cours 4 Flashcards
Quels sont les organes lymphoides primaires et secondaires?
Primaire: thymus, moelle osseuse
- c la que maturent les lymphocytent
Secondaire: rate, apindice (plaques de peyer), ganglions, foie, amygdale
- c la que sont initiées les réponses immunes spécifiques
**après leur maturation, les lymphocytes vont se loger dans les organes lymphoides secondaires
Comment la cellule progénitrice lymphoide devient un progéniteur T ou B?
S’il y a le signal IL-7 et IL-3, elle devient un progéniteur B
S’il n’y a pas ce signal, elle devient un progéniteur T
Quel est le nom de la cellule souche à l’origine des lymphos T? Quelle est l’origine de ce précurseur?
Cellule souche hématopoïétique, qui se transforme en cellule progénitrice lymphoïde, originaire de la moelle osseuse
Vrai/Faux : les lymphos T immatures, comme les B, doivent maturer dans le thymus avant d’être relâchés dans la circulation
Partiellement vrai, les lymphos T doivent maturer dans le thymus, mais pas les B
- les lymphocytes T immatures migrent de la moelle osseuse vers le thymus
Qu’est-ce que l’involution thymique?
Après la puberté, le thymus commence à diminuer en taille, à cause d’une production diminuée de nouveaux lymphocytes T
Décrire l’organisation anatomique du thymus, et sa localisation dans le corps
Divisé en plusieurs lobules, eux-mêmes séparés en deux régions, une région corticale externe dite cortex thymique, et une interne dite médulla.
Il se trouve juste au-dessus du cœur, entre les poumons et devant la trachée
Dans cortex:
- thymocytes, CD, cellules épithéliales corticales
Dans médulla:
- macrophages, CD, cellules épithéliales médullaie
Comment s’appelent les progéniteurs lymphoides à leur arrivée au thymus?
thymocytes
- ils n’expriment pas de molécules de surface caractéristiques aux lymphocytes
Décrire ce qui se passe lors du passage des thymocytes par le cortex thymique, et expliquer pourquoi ils s’appellent ensuite “thymocytes double négatifs”
Lors du passage dans le cortex thymique, les thymocytes interagissent avec un réseau de cellule épithéliales leur permettant d’acquérir des molécules de surface spécifiques aux lymphocytes T, dont le CD2 (chez la souris) et Thy-1. (important)
Ils s’appellent ensuite double négatifs pcq ils n’expriment pas encore :
1) le complexe CD3-TCR et
2) le corécepteur CD4 ou CD8.
D’où “double négatif”
Décrire ce qui advient des thymocytes doubles négatifs suite à l’acquisition des molécules de surface CD2 et Thy-1, et expliquer pourquoi on les appelle ensuite “thymocytes double positifs”
Ils sont d’abord subdivisé selon qu’ils expriment les molécules de surface CD25 (R de l’IL-2) et CD44 (molécule d’adhésion). Si non, ils meurent, si oui, les gènes codant la chaine B du TCR se réarrangent pour être exprimés
- les cellules qui échouent le réarrangement meurent
Ensuite, la chaine B s’assemble avec une chaine a substitut (donc pas la chaine finale) pour former le pré-TCR avec le CD3. Cet assemblage engendre une prolifération et l’expression des molécules CD4 ET CD8 (ils ont LES DEUX).
On les appelle mnt double positifs parce qu’ils expriment :
1) Le complexe TCR-CD3 (même si TCR n’est pas encore fonctionnel
2) CD4 ET CD8
Après que les thymocytes soient devenus doubles positifs, comment est formé le RCT fonctionnel?
Lorsque la prolifération s’arrête, les gènes codant pour la chaine alpha se réarrangent et cette chaine alpha est exprimée à la surface avec la chaine B
Ce qui forme un RCT fonctionnel
- ils migrent ensuite vers la médulla***
1) Le ________ d’un lymphocyte interagit avec le _______________ exprimé par une autre cellule appelée _______________
2) Le CMH contient __________
1) récepteur (RCT)
Complexe majeur d’histocompatibilité (le CMH)
cellule présentatrice d’antigène (la CPA)
2) un antigène
Quelle est la fonction du RCT?
