cours 3 Flashcards
deux processus d’élimination
biotransformation (métabolisme) et excrétion
quest ce que la bio transformation
La biotransformation consiste en l’anabolisme et le catabolisme c’est-à-dire
la construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité
chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son
accumulation.
q’est ce que l’Excrétion
L’excrétion consiste en l’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un
médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites
principales voies par lesquelles un mx quitte le corps
les reins, le
système hépatobiliaire et les poumons.
quels type de mx peut etre excrété
les mx hydrosoluble. majorité de mx sont liposoluble et doivent donc être biotransformé
quel est lorgane de biotransformation par excellence et quels sont les autres organes
Plusieurs tissus dans l’organisme peuvent biotransformer (poumons, cerveau, reins,
système gastro-intestinal, etc.) mais le foie demeure l’organe par excellence de la
biotransformation des médicaments.
ou sont les enzyme qui font la biotransformation et quelle sont leur deux caractéristiques principales
Les enzymes qui catalysent cette biotransformation
sont situées au niveau du réticulum endoplasmique de la cellule hépatique. Elles ont deux
caractéristiques principales: elles ont une spécificité limitée et elles possèdent un très grand
pouvoir d’adaptation.
impact de la biotransformation des mx sur leur activité pharmacologique
La biotransformation, en modifiant la structure des médicaments, peut également
entraîner une modification de leur activité pharmacologique. Ainsi, certains métabolites
ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que
le composé d’origine.
réaction de phase I, changements et but
Les premières consistent à ajouter un groupement polaire aux molécules
liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou à exposer un groupement déjà présent à
l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse. Cela vise à les rendre
légèrement plus hydrosolubles.
réaction de phase 2 changements
Les réactions de phase II ajoutent aux médicaments une
molécule endogène fortement polaire comme l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou
le glutathion, de façon à former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau
un intermédiare dans les réaction de phase 2
Les
réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules
polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
est ce que tout les mx passe par la phase 1 avant la phase 2
non morphine est juste métabolisé par les enzymes de réaction de phase 2
et des fois la phase 2 vient avant la phase 1
principales ezymes qui participent aux réactions de phase 1
CYP450
CYP450 cest quoi, cest ou, pourquoi il prote ce nom, il opère via quoi
Cycle catalytique
C’est l’enzyme de phase I la plus importante. C’est en fait une superfamille
d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et
pouvant être isolées dans les microsomes. Son nom lui a été attribué en raison de sa
capacité, sous sa forme réduite (Fe2+), de se lier au monoxyde de carbone afin de former
un complexe absorbant la lumière à une longueur d’onde de 450nm. Le CYP450 opère
via une boucle d’oxydoréduction, appelée cycle catalytique du CYP450.
Il est capable de rendre plus hydrophile
Site important dinteraction et de modification
Prot lié a complexe qui donne electron(oxydoréducteur(NADPH
de quoi est constitué lensemble du CYP459
L’ensemble du
cytochrome P450 comprend une hémoprotéine hydrophobe et un système de support qui
fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome
P450 oxydoréductase.
Étapes du cycle catalytique
- liaison du substrat au site catalytique de CP450
- Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine reductase
- liaison de l’oxygène au fer réduit pour former un complexe RH-Fe2+-O2
- libération du substrat oxydé d’une molécule d’eau et retour à l’état basal du CYP450
le subtrat sort du site catalytique hydroxylé
Rôle du CYP450
• Biotransformation des composés
exogènes
– Chaque isoforme biotransforme plusieurs
substrats
• Via plusieurs réactions
– Métabolites inactifs ou actifs (prodrogues)-->si baisse metaboité actif, moins deffet et inverse si cest un metabolite inactif
• Biotransformation/catabolisme des
composés endogènes
• Synthèse de composés endogènesla plus grande quantité de cytochrome p450 est
dans le foie
CYP à connaitre
CYP3A4/5/7 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2E1
Quest ce qui se passe si trop grande dose de mx
il peut avoir métabolite toxique–>acétaminophène qui métabolisé fait NAPQI (métabolite hépatotoxique
ont a tous un système enzymatique qui nous protège des métablite actif
ex: radicaux libre qui se fixe a prot et cest pas bon
mais qd intoxication, le système enzymatique est dépassé et ca entraine la nécrose hépatique–>insuffisance hépatique terminale
Divers type de rx du CYP450
Déalkylation, Oxydation, Désamination, Hydroxylation
Famille de CYP450 (isoforme)
À ce jour, plus de 130 isoformes du CYP450 ont été dénombrées chez l’humain. Chaque
isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances et
certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme. Chaque isoforme
exerce son activité métabolique via plusieurs types de réaction déjà mentionnés
classement des isoforme
• Les différentes isoformes sont classées en
familles et en sous-familles selon le pourcentage de similitude de leur séquence protéique (a.a) (Classé selon lhomologie des a.a)
– Moins de 40% de similarité: famille différente
(CYP1, CYP2)
– Entre 40 et 55% de similarité: sous-familles
différentes (CYP1A et CYP1B)
– Plus de 55% de similarité: membres d’une
même sous-famille (CYP1A1 et CYP1A2)
répartition des isoforme
pas présent en meme quantité dans le foie et ceux présent en plus grand qté métabolise la majorité des mx ex:La sous-famille 3A du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des
médicaments qui sont prescrits.
