Cours 11 : Système limbique Flashcards
Structures que nous pouvons voir dans le circuit de papez
Les gyri:
- Cingulaire
- Parahippocampique
Hippocampe
- Gyrus dentelé
- Le subiculum : partie inférieure de l’hippocampe
- Fornix (voie de sortie) qui va projeter dans les corps mamillaires
Hypothalamus (corps mamillaires)
- Voie mamillo-thalamique
Noyau antérieur du thalamus
- Voie thalamo-corticale
structures dans Circuit de papez et mclean
Les gyri:
- Cingulaire
- Parahippocampique
Hippocampe
- Gyrus dentelé
- Le subiculum : partie inférieure de l’hippocampe
- Fornix (voie de sortie) qui va projeter dans les corps mamillaires
Hypothalamus (corps mamillaires)
- Voie mamillo-thalamique
Noyau antérieur du thalamus
- Voie thalamo-corticale
amygdale
cortex associatif
préfrontal
entorhinal
Les noyaux accumbens ont deux sections qui ont des fonctions différentes, lesquelles sont-elles?
Cœur/core
Addiction et habitude formé donc dans le cœur
À chaque semaine je fais de la cocaïne
Habitude
En périphérie : shell
Premiere fois qu’on fait de cocaine
Nouveauté du stimulus
Voie monoaminergiques ont deux types de récepteurs, lesquels et à quoi ils répondent?
B = sérotonine
A (A1,A2,A3,ETC…) = dopamine et noradrénaline
Quelles sont les PROJECTIONS DOPAMINERGIQUES des structures suivantes :
Striatum
Régions limbiques
Cortex
Striatum vers :
Putamen – caudé
Noyaux accumbens
Régions limbiques vers :
Amygdale
Tubercule olfactif
Septum
Cortex vers :
Cortex cingulaire
Cortex préfrontal
Cortex périrhinal
Quelles sont les PROJECTIONS DOPAMINERGIQUES des voies suivantes :
Ventromédial
Ventrolatéral
Dorsal
Ventromedial :
- Shell médial
- Tubercule médial
Ventrolatéral :
- Core
- Shell latéral
- Tubercule latéral
Dorsal :
- Striatum dorsal
Pourquoi dit-on que les RÉCEPTEURS DOPAMINERGIQUES CENTRAUX agissent un peu comme des hormones
Marche comme une hormone un peu, se fait diffuser et va trouver sa cible pa rlui-même. Pas comme synaptique ou c’est livré au door step du récepteur
Parle moi des caractéristiques spécifiques des récepteurs dopaminergiques
D1-D5
Aucune molécule peut différencier D1 et D5, car cible trop similaire
Post-synaptique
7TM : Le terme 7TM signifie “Seven-Transmembrane”, ou sept domaines transmembranaires. Il décrit la structure caractéristique des récepteurs de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), auxquels les récepteurs dopaminergiques D1-D5 appartiennent.
Augmentation AMPc
Agoniste: Apomorphine (non-sélective), SKF-82958
Antagoniste: SCH-23390, 39166 a-Flupenthixol (non-sélectif),
* Clozapine
D2-D3
D2 : Pré-synaptique : autorécepteur à rétroaction négative
D3 : post-synaptique
7TM
Diminution AMPc (D2)
Agoniste:
* Quinpirole
* Pramipéxole
* Bromocriptine
* 7-OHDPAT
* Aripiprazole
* Abilify
Antagoniste:
* Halopéridol
* Tous les médicaments antipsychotiques ont une activité D2
D4
Post-synaptique
7TM
Diminution AMPc (D2)
Agoniste:
* Quinpirole
* Bromocriptine
Antagoniste:
* Clozapine (100 fois plus sélective pour le récepteur D4 que pour le récepteur D2 : Se lie avec beaucoup d’autres récepteurs dans le cerveau
Qu’arrive-t’il à la sécrétion de dopamine si nous donnons de l’halopéridol, un antagoniste D2?
