaction. la plus fréquente: glucuronidation

Answer 16

les mx, les produits naturels, le polymorphisme et les pathologies ex: personne ayant maladie de Glbert cause mutation de l'allèle de l'enzyme UGT 1A1*28 qui augmente les risques de toxicité (trop de risque par rapport au bénéfices)

Answer 17

Bien que la majorité des conjugués produits par des réactions de phase II soient inactifs et rapidement éliminés, certains des composés formés peuvent être hépato- ou néphrotoxiques.

Answer 18

la biotransformation d’un médicament est un processus réalisé par des enzymes et qui conduit à la diminution de sa liposolubilité, permettant ainsi d’évacuer les métabolites plus polaires dans les milieux aqueux tels que l’urine et la bile.

Answer 19

le foie (métabolisme de premier passage et métabolisme systémique), l’intestin, le cerveau, le poumon, le rein et la peau.

Answer 20

Le foie reçoit 1500 ml de sang par minute, ce qui correspond à 30% du débit cardiaque. Ce sang lui arrive à 75% par la veine porte en provenance de l’intestin par les veines splanchniques et à 25% par l’artère hépatique. Cet organe en plus de contenir de grandes quantités d’enzymes capables de biotransformer des médicaments, est également grandement perfusé. Il reçoit donc ainsi de grandes quantités de médicaments via la circulation systémique par l’artère hépatique ou via l’intestin par la veine porte.

Answer 21

metabolite/substance mère si ratio petit-->metaboliseur rapide (et inverse) donc les répercussion du polymorphisme sur certaines enzymes sont énormes

Answer 22

– Directe (substrat) ou indirecte (métabolite-->pas la susbstance mere qui rentre en intéraction mais le métabolite) • Monoxyde de carbone • Dissociation lente du métabolite – Réversible ou irréversible – Inhibiteur réversible • Compétition pour la même enzyme (2 mx rentre en compétition) • Dépends de la demie-vie de l’inhibiteur -Inhibiteur irréversible • Plus rare • Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme • Inactivation plus longue

Answer 23

``` – Des médicaments (Interactions médicamenteuses) – Des pathologies • Maladies hépatiques • Infections sévères • Insuffisance rénale – Des produits naturels ```

Answer 24

``` Impliquées dans la détoxification des endo et des xénobiotiques • Impliquées dans l’apparition de métabolites toxiques • Impliquées dans l’apparition de pathologies • Impliquées dans l’apparition de cancer ```

Answer 25

``` • Multiples variants • Maladies génétiques – Défaut complet: Crigler-Najjar – Défaut partiel: Gilbert • Microsatellite du promoteur • Allèle UGT1A1*28 • 7-TA répétition au lieu de 6 (Gilbert ```

Answer 26

plus la demie vie est rapide, plus le nombre daministrayion quotidienne est grande on vx mx avec longue demie vie pour les administrer 1 a 2 fois par jour

Answer 27

le volume plasmatique qui est éliniminer d'une substance v épuré de créatinine par unité de temps elle peut etre métabolique (v éliminé via le métabolisme) elle peut etre rénale elle peut etre dorgane (ex: hépatique, pulmonaire,etc) La clairance (Cl) d’un médicament est le volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps. Cette constante a pour unité le rapport volume/temps (ml/min) et elle reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang. Clairance est le terme le plus adéquat pour parler d’élimination d’une substance de l’organisme. Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique (Cl = dE/dt/Cp).

Answer 28

``` • L’entrée du substrat dans la cellule • Le débit à l’organe • La liaison aux protéines plasmatiques • L’activité enzymatique (clairance intrinsèque) ```

Answer 29

lorsque la Cli d’un médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce médicament dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques. De par ces caractéristiques, ce médicament est appelé débit-indépendant. La clairance de ce médicament sera modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques. biodisponibilité élevé SSC P.O =SSC i.V effet induction et inhibition enzymatiques Effet changement liaison aux protéines plasmatiques (affecte la clairance) Pas d’effet changement débit Effet polymorphismes génétiques (car la clairance intrinsèque joue un grand rôle

Answer 30

Nous pouvons alors conclure que la clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Pour cette raison, les médicaments qui sont soumis à une biotransformation rapide sont appelés médicaments débit-dépendants. Parmi Biodisponibilité petite ( < 50%) SSC orale <<< SSC i.v. Pas d’effet induction et inhibition enzymatiques Pas d’effet changement liaison protéines plasmatiques Effet changement débit Effet possible polymorphismes génétiques (si grande mutation)