Chaque isoforme peut catalyser des rx différentes
Régulation de l’expression du CYP450
• Régulation de l’expression des isoformes du CYP450 – Formes constitutives – Polymorphisme – Inhibition – Induction
Induction
L’expression protéique et l’activité des différents CYP450 peuvent être induites par de
nombreuses substances. En effet, l’exposition répétée et prolongée à certaines substances
entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation des
CYP450 impliqués dans leur biotransformation.
• Le phénomène d’induction reflète une
augmentation de l’activité
transcriptionnelle ou une stabilisation de
l’ARN messager
• Activation de récepteurs nucléaires (PXR,
CAR et RXR)
• Processus plus lent (7-10 jours) et quand tu arrete linducteur ca prend 7-10 selon a demi vie de lisoforme du CYP 450 avant retour au niveau de base
est ce que les substance d’induction sont le substrat
Il arrive de plus, que l’expression du
CYP450 soit induite par une substance qui n’est pas son substrat. Ces substances sont
appelées inducteurs du CYP450.
effet de l’induction sur le mx
L’induction de l’expression protéique crée une
augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation
de certains médicaments. Ceci entraîne généralement une diminution de l’intensité de
leur effet ou de leur durée d’action. Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la
hausse leur dosage.
combien d’inducteur connnue
Plus de
300 inducteurs enzymatiques sont aujourd’hui connus
l’induction prend combien de temps a se manifester
Chez l’homme, l’induction enzymatique prend un certain temps à se
manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués.
effet d’un métabolisme rapide sur les mx
cela baisse l’effet et l’action d’un mx
qui est plus lent entre linhibition et linduction
l’induction (7-10j)
inhibition du CYP450 (effet)
L’inhibition de la biotransformation d’un médicament par d’autres médicaments, appelés
inhibiteurs, est bien connue bien qu’elle soit moins documentée que l’induction
enzymatique. Elle a pour effet de diminuer la vitesse à laquelle le médicament est
biotransformé, ce qui entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi
qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la
toxicité.
comment ajuster la dose si inhibition
ajuster a la baisse (car sinon trop de fraction libre et devient toxique)
les inhibiteur agissent de 3 manières
Ces inhibiteurs agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou
encore, en formant avec lui des complexes inactifs
effet produit naturel sur l’inhibition
l’inhibition du CYP3A4 intestinal par le jus de
pamplemousse. Il a en effet été démontré que des flavonoïdes contenus dans ce jus
inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme. Il faut environ 3 jours
pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration
d’un seul verre de jus de pamplemousse. Cet effet du pamplemousse semble être
partager par d’autres fruits tels que le pomelo, les oranges de Séville et les caramboles.
C’est pour cette raison que, de façon générale, les médicaments ne devraient jamais être
administrés avec des jus de fruit.
certaines pathologies peuvent inhiber CYP450
maladies hépatiques, infection sévères, insuffisance rénales
Réaction de phase 2
Les réactions de phase II sont des réactions où il y a conjugaison par formation d’une
liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur).Dans ces réactions,
l’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un
groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement
fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.
quels sont les réactions de phase 2
Les principales
réactions sont la glucuronidation, la sulfonation, l’acétylation, la méthylation, la
conjugaison au glutathion et la conjugaison avec un acide aminé.
cest les reaction enzymatique et le facteur qui vont décidé des la reaction. la plus fréquente: glucuronidation
les reaction de phase 2 sont inhibées et induites par
les mx, les produits naturels, le polymorphisme et les pathologies
ex: personne ayant maladie de Glbert cause mutation de l’allèle de l’enzyme UGT 1A1*28 qui augmente les risques de toxicité (trop de risque par rapport au bénéfices)
un mx conjugé est actif ou inactif
Bien que
la majorité des conjugués produits par des réactions de phase II soient inactifs et
rapidement éliminés, certains des composés formés peuvent être hépato- ou
néphrotoxiques.
définition biotransformation
la biotransformation d’un médicament est un processus réalisé par des
enzymes et qui conduit à la diminution de sa liposolubilité, permettant ainsi d’évacuer les
métabolites plus polaires dans les milieux aqueux tels que l’urine et la bile.
quels organes peuvent biotransformer
le foie (métabolisme de premier passage et métabolisme systémique), l’intestin, le cerveau, le poumon, le rein et la peau.
pourquoi le foie est le plus important
Le foie reçoit 1500 ml de sang par minute, ce qui correspond à 30% du débit cardiaque.