Il y aura une plus grande sécrétion de dopamine. Le récepteur D2 est un auto-récepteur pré-synaptique. Il s’occupe de le recapture de dopamine. Alors, si on donne un antagoniste, celui-ci va couper la fonction du récepteurs, donc moins de recapture.
Différence entre renforcement positif, renforcement négatif et punition
Renforcement positif (récompense)
Nourriture, eau, partenaire sexuel ou social, drogues (psychostimulants, opiacés…).
Action fait pour avoir quelque chose de positif
Renforcement négatif
Refuge contre les prédateurs, un abri (froid), phobies (endroits ouverts, fermés…).
Action fait pour éviter quelque chose de négatif
Punition
Retenue, contravention, prison…
Qu’est-ce que l’indice quantitatif M50 ?
M50 : nombre de pulsions par salve qui induit un traux de réponses égal à 50% du maximum
En identifiant la stimulation nécessaire pour atteindre 50 % de la réponse maximale, M50 fournit une mesure normalisée de la sensibilité, indépendante des valeurs maximales absolues
Faible M50 : Le système est très sensible (réagit avec peu de stimulation).
Élevé M50 : Le système nécessite une stimulation plus importante pour atteindre un effet significatif.
V/F : Les potentiels d’action des neurones dopaminergique ont un pattern d’activation spécifique?
Vrai
Si un rat à une électrode dans la tête placé sur l’air tegmental ventral qui décharge à chaque fois que le rat touche à une touche, que devrait-on voir?
Qu’arrive-t’il si la touche est désactivé?
Une libération de dopamine des noyaux accumbens
Si touche désactivé : Pas de libération de doapmine dans les noyaux accumbens
Si on injecte Halopéridol (Antagoniste des récepteurs D2) dans un rat. Qu’est-ce qui sera différent dans ses réponses pré et post-injection?
Pré-injection : Le M50 du rat sera plus bas, c’est à dire que le rat est très sensible.
Post-injection : On bloque la recapture de dopamine avec halopéridol. Cela signifie qu’une stimulation plus intense (augmentation des pulsions par salve) est nécessaire pour produire la même réponse que dans une condition sans blocage. Le seuil de stimulation plus élevé pour surmonter le blocage des récepteurs..
Décrit les effets de la leptine et de la restriction alimentaire sur les rats
Animaux sur diete, 80% nourriture normalement donnée
Système de récompense devient sensible
Restriction alimentaire : système hyper-sensible
Quand le rat mange bien : système hypo-sensible
Leptine : Transmet signal de satiété
Message de la leptine: t’as pas besoin de manger
ATTÉNUE LE SYSTÈME DE LA RÉCOMPENSE –> hypo-sensible
S’il est atténué, pas aussi sensible, moins de vouloir
Pourquoi quand on veut mesurer l’effet de donner de la nourriture à un rat, on va regarder le shell?
Le shell s’active surtout pour des stimulations aigues, ou il n’y a pas encore eu d’habituation du système
Le neurotransmetteur du noyau du raphé est la sérotonine, alors pourquoi il y a un effet sur la dopamine quand on stimule le noyau du raphé?
Stimulation du Raphé Dorsal : Active les projections glutamatergiques vers l’ATV.
Libération de Glutamate : Le glutamate est libéré au niveau de l’ATV.
Activation des Récepteurs AMPA : Le glutamate se lie aux récepteurs AMPA sur les neurones dopaminergiques de l’ATV, induisant une dépolarisation rapide.
Libération de Dopamine : Les neurones dopaminergiques activés projettent vers le striatum ventral et d’autres régions, stimulant le signal de récompense.
Qu’arrive-t’il si on injecte un antagoniste des récepteurs AMPA sur les comportements d’un rat qui a une électrode qui stimule son raphé?
