Cours 3 Théories génétiques Flashcards
épigénétique
On parle plus d’épigénétique que de génétique traditionnelle dans les troubles mentaux graves – on cherche les gènes ‘responsables’ en fait des séquences de gènes.
Beaucoup d’espoir avec la codification du génome complet (Genome Canada)
Pourtant – pas de percées importantes auprès des troubles mentaux graves.
Comment savons-nous que la génétique est pertinente dans la compréhension de l’étiologie des TMG?
Le facteur le plus reconnu en terme de risque de développer un TMG est l’histoire familiale – quoique certaines études mentionnent la présence d’une histoire familiale dans seulement 30% des cas.
Multiples études familiales, de jumeaux, et d’adoption.
Études récentes suggèrent que les gènes augmentent la vulnérabilité à développer un TMG.
eugénisme
Au XXème siècle, l’eugénisme était une croyance populaire chez les scientifiques européens. La « science des bonnes naissances », visant à tendre vers l’être parfait, avait pour but d’empêcher « les faibles, les malades, les mauvais, les inaptes » d’avoir une descendance. Dès 1907, les États-Unis mettent en place les premières lois eugénistes. Plus de 60 000 personnes sont privées d’enfant après des campagnes massives de stérilisations forcées. Les premières victimes de ces mesures furent appelées les « faibles d’esprit » : handicapés physiques et mentaux, épileptiques… Très vite, le phénomène pris la tournure d’une chasse aux sorcières afin d’éradiquer systématiquement certains groupes
études familiales
Les problèmes de santé mentale se regroupent dans les mêmes familles
Paracelsus - 1520
“Les insani (aliénés) sont ceux qui ont souffert depuis la naissance, et qui ont amené cette souffrance de l’utérus tel un héritage familial…..”
The insani are the truly insane. I didn’t put in his full name as its too long, but this is unfortunate as part of it is Aureolus Bombastus, rather nice
This observation does not tell us however whether this is due to inherited predisposition, or due to the shared environment.
Twin studies and adoption studies attempt to delineate between the genetic and environmental contributions.
études de jumeaux
But: comparer le pourcentage de concordance de TMG entre les jumeaux MZ et DZ.
Si la transmission du trouble est entièrement génétique, le pourcentage de concordance serait de 100% pour MZ et 50% pour DZ.
Concordant twin pairs are the ones where both twins have the same illness, discordant twin pairs are those where only one twin is sick.
If genetics plays a very large role in a particular illness, then MZ concordance will be close to 100%. If genetics plays only a very small role in causing mental illness, this number will be closer to 0%.
Also, if genetics plays a role in causing mental illness we would expect that both of a pair of identical twins will have the same mental illness more often than will both of a pair of non-identical twins.
résultats études de jumeaux
mz dz
Schizophrénie 50 15
Trouble bipolaire 70 20
Dépression maj. 35 26
Trouble de panique 25 10
Alcoolisme 50 30
TOC 80 40
What it also shows is that mental illnesses are not entirely genetic and that the environment or NON GENTIC FACTORS plays a significant role.
Interestingly, 2 studies have shown that in the children of these discordant MZ twins, the risk of mental illness is elevated not only in the children of the ill twin but also in the children of the well co-twin, this shows that environmental factors may be necessary for the disease to manifest in individuals with a genetic predisposition.
étude d’adoption
Les études d’adoptés – Le but est des comparer le pourcentage d’un TMG auprès des enfants adoptés dont on sait qu’au moins un parent biologique avait un TMG, et ceux dont les parents biologiques n’avaient pas de TMG.
Les études de familles d’adoptés –Le but est de regarder de manière prospective les parents biologiques et adoptifs des adoptés ayant développé un TMG.
In fact, what is found is that children of schizophrenic parents who were adopted by non- relatives early in life still develop schizophrenia at a significantly higher rate than the rest of the population. In some cases, the likelihood of the adopted children developing schizophrenia was just as high as if they had lived with their biological schizophrenic parents. Children from non- schizophrenic parents adopted away by parents who later develop schizophrenia do not show an increase in the rate in which the normal population develop schizophrenia.
héritabilité et environnementabilité
Héritabilité - la fraction de la variabilité d’un trait (d’une population) qui est causée par des différences génétiques.
Environmentabilité - la fraction de la variabilité d’un trait (d’une population) qui est causée par des différences environnementales.