Ce sang lui arrive à 75% par la veine porte en provenance de l’intestin par les veines
splanchniques et à 25% par l’artère hépatique. Cet organe en plus de contenir de grandes
quantités d’enzymes capables de biotransformer des médicaments, est également
grandement perfusé. Il reçoit donc ainsi de grandes quantités de médicaments via la
circulation systémique par l’artère hépatique ou via l’intestin par la veine porte.
ratio métabolite (si petit, si grand)
metabolite/substance mère
si ratio petit–>metaboliseur rapide (et inverse)
donc les répercussion du polymorphisme sur certaines enzymes sont énormes
types d’inhibition du CYP450
– Directe (substrat) ou indirecte (métabolite–>pas la susbstance mere qui rentre en intéraction mais le métabolite)
• Monoxyde de carbone
• Dissociation lente du métabolite
– Réversible ou irréversible
– Inhibiteur réversible
• Compétition pour la même enzyme (2 mx rentre en compétition)
• Dépends de la demie-vie de l’inhibiteur
-Inhibiteur irréversible
• Plus rare
• Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
• Inactivation plus longue
• Les principaux inhibiteurs du CYP450 sont
– Des médicaments (Interactions médicamenteuses) – Des pathologies • Maladies hépatiques • Infections sévères • Insuffisance rénale – Des produits naturels
les réaction de conjugaison sont impliqué dans quoi?
Impliquées dans la détoxification des endo et des xénobiotiques • Impliquées dans l’apparition de métabolites toxiques • Impliquées dans l’apparition de pathologies • Impliquées dans l’apparition de cancer
UGT1A1
• Multiples variants
• Maladies génétiques
– Défaut complet: Crigler-Najjar
– Défaut partiel: Gilbert
• Microsatellite du promoteur
• Allèle UGT1A1*28
• 7-TA répétition au lieu de 6 (Gilbertdemi vie et nombre dadministration
plus la demie vie est rapide, plus le nombre daministrayion quotidienne est grande
on vx mx avec longue demie vie pour les administrer 1 a 2 fois par jour
Clairance def
le volume plasmatique qui est éliniminer d’une substance
v épuré de créatinine par unité de temps
elle peut etre métabolique (v éliminé via le métabolisme)
elle peut etre rénale
elle peut etre dorgane (ex: hépatique, pulmonaire,etc)
La clairance (Cl) d’un médicament est le volume de sang qui est totalement épuré du
médicament par unité de temps. Cette constante a pour unité le rapport volume/temps
(ml/min) et elle reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le
médicament du sang. Clairance est le terme le plus adéquat pour parler d’élimination
d’une substance de l’organisme. Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement
à la concentration plasmatique (Cl = dE/dt/Cp).
Facteurs qui modulent
l’élimination métabolique
• L’entrée du substrat dans la cellule • Le débit à l’organe • La liaison aux protéines plasmatiques • L’activité enzymatique (clairance intrinsèque)
mx débit indépendant
lorsque la Cli d’un
médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce médicament dépend
de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques. De par ces
caractéristiques, ce médicament est appelé débit-indépendant. La clairance de ce
médicament sera modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa
biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques.
biodisponibilité élevé
SSC P.O =SSC i.V
effet induction et inhibition enzymatiques
Effet changement liaison aux protéines plasmatiques (affecte la clairance)
Pas d’effet changement débit
Effet polymorphismes génétiques (car la clairance intrinsèque joue un grand rôle
mx débit dépendant
Nous pouvons alors
conclure que la clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande
dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Pour cette raison, les
médicaments qui sont soumis à une biotransformation rapide sont appelés médicaments
débit-dépendants.
Parmi
Biodisponibilité petite ( < 50%)
SSC orale «< SSC i.v.