De quoi est-il composé?
Fonction = déterminer si ce peptide est étranger ou non
- composé de 2 chaines polypeptidiques hétérodimères (majorité chaine alpha et beta) liées de manière covalente par des ponts disulfures
- ces chaines sont composées de domaines constants et variables
De quoi sont responsables les parties variables des RCT?
Par quoi sont-elles générées?
sont responsables de la reconnaissance d’un antigène présenté par un CMH
- elles sont générées par un réarrangement génique complexe, produisant ainsi de grandes possibilités d’affinité à différents peptides
Le réarrangement de toutes les chaines TCR alpha et beta mène à quoi?
à un nombre énorme de TCR différents
VRAI OU FAUX: plusieurs types de RCT sont exprimés sur un lymphocyte et ils peuvent reconnaitre plusieurs antigènes couplés à un CMH
FAUX, 1 seul type de RCT est exprimé sur un lymphocyte et il reconnait spécifiquement UN SEUL ANTIGÈNE couplé à un CMH
- seul les lymphocytes T qui réagissent contre un antigène reconnu spécifiquement par leur RCT ont générer une réponse immunitaire
L’affinité de la liaison du RCT avec le CMH est sufisante pour générer une activation du lymphocyte T
FAUX, elle est insuffisante
- CD4 et CD8 viennent renforcer la liaison RcT-antigène-CMH
La molécule CD8 lie les CMH _____________ tandis que le CD4 possède une affinité pour les CMH ____________
CD8 = classe 1
CD4 = classe 2
Les chaines du CD3 sont responsables de quoi?
de la signalisation moléculaire du RCT, menant à l’activation du lymphocyte
- chacune des chaines du CD3 possède des sites ITAM, qui servent de substrat pour des kinases de la famille Src (Lc et Fyn). Il se déclenche alors une cascade complexe d’activation de différentes enzymes intracellulaires
À quoi serven les ITAM?
Ils servent de substrat pour des kinases de la famille Src (Lck et Fyn). Il se déclenche alors une cascade complexe d’activation de différentes enzymes intracellulaires
Que permet la sélection positive?
Elle permet la survie des thymocytes qui possèdent une bonne affinité avec les CMH de classe I et II exprimés (présentant un peptide du soi)
SUR LES CELLULES ÉPITHÉLIALES DU CORTEX THYMIQUE
- cette sélection est nécessaire pour induire une réponse immunitaire restreinte aux molécules du CMH
- elle permet aussi de différencier les lymphocytes DP qui deviendront soit des CD4+, soit des CD8+
Décrire la première sélection que subissent les thymocytes double positifs, et pourquoi on les appelle ensuite simple positifs?
Sélection positive des TCR : les double positifs interagissent avec les CMH I et II par leur RCT et les molécules CD8 et CD4. Les thymocytes dont le TCR ne lie pas de CMH mourront par apoptose dans les jours suivants.
On dit simple positif pcq ils n’ont mtn qu’un CD, le 4 OU le 8
- dépend du type de CMH avec lequel le RCT du thymocyte aura le plus d’affinité
si meilleure affinité pour CMH I = CD8+
si meilleure affinité pour CMH II = CD4+
Vrai/Faux : la plupart des thymocytes double positifs (plus que 95%) survivent à la sélection positive
Faux, c’est l’inverse, plus de 95% mourront par apoptose, donc ne survivront PAS au processus de sélection positive
Vrai/Faux : aux stades double négatif et double positif, le thymocyte est tjrs dans le cortex thymique, c’est slm suite au réarrangement des gènes codant pour la chaîne B que le TCR devient fonctionnel et que le thymocyte est envoyé vers la médulla
Faux, c’est suite à la sélection positive que les thymocytes sont envoyés à la médulla pour subir la sélection négative
Décrire la deuxième sélection que subissent les thymocytes, et comment appelle-t-on les thymocytes qui survivent à cette sélection
Sélection négative : on teste l’affinité du TCR pour un CMH exprimé par des cellules dendritiques et macrophages présentant un peptide du soi
Elle pemet la discrimination entre les différentes affinités et élimine les thymocytes qui réagissent trop fortement aux interactions avec le CMH présentant un peptide du soi
pour éviter les problèmes auto-immunitaires
(ex. un lympho T qui attaque une cellule du soi sans raison).