Il faudra une plus grande stimulation/salve de pulsions afin de voir des modifications de son comportements (Nose poke sur levier)
M50 plus grand
Résumé de l’activation électrique du noyau du raphé et ses effets
- Origine du signal de récompense :
- Le raphé dorsal, bien que sérotoninergique, transmet également un signal glutamatergique vers des régions clés impliquées dans le circuit de récompense. - Glutamate et Transmission vers l’ATV :
- Les neurones glutamatergiques projettent vers l’aire tegmentale ventrale (ATV).
- Le glutamate libéré agit sur les récepteurs AMPA des neurones dopaminergiques de l’ATV. - Effet du glutamate sur l’ATV :
- L’activation des récepteurs AMPA dans l’ATV entraîne la dépolarisation des neurones dopaminergiques.
- Ces neurones projettent ensuite vers des cibles importantes, comme le noyau accumbens. - Augmentation extracellulaire de dopamine :
- La stimulation électrique du raphé dorsal provoque une libération accrue de dopamine (DA) dans le noyau accumbens, un composant majeur du système mésolimbique.
- Ce mécanisme est essentiel pour générer le signal de récompense perçu. - Lorsque ces récepteurs sont bloqués ( Halopéridol ou antagoniste AMPA) , l’effet de la récompense est significativement atténué, démontrant le rôle central de la dopamine dans ce processus.
Comment fonctionne la stimulation ou inhibition neuronale par la méthode optogénétique
ChR2 : Protéine membranaire qui agit comme un canal ionique activé par la lumière bleue
Lorsque ChR2 est exposée à un laser ou une LED bleue, elle s’ouvre, permettant l’entrée d’ions Na⁺ et Ca²⁺, ce qui provoque une dépolarisation du neurone et son activation.
Sonde photonique placé sur l’aire tegmental ventral
Couplée à un promoteur ou à un transporteur spécifique, comme le transporteur du glutamate numéro 3 : Dépolarise les neurones glutamatergiques seulement, donc très sélectif
Un virus antérograde est utilisé pour transporter le gène codant pour ChR2 vers les neurones spécifiques. Ce transport permet d’exprimer la protéine ChR2 à la fois dans les corps cellulaires et dans les terminaisons nerveuses.
Cette dépolarisation est suffisante pour déclencher des potentiels d’action.
Décrit les étapes de l’activation sélective des neurones glutamatergiques (terminaisons) du raphé dorsal avec la méthode optogénétique?
Effets de Injection locale dans l’aire tegmental ventral de CMQX (Antagoniste AMPA)
Injection dans raphé dorsal, on attend 2 semaines
Insertion optique
Possibilité de ciblé seulement les neurones glutamatergiques, donc très précis
Microanalyse dans raphé dorsal
Plus de libération de dopamine dans les noyaux accumbens
CMQX : Perte de libération de dopamine
Un rat est habitué de tourner la roue A pour avoir une stimulation et la roue B qui ne fait rien. Qu’arrive-t’il si on inverse les fonctions des roues?
Le rat commencera à tourner la roue B, donc modification du comportement
Effets de la stimulation laser bleu sur le raphé dorsal
Effet d’un antagoniste AMPA sur une récompense CONDITIONNÉE
Effet d’un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques dans l’ATV
Effets de la stimulation laser bleu sur noyaux accumbens
Effets de L’injection d’un antagoniste des récepteurs D1-D5 (SCH233090) dans les noyaux accumbens
l’injection d’un antagoniste des récepteurs D2-D3 dans les noyaux accumbens
Conclusions que nous pouvons en tirer
Aire Tegmentale Ventrale (ATV)
Stimulation par laser (optogénétique) :
- Lorsqu’un laser bleu est activé, les neurones glutamatergiques des terminaisons du raphé dorsal qui projettent à l’ATV sont activés.
- Cette activation induit une préférence conditionnée chez les rats.
Rôle du glutamate et des récepteurs AMPA :
- Lorsqu’un antagoniste des récepteurs AMPA est injecté dans l’ATV, la préférence conditionnée disparaît.
