Cours 3: Cytochrome P450 Flashcards
Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation?
Foie
Quel est la voie de transport des médicaments?
Circulation sanguine
Qu’est ce qu’une biotransformation?
Processus par lequel une enzyme transforme chimiquement un médicaments en métabolite.
Où est réaliser la biotransformation?
À l’interieur des cellule du foie, les hépatoytes.
Où retrouve-t-on la majorité des enzymes responsable de la métabolisatoin des médicaments?
Réticulum endoplasmique lisse
Vrai ou faux:
Les réactions de phase 1 sont essentiellement annabolique.
Faux: elles sont essentiellement catabolique
Qu’est ce qu’une réaction de phase 1?
- Médicaments transformé chimiquement de façon irréversible par la création de groupement fonctionnels polaire (hydrosoluble) ou encore par la modification d’un groupement existant
- Réaction d’xydation, d’hydrolise et de réduction
Que produit les réaction de phase 1?
Métabolite primaire
Où sont majoritairement localisée les réaction d’oxydation?
Dans les microsomes hépatique
Que contiennent les microsomes hépatique?
Ils contiennent plusieurs enzymes: les plus importante sont les CYP450s
Qu’est ce que les isoenzyme du CYP450?
- Hémoprotéine qui lie le monoxyde de carbone pour donné un composé qui absorbe la lumière à la longeur d’onde 450
- Décrit dans 85 espèces
- Pas une enzyme pure
- Différente famille d’isomere ou d’isoenzyme
Qu’est ce qui diffère entre les types d’isoenzyme du CYP450?
Ils ont le même mécanisme catalytique des réactions d’oxydation, mais diffère dans la spécificité du substrat qu est déterminée par le site de fixation de l’isoenzyme.
Vrai ou faux:
Deux médicaments biotransformés par deux isoenzyme différente pourraient avoir la même réaction.
Vrai
Vrai ou faux: un médicament peut être hydrolysé à deux endroits différents par des isoenzyme différente.
Vrai
Combien de famille de cytochrome P450 sont impliqué dans le métabolisme de xénobiotique chez les mammifères?
Quatre
Comment fonctionne le principe de nomenclature des cytochrome?
Le principe réside dans le pourcentage d’homologie de la séquence des acides aminés des différentes isoenzyme qui sont exprimés par une super famille de gènes. Les protéines d’une même famijlle, désignés par un chiffre (1,2,3 ou 4) ont un pourcentage d’homologie dans leur séquence d’acide aminés égal ou supérieur à 40%
Quel sont les 6 enzyme responsable du métabolisme des médicaments?
- 1A2
- 2C9
- 2C19
- 2D6
- 2E1
- 3A4
Quel cytochrome à le plus grand indice de variabilité?
CYP450 2D6 (plus de 1000 fois)
Quel sont les principaux facteur qui influence la variabilité des CYP?
- Nutrition
- Tabagisme
- Alcool
- Médicaments
- Pollution
- Polymorphisme génétique
- Age
- Pathologie
- Produit naturel
Qu’est ce que le polymorphisme génétique?
Une source importante de variabilité interindividuelle du métabolisme des médicaments.
Que pourrait amener la pharmacogénétique et le génotypage-phénotypage des patients?
Une meilleur prédiction des réactions indésirables et l’optimisation de l’efficacité de la thérapies
Que peut causée une mutation dans les gènes des P450?
Activité enzymatique augmentée, diminuée ou totalement absente
Quel sont les signification des abréviation suivante: PM, EM et UEM?
- PM: poor metabolizer (métaboliseur lent)
- EM: extensive metabolizer (métaboliseur rapide=normale)
- UEM: ultra extensive metabolizer (métaboliseur ultra rapide)
Quel est la différence entre capacité et affinité?
La capacité est la puissance de métabolisation alors que l’affinité est la spécificité pour un médicament. Par exemple, à faible concentration si un rx est métabolisé par deux voies métabolique, celle qui à une forte affinité et faible capacité sera l’enzyme primaire du métabolisme. À l’inverse, pour une forte concentration, l’enzyme avec faible affinité et forte capacité prendra la relève
Où se retrouve les CYP 1A1 et 1A2
CYP 1A1: Retrouvé dans de nombreux tissu extra-hépatique, surtout après une induction
CYP1A2: au foie
Quel cytochrome sont les plus impliquer dans l’activation des carcinogènes?
CYP 1A
QUel sont les caractéristique affinité et capacité du 1A2?
Faible affinité et forte capacité
Quel sont les inhibiteur puissant du CYP 1A2
- Fluvoxamine
- Ciprofloxacine
- Mexilétine
- Propaférone
Quel est le seul CYP de la familles des CYP 2A à métabolisé les rx?
CYP 2A6
Nommer deux agents inducteur du 2A6.
Dexamétasone et narbiturique
Vrai ou faux
Le CYP 2A6 présente un polymorphisme avec une prévalence de 2%.
Vrai
Quel est l’enzyme la plus importante des CYP 2C?
CYP 2C9
Quel CYP2C présentent des polymorphisme génétique?