Les thymocytes s’appellent lymphocytes T après cette sélection. Ils sont toutefois de petite taille, et au repos
Pourquoi la sélection négative est importante?
Car elle permet de développer une tolérance au soi
Quelles sont les cellules les plus importantes présentes dans la médulla?
Les cellules dendritiques et les macrophages
Vrai/Faux : la sélection négative a lieu dans la médulla
Vrai
Que sont les facteurs de transcription Aire et Fezf2?
Ils sont exprimés par les DC et macrophages et permettent à ceux-ci l’expression de toutes les protéines du soi
- ils drive l’expression de gènes qui sont très spécifiques
Quels sont les 3 effets des différentes affinités du RCT pour son ligand durant la sélection négative?
1) Si pas d’interaction (ne reconnait pas): mort par négligence
2) Si faible affinité: sélection de survie et maturation
3) Si forte affinité: mort par apoptose
Qu’advient-il des lymphos T naïfs qui viennent de terminer leur sélection négative?
Ils quittent le thymus par la lymphe en utilisant leurs récepteurs S1PR et CCR7
Ils migrent vers le sang, puis vers les ganglions lymphatiques ou ils s’accumulent et demeurent au repos jusqu’à détection d’un antigène étranger.
Que sont les réponses primaires des lymphocytes T?
Le lymphocyte T naif quitte la médulla via le réseau lymphatique pour aller dans les ganglions
Quand activé, il y a la phase d’expansion qui mène à la prolifération = donne des cellules filles qui ont toutes le même R de cellules T
À la fin de l’activation, il y a la phase de contraction
= 90% des effecteurs meurent par apoptose
- le reste sont des cellules T mémoires
Que font les cellules T mémoires?
Ils protègent une deuxième infection en donnant une réponse rapide et plus efficace
1) Les lymphocytes entrent dans le ganglion par quoi?
2) et les CD et macrophages?
3) Les lymphocytes qui n’ont pas reconnu les antigènes sortent par quoi?
1) Par les veinules endothéliales hautes
2) entrent par le lymphatique afférent, puis entre dans capcule pour entrer dans les follicules primaires
3) Par la veine lymphatique efférente en traversant le HIL
Décrire le mécanisme d’entrée des lymphos T dans les ganglions lymphatique
Lymphos T naifs expriment molécules d’adhésion L-sélectine et LFA-1
1) Roulement : L-sélectine est reconnue par le récepteur GlyCam d’une cellule endothéliale, et il y a roulement
2) Activation : LFA-1 est activé par des chimiokines, dont CCL19 et CCL21, liées à la matrice extracellulaire
3) Adhésion : LFA-1 activé se lie au récepteur ICAM.
4) Diapédèse : le lympho passe à travers la membrane de la cellule endothéliale et migre vers le ganglion
Les lymphocytes T naifs expriment quoi?
et les HEV?
Lympho T naif expriment:
1-molécules d’adhésion L-sélectine et LFA-1
2-récepteur de chimiokine CCR7
Les HEV expriment:
1-Le récepteurs GlyCam et ICAM
2-Les chimiokines CCL19 et CCL21 (besoin de bcp car retiennent les T dans la zone T)
Comment se fait-il que des lymphos T n’ayant pas vu leur antigène peuvent quand même sortir du ganglion?
Par le médiateur S1PR1, il s’agit du RCPG pour le lipide S1P. La zone T (ou sont tous les lymphos T) en est dépourvue, donc il y a un gradient de sortie du S1P vers le vaisseau lymphatique efférent
Que font les agonistes inverses du récepteur S1P1R?
Ils induisent l’internalisation du récepteur S1P1R et donc la séquestration des lymphocytes dans les ganglions
= même chose que si T reconnait antigène (devient activé puis internalise R)
VRAI OU FAUX: Les lymphocytes T naïfs recirculent uniquement dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques et rate)
vrai
Quelle est la fonction du TCR?