Pas d’effet induction et inhibition enzymatiques
Pas d’effet changement liaison protéines plasmatiques
Effet changement débit
Effet possible polymorphismes génétiques
(si grande mutation)
Facteurs qui influencent la
clairance métabolique
• Facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques – Produits naturels – Interactions médicamenteuses – Génétiques – Pathologies (hépatiques, rénales et infectieuses, hypoxie)
enzyme et effet de premier passage
si bcp ezyme beaucoup deffet de premier passge
vitesse d’excrétion d’un mx
La vitesse d’elimination (dE/dt) d’un médicament est la quantité de médicament qui est
éliminée par unité de temps. Cette variable a pour unité le rapport masse/temps (mg/min)
et elle dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et
de la concentration plasmatique de celui-ci.
type de clairance
La clairance peut être rénale ou urinaire (ClR) lorsque le médicament est éliminé par le
rein, mais elle peut également être métabolique (ClM) lorsque le médicament est éliminé
par biotransformation. Beaucoup de médicaments sont éliminés par les deux voies, rénale
et métabolique. Lorsqu’on fait référence à un seul organe, il est possible d’utiliser le
terme de clairance hépatique, pulmonaire ou intestinale. Finalement, la clairance
intrinsèque (Cli) définit la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en
absence de facteurs limitants.
facteur limitant a la biotransformation
Kp>Ke mais pas linverse
exemple de mx débit dépendant
Parmi les médicaments débit-dépendants, se trouvent les anesthésiques locaux, les
bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques, les antidépresseurs, la mépéridine, la
morphine, la lidocaïne, certains antihypertenseurs, le salbutamol et la cyclosporine
effet de premier passage
Le fait qu’une partie de la dose d’un médicament administré par voie
orale soit éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique est
appelé effet de premier passage. Cet effet est particulièrement présent pour les
médicaments débit-dépendants.
biodisponibilité (cest quoi,qu’est ce qui la diminue)
La quantité du médicament qui atteint la circulation systémique est appelée
biodisponibilité du médicament. Elle est diminuée par l’absorption incomplète du
médicament et/ou par l’effet de premier passage.
intervalle posologique
Généralement, afin de
minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses, l’intervalle posologique doit être
moindre ou égal à t½. On considère qu’il n’y a plus de médicament chez un patient après
7 fois la t½ en théorie ou 5 fois la t½ en clinique.
augmentation de l’élimination dun mx débit indépendant
diminue
la Cmax, le tmax et la SSC et augmente la pente du déclin des concentrations
plasmatiques et donc diminue la demi-vie. voir p.15
si clairence d’un mx ou le métabolite est peu ou pas actif augmente
Dans le cas où les métabolites sont peu ou pas actifs, lorsque la clairance métabolique d’un
médicament diminue, l’intensité et la durée de l’effet augmentent, ce qui peut se traduire par
de la toxicité lorsque les concentrations dépassent le seuil minimal de toxicité. Afin d’éviter
cette toxicité, il faudra diminuer la dose.
si clairence d’un mx ou le métabolite est peu ou pas actif diminue
Si au contraire la clairance métabolique d’un
médicament augmente, l’intensité et la durée de l’effet diminuent. Il faut alors augmenter la
dose afin que les concentrations se maintiennent au-dessus des concentrations minimales
efficaces.
effet du vieillissement
La quantité et l’activité des enzymes du CYP450 peuvent diminuer avec l’âge. De plus,
comme chez les personnes âgées, le débit cardiaque diminue, la perfusion hépatique
diminue également. Le vieillissement peut donc être accompagné de la diminution de la
clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants. Il peut aussi
s’accompagner d’une diminution de l’albumine plasmatique, ce qui peut augmenter la
fraction libre et ainsi affecter la clairance des médicaments débit-indépendants
effet nouveau né
La
capacité du nouveau-née à conjuguer des substances endogènes ou exogènes est très
diminuée et les réactions de phase II sont plus lentes.
effet de la pathologie hépatique chronique
- cirrhose: baisse d’enzyme impliquées dans la biotransformation. La cirrhose
du foie diminue donc la clairance des médicaments débit-indépendants. - stades avancés de la cirrhose: secondairement à l’hypertension portale, une partie de la
perfusion hépatique est déviée vers d’autres territoires, ce qui diminue la perfusion
hépatique et réduit la clairance des médicaments débit-dépendants
diminution de la synthèse d’albumine entraînant une augmentation de la fraction libre des médicaments fixés à l’albumine et cela a des répercussions sur la
clairance des médicaments débit-indépendants
Les maladies infectieuses et inflammatoires
s’accompagnent d’une réduction de la
quantité des enzymes de phase I, c’est-à-dire que l’oxydation des médicaments débitindépendants
est diminuée.
L’insuffisance respiratoire chronique ainsi que l’hypoxie
aiguë
produisent une diminution de la quantité et de l’activité des enzymes du CYP450 et
de la N-acétyltransférase et cela affecte surtout les médicaments débit-indépendants
Toutes les maladies qui s’accompagnent d’une réduction du débit cardiaque telles que
l’insuffisance cardiaque gauche,
entraînent des changements de la perfusion splanchnique
et hépatique qui peuvent diminuer la clairance des médicaments débit-dépendants.