- CYP2C9: prévalence de 5-12%
- CYP2C19: variabilité inter-ethnique importante (caucasien: 2-5% et asiatique: 13-20%)
Dans quel tissus se trouve le CYP 2C9?
- Reins
- Testicules
- Glande surrénale
- Prostate
- Ovaire
- Duodénum
- Activité métabolique prédominante au foie
écrire caractéristique affinité/capacité CYP 2C9.
Forte affinité/Faible capacité
Quel sont les inhibiteurs puissant du CYP 2C9
- Ritonavir
- Sulfaphénazole
- Fluconazole
- Fluvoxamine
Où se fait le métabolisme des médicaments qui passent par le CYP 2C19?
AU foie
crire les caractéristique affinité/capacité du CYP 2C19.
Forte affinité/faible capacité
Quels sont les inhibiteur puissant du CYP 2C19?
- FLuvoxamine
- Ticlopidine
Où se fait la métabolisation par le CYP2D6?
Principalement au foie mais aussi au cerveau, prostate, moelle épinière et au cœur.
Décrire les caractéristiques affinité/capacité du CYP2D6.
Forte affinité/faible capacité
Que se passe-t-il pour le CYP2D6 lorsque les concentration son faible et lorsqu’elle sont élevée?
À concentration faible le CYP2D6 fonctionne bien, maos à forte concentration les autre enzymes prendront la relève.
Quel sont les inhibiteur puissants du CYP 2D6?
- Quinidine
- Ritonavir
- Fluoxétine
- Norfluoxétine
- Paroxétine
- Bupropion
- Cimétidine
Décrire la prévalence du polymorphisme du CYP2D6.
Le phénotype métaboliseur lent varie considérablement en fonction de l’ethnicité. 5% des caucasien et 2% des asiatiques. Pour les métaboliseur ultra rapide, 1-7% des caucasien et 3% des africain.
Quel sont les deux médicament utilisé pour phénotyper le CYP 2D6?
Débrisoquine et dextrométhorphane
Décrire l’activité du CYP2E1.
Située presqu’exclusivement dans le foie il représente 5-7% de l’activité enzyme hépatique. Aussi, il peut métabolisé que les molécules à faible poids moléculaire.
Discuter du polymorphisme du CYP 2E1.
- Oui mais l’importance clinique est incertaine
- Lien avec certain cancer ou dépendance à l’alcool
- Facteur environnementaux font varier l’activité de l’enzyme
Quel sont les inhibiteur du CYP 2E1?
- Consommation alcool (non chronique)
- Disulfiram
- Isoniazide
Quel est la famille la plus importante quantitativement dans le foie?
CYP 3A
Où se déroule l’activité des CYP3A?
- Foie
- muqueuse intestinale
- Utérus
- Placenta
- Reins
- Poumon
- Autres tissus
Tout les enzyme de la sous-famille CYP3A ont la capacité de…
Métaboliser de nombreuses molécules de même que d’activer métaboliquement l’aflatoxine B1 et d’autre pro-carcinogène
Lequel des CYP3A est exprimé que chez 15-30% de la population et est considéré une forme minoritaire?
CYP 3A5
Quel CYP3A représente 50% des cytochrome P450 dans le foie fœtal?
CYP 3A7
Où se trouve le CYP3A43?
Uniquement a niveau de la prostate et aurai une faible activité d’hydroxylation de la testostérone.
Décrire les caractéristique affinité/capacité du CYP3A4.
Faible affinité/Forte capacité
Que se passe-t-il lorsque le CYP3A4 est inhiber?
Les autres enzymes prennent difficilement la relève ainsi la concentration augmente significativement et des effets indésirable surviendrions probablement.
Quel sont les inhibiteur puissant du CYP 3A4?
- Kétoconazole
- Ritonavir, Indinavir
- Clarithromycine, Érythromycine
- Diltiazem
- Norfluoxétine
- Ciprofloxacine, norfloxacine
Que métabolise les CYP4?
Les acides gras et les prostaglandines
Quel agent hypolipémiant sont des inducteurs spécifique des CYP4?
Fibrate
Qu’est ce qu’une réaction de Phase 2?
- Réaction de détoxification
- À la suite ou non des réaction de phase 1
- Réaction synthétique: réaction de conjugaison, à l’aide d’enzyme appelées transférase qui permettent l’ajout à la molécule du groupement hydrophile:
- Acide glucuronique
- Groupement sulfate
- acide aminé
- Gluthation
Vrai ou faux
Les réaction de phase 2 sont irréversible.
Faux elle sont réversible
Dans quoi sont éliminé les molécules conjugués dans les réaction de phase 2?
Urine ou la bile
Quels sont les produits des réactions de phase 2?
Métabolite secondaire
Quel est la famille la plus abondante pour les réaction de phase 2?
UGT
Où retrouve-t-ont les UGT?
- Surtout foie
- TGI où elle jouent un rôle dans le premier passage
- Rein
- Cerveau
- Placenta
- Située dans le placenta à coter des CYP450
Vrai ou faux
Les UGT on une spécificité de substrat.
Faux, ils n’en ont pas comme les CYP
Vrai ou faux
Les UGT sont susceptible aux inhibition et induction.
Vrai