Interagit avec un CMH d’une cellule présentatrice d’antigène pour déterminer si le peptide (antigène) que la cellule présente est étranger ou non.
Vrai/Faux : lorsque le TCR est exprimé sur un lymphocyte, il peut reconnaitre deux types d’antigène couplé à un CMH
Faux, il n’en reconnait qu’un seul.
À quoi servent les molécules CD4 et CD8 dans la réponse lymphocytaire?
Il s’agit de corécepteurs, donc stabilisent et renforcent la liaison TCR-antigène-CMH, parce que celle-ci n’est pas assez forte pour induire une réponse à elle-même
ou ont lieu la majorité des infections?
Dans les tissus périphériques
Décrire le mécanisme de réponse adaptative à une infection
1) Adhérence à l’épithélium : pathogène sur la peau, situation normale
2) Pénétration du pathogène, infection locale : détection du pathogène et phagocytose par macrophages et cellules dendritiques immatures.
3) Distribution lymphatique : migration des cellules dendritiques immatures contenant pathogène vers les ganglions pour maturer et activer les lymphos T
- c la que les T rentrent en contact avec les CD
4) Immunité adaptative : suppression des pathogènes par lymphos T spécifiques et activation de macrophages.
Comparer les cellules dendritiques immatures et matures
Immatures :
- Faible expression du CMH I et II et des molécules de co-stimulation
- n’exprime pas CCR7 (donc vont pas ds ganglion)
- Forte activité phagocytaire et micropinocytaires
Matures :
- Augmentation de l’expression de CMH I et II et de B7 (co-stimulant)
- Gain de l’expression: molécules d’adhésion (interaction avec T), CCR7 (entrée dans les ganglions)
- Augmentation de la présentation antigénique
- Diminution phagocytose
- Sécrétion de chimiokines (CCL18) qui attire lymphos T naïfs
Ou se trouvent les DC immatures vs matures?
DC immatures: dans les tissus
DC matures: vont migrer dans les organes lymphoides
(sont activés par les cytokines libérés localement lors de bris)
Décrire le mécanisme de maturation des cellules dendritiques
Activation des CD se fait via la reconnaissance d’une infection ou d’un dommage tissulaire appelé SIGNAL DANGER
1) Interaction directe avec le pathogène grâce à des
récepteurs Toll-like receptors (TLR) qui reconnaissent
des structures microbiennes conservées (PAMP) ou des
DAMP (HMGB1, nucléotides, polysaccharides, S100,
ADN, ARN)
2) Cytokines (réponse inflammatoire) induites par la réponse innée
3) Macropinocytose :
a) Internalisation et dégradation des pathogènes, qui induira la reconnaissance des ARN double-brins
b) Dégradation des bactéries permettant reconnaissance de l’ADN bactérien
Décrire les 5 stades de la reconnaissance antigénique entre un lympho T et une cellule dendritique
Stade 1 : contact stochastique (lympho T scanne le répertoire de la cellule dendritique)
- SE FAIT DE FAÇON ALÉATOIRE
Stade 2 : interaction transitoire
- expression de CD69 (principale mol d’activation des T)
Stade 3 : regroupement des lymphos T (sécrétion de cytokines)
Stade 4 : contact transitoire
Stade 5 : prolifération des lymphos T
***continue à faire contact pour s’assurer que l’interaction est bonne
Pourquoi est-ce que les ganglions lymphatiques augmentent de volume lors d’une infection?
À cause de la prolifération des lymphos T, qui cause une expansion massive des organes lymphatiques
Décrire la “règle des trois” au sujet des phases, des signaux, et du complexe d’activation des lymphos T
Trois phases :
1) Activation
2) Prolifération (ou phase d’expansion)
3) Différenciation (ou polarisation)
Trois signaux :
1) Reconnaissance antigénique par le TCR, d’un peptide non-soi présenté par un CMH
2) Costimulation par molécules spécifiques (survie et prolifération)
3) Engagement des R de cytokines (pour différenciation en lymphos T effecteurs)
Complexe tri-moléculaire : composé de trois molécules
1) CMH
2) Antigène
3) TCR
VRAI OU FAUX: l’activation des lymphocytes T requière le complexe tri-moléculaire
VRAI
Décrire le complexe principal impliqué dans la costimulation des lymphos T
Le B7, composé de CD80 et CD86, qui stimule la prolifération et la différentiation des lymphos T en effecteurs
Donnez 2 éléments liés à la prolifération et différenciation
- cytokines famille yc (IL-2) pour PROLIFRATION SLMT
- persistance de l’antigène non requise
qd CD80 et 86 se lient à CD80 = ????
qd ils se lient à CTLA-4 = ???