H(%) E(%)
Schizophrénie: 60-80 20-40 Tr. Bipolaire: 70-85 15-30 Dépression majeure: 30-40 60-70 Tr. panique: 35-46 54-65
These are abstract concepts. No matter what the numbers are, heritability estimates tell us nothing about the specific genes that contribute to a trait. Similarly, a numerical estimate of environmentability provides no information about the important environmental variables that influence a behavior.
They are population concepts. They tell us nothing about an individual. A heritability of 40% tells us that, on average, about 40% of the individual differences that we observe in, say, shyness may in some way be attributable to genetic individual difference. It does NOT mean that 40% of any person’s shyness is due to his/her genes and the other 60% is due to his/her environment.
en conclusion TMG
Les gènes contribuent de manière importante à l’étiologie des TMG, MAIS ne causent pas les TMG à eux seuls.
L’environnement contribue aussi de manière importante.
TMG = Gènes + Environnement
So you can imagine that if the jar was more full with genetic vulnerability factors, it would take less environmental ones to fill the jar and cause mental illness, therefore it might take less time? Or, if the jar is less full, it will take more environmental vulnerability factors to fill it up and cause mental illness, this might take more time.
This echoes the stress vulnerability model, which says that individuals differ in their sensitivity to adverse environmental circumstances, genetically sensitive individuals are more likely to develop symptoms when exposed to these environments than others
risques génétiques schizo
Population générale = 1%
Enfant 5 - 10%
Fratrie 8 - 14%
Parent 9 - 16%
jumeau MZ 40 - 50%
jumeau DZ 10 -18%
Parents (x2) 45 - 46%
Parent/fratrie 15 -18%
. In addition, there are increased risks for major depression (10-20% for 1st degree family member), schizoaffective disorder 2% for a 1st degree family member, and schizophrenia spectrum disorders (unknown magnitude)
The important point here is that these are empiric risks, and as you can see the numbers are not precise, there is a range. These data are also incomplete, for example there is no risk given for if you have 2 affected siblings or an affected grandparent, parent and sibling
risques tx bipolaire
Population générale = 1-2%
Enfant 10%
Fratrie 13%
Parent 15%
jumeau MZ 70%
jumeau DZ 20%
Parents (x2) 50%
Parent/fratrie 20%
Risks for bipolar disorder only. Also risks for major depression of 10-20% for 1st degree family member, schizoaffective disorder 5% for 1st degree relative
limites des risques empiriques
Empiric risks don’t have numbers for every situation so you have to use them together with some common sense.
The other thing is that the empiric risks don’t account for different diagnoses in the family. So the numbers I’ve given you are for just schizophrenia or bipolar disorder, they don’t take into account diagnoses of for example schizoaffective disorder etc..
exemple de facteurs environnementaux
Risque relatif
Complications obstétriques 2-4
Drogues 2
Naissance en hiver 1.1-2
Vie urbaine 2-3
Immigration 4-10
Intimidation, trauma 3
Blessure à la tête 2
Événements stressants ??
Virus ??
Important to remember that none of these things on their own are sufficient to cause mental illness. They all increase susceptibility
Lots have not yet been quantified or are hard to define. The winter birth thing is those born in february/march as compared to those born in aug/sept.
So you can see that the relative risks are small, especially when you compare it to risk of having an identical twin with sz which has a relative risk of 46.
facteurs génétiques
Gènes qui contribuent aux TMG sont des gènes de SUSCEPTIBILITÉ ou de PRÉDISPOSITION, PAS de causalité.
Ce fait, ainsi que l’hétérogénéité des TMG, rendent difficile l’identification des gènes.
étude de linkage
Études de ‘linkage’: régions du chromosome qui sont transmises ensemble, avec la maladie, d’une génération à l’autre.
Pas de conclusions importantes à ce jour… ceci serait du au fait que
plusieurs facteurs génétiques (hétérogénéité) sont liés au même phénotype (symptômes de Sz)
Pléiotropie: un même gène pourrait être responsable de plusieurs phénotypes (ex plusieurs symptômes dans la Sz) – une mutation dans un gène touchant à plusieurs phénotypes peut donner des symptômes que la Sz chez certains (alors que chez d’autres ce serait des gènes transmis).