- Cela démontre que l’effet de récompense conditionnée dépend entièrement de l’activation des récepteurs AMPA, qui répondent au glutamate libéré par les terminaisons du raphé.
Rôle de la sérotonine :
- L’injection d’un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 dans l’ATV n’a aucun effet sur la préférence conditionnée.
- Cela suggère que la sérotonine n’est pas impliquée dans ce mécanisme de récompense spécifique.
Noyau Accumbens
Effet de la stimulation laser : Lors de l’activation laser des neurones glutamatergiques projetant à l’ATV, les rats passent plus de temps dans le compartiment associé à la stimulation, indiquant une préférence conditionnée.
Rôle des récepteurs dopaminergiques D1 : L’injection d’un antagoniste des récepteurs D1-D5 (SCH233090) dans le noyau accumbens atténue la réponse conditionnée, démontrant que la récompense dépend des récepteurs D1.
- En revanche, l’injection d’un antagoniste des récepteurs D2-D3 (éticlopride) n’a aucun effet, ce qui confirme que les récepteurs D1 sont spécifiques à ce mécanisme.
Conclusions
Mécanisme dépendant du glutamate : La récompense conditionnée est déclenchée par la libération de glutamate des terminaisons glutamatergiques du raphé dorsal sur l’ATV.
L’activation des récepteurs AMPA dans l’ATV est essentielle pour induire cette récompense.
Pas d’implication de la sérotonine : L’inhibition des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 ne modifie pas la réponse, confirmant que la sérotonine n’a pas de rôle direct dans ce mécanisme de récompense.
Dépendance aux récepteurs D1 dans le noyau accumbens : La récompense conditionnée induite par l’activation glutamatergique dépend de la libération de dopamine et de l’activation des récepteurs D1 dans le noyau accumbens.
Effets des antagonistes D2-D3 et D1 sur le conditionnement pavlovien
Antagoniste D2-D3 : Aucun changement de comportement, le rat continue ses comportements pour avoir DOPAMINE
* En bas à droite la courbe de droite c’est un antagoniste D2-D3 non spécifique et ça ne change rien au comportement il continue d’aller dans la salle avec stimulation comme si son circuit fonctionnait parfaitement
Antagoniste D1 : Changement
* La courbe du milieu c’est un antagoniste D1-5 et là il arrête comme s’il ne ressentait pas la récompense. Arrête les comportements de recherche de DOPAMINE
Comment savons-nous que la sérotonine n’a pas d’effet sur les comportements dirigés vers récompense?
ATV
Une injection de vecteurs optogénétiques est réalisée dans l’ATV pour cibler les neurones dopaminergiques.
L’activation par laser (lumière bleue) est appliquée sur ces neurones.
Résultat :
L’activation des neurones dopaminergiques modifie clairement le comportement des animaux, indiquant un effet de récompense.
Les rats montrent une préférence conditionnée pour le compartiment où ils ont été exposés à la stimulation, indiquant que la libération de dopamine dans le circuit mésolimbique est un élément clé de la récompense.
Raphé
Une injection optogénétique est réalisée dans le raphé dorsal, ciblant les neurones sérotoninergiques.
L’activation par laser (lumière rouge) est appliquée sur ces neurones.
Résultat :
Bien que la stimulation optogénétique provoque une activation des neurones sérotoninergiques (démontrée par l’enregistrement neuronal), il n’y a aucun effet comportemental.
Les rats ne montrent aucune préférence conditionnée pour le compartiment associé à la stimulation.
Conclusion :
Les neurones sérotoninergiques du raphé dorsal ne sont pas impliqués directement dans le mécanisme de la récompense.
La sérotonine libérée par ces neurones n’induit pas un effet de renforcement comportemental comme le fait la dopamine.
Lors d’une étude utilisant l’optogénétique pour activer des neurones dopaminergiques en réponse à la stimulation de l’habénula, des PPSE et PPSI ont été mesurés dans plusieurs régions cibles, y compris le noyau accumbens (NAc), le noyau tegmental rostromédial (RMTg), Méso-préfrontal, la substance noire (SN), méso-limbique latéral et méso-limbique médial. Résultats?