Activation
Inhibition
Nommer et donner les fonctions des 6 familles de lymphos T effecteurs. Classer les familles selon CD4, CD8 ou les deux
CD4 :
TH1 : activation de macrophages, assistent production d’anticorps par lymphos B
TH2 : activation des lymphos B qui deviennent plastocytes, assistent production d’anticorps par lymphos B
TH17 : recrutement de neutrophiles
CD8 :
- Killer Ts : cytotoxiques, tuent les pathogènes
Deux :
TFH (FH = follicular helper) : assistent lymphos B
Treg : inactivation des effecteurs à la fin de la réponse (supprime les fx lymphocytaires et immunitaire)
Parmi les 6 familles de lymphocytes T effecteurs, lesquelles sont anti-inflammatoires vs pro-inflammatoires?
ANTI-inflammatoire = TH2 et Treg
PRO-inflammatoire = TH1, TH17, TFH
Quel est le rôle des cytokines dans la différentiations des lymphos T en effecteurs?
Elles sont en fait une cause importante de la différentiation. Lorsqu’il y a infection, la cellule dendritique libère des cytokines qui stimulent la différentiation des lymphos T
Treg expriment quoi?
IL-10, TGF-B et GM-CSF
Qu’est-ce que la plasticité immunologique
les cellules mémoires perdent leur capacité de différenciation et reviennent à un état + neutres
- si elles sont réactivées, peuvent changer selon l’environnement dans lequel elles sont
Donner le devenir des lymphocytes selon ces combinaisons de cytokines:
1) IL-6
2) INFy et IL-12
3) IL-4
4) IL-6, TGFB, IL-23
1) TFH
2) TH1
3) TH2
4) TH17
1) si bcp de TGFB, IL-6, IL-23, quel sera le facteur de transcription
2) si bcp de TGFB, mais peu de IL-6 et IL-23, ?
1) RORy qui induit production d’IL-17 via TH17
2) FoxP3 qui donne phénotype de Treg (adaptatives)
Décrire la boucle de rétroaction positive de l’expression génique des TH1 facilitant leur prolifération
Présence de IFN-y sur TH1 , active signaix intra STAT1
= induit l’expression de T-bet, qui est un facteur de transcription induisant la transcription de IFN-y et son expression par le TH1.
IL-12 aussi induit INFy
Or IFN-y est une cytokine qui induit la prolifération et la différenciation de lymphos T en TH1.
Décrire la boucle de rétroaction positive de l’expression génique des TH2 facilitant leur prolifération
La présence de IL-4 sur TH2 induit l’expression de GATA3 (via activation de STAT6)
, qui est un facteur de transcription induisant la transcription de IL-4 et son expression par le TH2. Or IL-4 est une cytokine qui induit la prolifération et la différenciation de lymphos T en TH2
Décrire la boucle de rétroaction positive de l’expression génique des TH17 facilitant leur prolifération
Même principe que pour TH1 et 2, mais par l’induction du facteur de transcription ROR-yt par la présence de IL-6 et TGF-B sur TH17, et l’induction subséquente de l’expression la cytokine IL-17 et IL-23.
Nommer tous les facteurs de transcription, les récepteurs de surface, et les cytokines associés à mémoire lymphocytaire
Facteurs de transcription :
Bcl-6
STAT3
Foxo1
Eomes
Récepteurs de surface :
IL-7R
CXCR3
Cytokines :
IL-10
IL-21(pour réactiver clone de B qui on fournir les AC contre le pathogène retenu)
TGF-B