Pénétrance incomplète, i.e. que plusieurs personnes peuvent être porteurs des gènes sans avoir les phénotypes (pas de Sz)
étude d’association
Les études d’association: la fréquence des mutations dans les gènes potentiellement ‘candidats’ sont testés dans des populations cibles et contrôles.
Les études ont tenté de mettre en lien certains gènes avec des protéines qui seraient impliquées par exemple dans le codage de certains récepteurs (sérotonine ou de dopamine).
théories génétiques d’évolution des TMG
Paradoxe – TMG devraient ne plus exister selon la théorie de la sélection naturelle
Keller et Miller (2006) suggèrent que les TMG persistent à travers le temps par sélection-mutation polygénique
Ce qui expliquerait le maintien des TMG malgré un taux de fertilité plus bas et que les TMG sont non-adaptés à notre société moderne
Soutenu par les études sur le trauma, la comorbidité, la consanguinité, et l’âge parternel (plus le père est vieux, plus de risque)…
gènes des TMG
With both types of study the problem has been that someone finds one thing, people try to replicate and they cant. So the theory falls flat. Recently, there have not only been studies showing that it looks like these particular regions might be implicated, but then there have also been genes in these region found that make a difference, and all these 3 have been replicated!
C4
Rôle dans l’élagage (pruning) – voir: Opening Schizophrenia’s black box
Aussi chromosome 6 – gène C4 (pour composante complémentaire 4) – lié au système immunitaire.
études récentes
Des méthodes telles que le score de risque polygénique et la régression du score de déséquilibre de liaison visent à détecter un chevauchement de multiples variants communs associés à différents phénotypes, même si les variants ne sont pas individuellement statistiquement significatifs.
Une revue récente utilisant le score de risque polygénique à la schizophrénie a identifié 31 articles examinant l’association avec un autre phénotype
Il semble y avoir un certain chevauchement des facteurs de risque génétiques communs pour la schizophrénie avec : la dépression, le trouble bipolaire et le trouble de la personnalité limite
Certains résultats suggèrent également que la contribution polygénique au risque de schizophrénie est associée à un fonctionnement cognitif moins bon et à un certain nombre d’affections non psychiatriques, notamment le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la sclérose latérale amyotrophique
glutamate
Les 4 gènes semblent influencer les neurotransmetteurs de glutamate via les récepteurs NMDA
Niveau anormal de glutamate dans le liquide rachidien dans la Sx
Les autopsies révèlent une anormalité au niveau des récepteurs glutaminergiques (binding)
PCP et la kétamine agissent sur les récepteurs NMDA.
Les études animales impliquent aussi des récepteurs NMDA
le 22q11 ‘deletion syndrome’ (ou le SyndromeVélo-Cardio-Facial)
1) Prononciation nasale/ palais anormal
2) Traits du visage typiques
3) Difficultés d’apprentissage / retard mental
4) Problèmes cardiaques
5) Hypocalcémie (débalancement des électrolytes du sang – Ca trop bas)
6) D’autres désordres congénitaux
7) 30X plus de schizophrénie
quand doit on considerer un syndrome génétique
Lorsque la personne présente plusieurs anomalies touchant à plusieurs systèmes
ex: anomalies du palais et problème de santé mentale dans le 22q11 DS.
La personne présente une combinaison bizarre de problèmes
ex: diabète, perte ouïe, non-réactivité de la pupille à la lumière et problème de santé mentale dans le Syndrome Wolfram.
ce que l’on sait
La composante familiale dans les troubles mentaux graves est indéniable.
On parle d’étiologie polygénique multifactorielle
On retrouve plusieurs ‘régions-cibles’ selon les études et les méthodologies utilisées, avec peu de recoupements. Selon une méta-analyse sur les études de linkage, les régions sur les chromosomes 8p, 13q et 22q sembleraient les plus prometteuses.
Les gènes candidats semblent avoir peu d’influence sur les symptômes de la Sz (à ce jour…) – à part C4
3 immenses études, utilisant le génôme complet, ont seulement trouvé un seul lien (une seule étude) – SNP (single nucleotide polymorphism – polymorphisme nucléotidique) sur 6p … assez décourageant
Les VNC (variations du nombre de copies, p.ex., délétion 22q11) produisent un risque substantiel d’un certain type d’anomalies du développement - la schizophrénie ne représente qu’un résultat possible, une cause rare de schizophrénie et ne se retrouvent ensemble que dans 2 à 3 % des cas.