Que fait l’injection de PCTX antagoniste GABAa?
Enregistrement de l’activité nerveuse des neurones de l’aire tegmental ventral et leur projections (shell, cœur, substance noire, préfrontal et la queue)
Stimulation de l’habénula :
* PPSE créer dans méso-préfrontal et RMTg
* PPSI créer dans les cellules dopaminergiques de l’ATV qui projettent dans le shell (NAc latéral)
Injection de PCTX : Inhibe les PPSI qui projettent au Shell (Inhibition de l’inhibition)
Que fait la stimulation des terminaisons nerveuses dans habénula qui projette au préfrontal sur le comportement du rat?
Qu’arrive-t-il si on met un antagoniste récepteur D1 dans préfrontal?
Interprétation?
Une injection d’un antagoniste D1-D2-D3 fait quoi?
Interprétation?
Quand on stimule les neurones qui projettent au préfrontal, on provoque une réponse d’évitement : moins de temps passé dans l’environnement qui a stimulation du laser
Antagoniste D1 dans préfrontal : on empêche l’aversion, va dans le compartiment qui a les stimulations.
Stimulation des neurones dopa qui vont au préfrontal induit une aversion, cette aversion est dû à l’activation des récepteurs D1 dans le préfrontal
Dopamine n’est pas juste récompense, mais aussi évitement, va dépendre de quelles cellules sont activés
Une injection d’un antagoniste D1-D2 : comportement d’évitement toujours présent
Interprétation : Un antagoniste D1 seulement va empêcher la réponse d’aversion, mais pas un aantagoniste D1/D2. Mécanisme d’aversion serait spécifique au récepteur D1 seulement
Chaine des effets de la stimulation des neurones glutamatergiques de l’habunéla latérale
- Il y a libération de glutamate dans les synapses qui lient les terminaisons de ces neurones et les neurones dopaminergiques de la voie mésopréfrontal: conséquence libération de dopamine dans le préfrontal, activation des récepteurs D1 = aversion
- En même temps il y a libération de glutamate dans les synapses qui lient les terminaisons de ces neurones et les neurones GABergiques du RMTg, ces derniers s’activent et libère du GABA (inhibiteur) sur les neurones dopaminergiques qui projettent au shell latéral (récompense).
Donc dans partie 1 nous avons une activation de l’aversion et dans la partie 2 une inhibition de la récompense
Chaine des effets de la stimulation des neurones glutamatergiques de raphe dorsal et latero-dorsal du tegmentum sur comportement d’aversion ou récompense
stimulation des neurones glutamatergiques de raphe dorsal et latero-dorsal du tegmentum –> Glutamate –> Neurone dopaminergiques de l’ATV –> Dopamine –> Striatum ventral shell latéral activation des récepteurs D1/D2
Quelle est la substance qui a des effets dans l’heroine et codeine?
C’est toujours de la morphine qui agit, codeine et heroine sont métabolisé et transformé en morphine
Pourquoi l’injection de morphine augmente l’activité des neurones dopaminergiques
Le neurone décharge en bouffé avec morphine – burst firing
Pas de récepteurs de morphine sur les neurones dopaminergiques, mais présence sur le RMTg
La morphine est un agoniste de GABA
La morphine va inhiber l’activité du RMTg
Le RMTg inhibe les neurones dopaminergiques
Donc si RMTg inhibé, il ne va pas inhibé les neurones dopaminergiques comme d’habitude
Donc, augmentation de l’activité des neurones dopaminergiques
Qu’est-ce que la tolérance inversée/sensibilisation?
Après une période de sevrage, une personne sera hyper-sensible aux substances
Quelle étude à démontré la sensibilisation et décrit-là?