Answer 31

``` • Facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques – Produits naturels – Interactions médicamenteuses – Génétiques – Pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie) ```

Answer 32

si bcp ezyme beaucoup deffet de premier passge

Answer 33

La vitesse d’elimination (dE/dt) d’un médicament est la quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps. Cette variable a pour unité le rapport masse/temps (mg/min) et elle dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et de la concentration plasmatique de celui-ci.

Answer 34

La clairance peut être rénale ou urinaire (ClR) lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique (ClM) lorsque le médicament est éliminé par biotransformation. Beaucoup de médicaments sont éliminés par les deux voies, rénale et métabolique. Lorsqu’on fait référence à un seul organe, il est possible d’utiliser le terme de clairance hépatique, pulmonaire ou intestinale. Finalement, la clairance intrinsèque (Cli) définit la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.

Answer 35

Kp>Ke mais pas linverse

Answer 36

Parmi les médicaments débit-dépendants, se trouvent les anesthésiques locaux, les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques, les antidépresseurs, la mépéridine, la morphine, la lidocaïne, certains antihypertenseurs, le salbutamol et la cyclosporine

Answer 37

Le fait qu’une partie de la dose d’un médicament administré par voie orale soit éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique est appelé effet de premier passage. Cet effet est particulièrement présent pour les médicaments débit-dépendants.

Answer 38

La quantité du médicament qui atteint la circulation systémique est appelée biodisponibilité du médicament. Elle est diminuée par l’absorption incomplète du médicament et/ou par l’effet de premier passage.

Answer 39

Généralement, afin de minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses, l’intervalle posologique doit être moindre ou égal à t½. On considère qu’il n’y a plus de médicament chez un patient après 7 fois la t½ en théorie ou 5 fois la t½ en clinique.

Answer 40

diminue la Cmax, le tmax et la SSC et augmente la pente du déclin des concentrations plasmatiques et donc diminue la demi-vie. voir p.15

Answer 41

Dans le cas où les métabolites sont peu ou pas actifs, lorsque la clairance métabolique d’un médicament diminue, l’intensité et la durée de l’effet augmentent, ce qui peut se traduire par de la toxicité lorsque les concentrations dépassent le seuil minimal de toxicité. Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose.

Answer 42

Si au contraire la clairance métabolique d’un médicament augmente, l’intensité et la durée de l’effet diminuent. Il faut alors augmenter la dose afin que les concentrations se maintiennent au-dessus des concentrations minimales efficaces.

Answer 43

La quantité et l’activité des enzymes du CYP450 peuvent diminuer avec l’âge. De plus, comme chez les personnes âgées, le débit cardiaque diminue, la perfusion hépatique diminue également. Le vieillissement peut donc être accompagné de la diminution de la clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants. Il peut aussi s'accompagner d'une diminution de l'albumine plasmatique, ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des médicaments débit-indépendants

Answer 44

La capacité du nouveau-née à conjuguer des substances endogènes ou exogènes est très diminuée et les réactions de phase II sont plus lentes.

Answer 45

- cirrhose: baisse d'enzyme impliquées dans la biotransformation. La cirrhose du foie diminue donc la clairance des médicaments débit-indépendants. - stades avancés de la cirrhose: secondairement à l'hypertension portale, une partie de la perfusion hépatique est déviée vers d'autres territoires, ce qui diminue la perfusion hépatique et réduit la clairance des médicaments débit-dépendants diminution de la synthèse d'albumine entraînant une augmentation de la fraction libre des médicaments fixés à l'albumine et cela a des répercussions sur la clairance des médicaments débit-indépendants

Answer 46

s'accompagnent d'une réduction de la quantité des enzymes de phase I, c'est-à-dire que l'oxydation des médicaments débitindépendants est diminuée.

Answer 47

produisent une diminution de la quantité et de l’activité des enzymes du CYP450 et de la N-acétyltransférase et cela affecte surtout les médicaments débit-indépendants

Answer 48

entraînent des changements de la perfusion splanchnique | et hépatique qui peuvent diminuer la clairance des médicaments débit-dépendants.