1er groupe de rat : Consommation amphétamine 1 jour sur 2, sur 1 semaine
2e groupe : pas de consommation d’amphétamine durant semaine 1
semaine 2 : aucune administration d’amphétamine pour aucun groupe
Jour 14 : tout le monde amphétamine
Résultats
Groupe première fois : augmentation dopamine
Groupe 5e fois : Beaucoup plus de libération de dopamine x2 que le groupe qui en avait pas pris avant. Réponse locomotrice plus grande aussi
Décrit l’étude qui démontre que plus le temps d’attente entre 2 dose d’amphétamine = plus de dopamine
Comment appelle-t-on phénomène et jusqu’à ou ca va?
groupe pré-exposé à amphétamine
attente 2 jour : pas de différence avec le groupe qui avait pas consommer amphétamine avant
Attente 10-14 jours : Différence significative, beaucoup plus de sécrétion de dopamine
attente 21-28 jours : encore plus grande différence
Phénomène incubateur : Plus on attend plus la libération de dopamine sera grande
Maximum sera atteinte après 3 mois
Effet même observé après 1 an
Rechute plus probable après beaucoup de temps
Décrit résultats de l’étude qui compare des rats qui sont pré-exposé à amphétamine vs non-exposé et le nombre d’appuis pour avoir dose
Jour 11 :
Rat placebo : 23-24 appui pour avoir sa dose
Rat pré-exposé amphétamine : 75 appuis, il l’a veut en criss
Plus les jours avancent :
Rat placebo : restera autour de 23-25 appuis
Rat pré-exposé : Peut aller jusqu’à 110 appuis
Pourquoi le contexte est important dans la consommation et décrit l’étude associé
Injection morphine dans aire tegmental ventral
Dans laboratoire vs. animalerie
Groupe 1 : recoit toujours morphine dans le laboratoire et placebo dans animalerie
Groupe 2 : Recoit un véhicule (placebo) dans le laboratoire et morphine dans animalerie
Groupe 3 : toujours placebo
Jour 18 de l’étude: tout le monde morphine dans le laboratoire
Résultats : Réponse locomotrice beaucoup plus grande dans le groupe 1 que dans les autres groupes, pourtant ils ont tous eu la meme dose de morphine. EFFET DU CONTEXTE
La sensibilisation est induite par réponse répété et même amplifier par le contexte
Décrit étude fait chez l’humain sur la sensibilisation à l’effet stimulant de l’amphétamine sur la sécrétion synaptique de dopamine chez des sujets sains
Différence entre Dose 1, 4 et 5: Nombre de jours entres les doses
Dose 5 : 1 an d’attente
Plus le sevrage est long, plus de dopamine libérée
Une exposition préalable aux drogues stimulantes augmente les réponses ultérieures aux stimuli appétitifs de quelle manière?
Renforce les propriétés motivationnelles incitatives des drogues.
Augmente la réponse comportementale et neurochimique aux stimuli sexuellement pertinents chez les rats mâles.
Améliore le conditionnement appétitif lié à la nourriture.
Augmente les réponses pour des renforçateurs conditionnés (nourriture) – par exemple, une lumière ou un son associé à une récompense.
Si on veut agir et modifier sensibilisation on va agir sur des systèmes différents que si on veut la prévenir, lesquels?
Prévenir : préfrontal, orbitofrontal, cingulaire, hypothalamus, ATV, amygdale,Noyau Tegmental Latérodorsal, Noyau Pédonculopontin
Modifier sensibilisation : striatum ventral (shell et core), pallidum ventral
MODIFICATION DE LA SENSIBILITÉ DU CIRCUIT MOTIVATIONNEL/ÉMOTIONNEL SUITE À LA CONSOMMATION DE PSYCHOTROPES CHEZ :
Premier consommateur
Consommateur occasionnel
Consommateur chronique
Après sevrage
A : première consommation
Plaisir augmente au début et après diminue (Come down, phase de sevrage)
B : consommation occasionnelle
Sensibilisation, effet plaisant plus élevé
C : consommateur chronique
Plus (Il en a pas) de plaisir
D : après sevrage
