Cours 10 - Maladie de Parkinson - Diana Matheoud Flashcards
La maladie de Parkinson est une maladie … (1) qui se caractérise par des … (2).
(1) Neurodégénérative
(2) Troubles du mouvement
Sur quoi repose le diagnostic de la MP?
Repose sur l’examen clinique du patient + au moins 2 symptômes des suivants :
- Bradykinésie;
- Tremblements au repos;
- Instabilité de la posture;
- Hypertonie musculaire.
Bradykinésie = ?
Lenteur des mouvements.
Hypertonie musculaire = ?
Rigidité
Quel est le signe le plus visible de la MP?
Tremblement au repos
Quel est le signe le plus tardif de la MP?
Instabilité de la posture
Vrai ou Faux : L’hypertonie musculaire touche l’ensemble des membres à l’exception de la face.
Faux, avec la face (perte de la mimique du visage).
Que peut-on faire comme test pour identifier la MP chez un patient?
On teste la réaction du patient au précurseur de la dopamine pour voir si le patient réagit ou non pour identifier la MP.
Vrai ou Faux : La MP affecte la durée de vie.
Faux.
Seulement rigidité posturale qui peut entraîner des chutes.
Quels sont les facteurs prédictifs de l’évolution plus bénigne (progression lente) de la MP?
- Début précoce
- Tremblement de repos
Quels facteurs doit-on avoir pour être certain d’avoir un bon pronostic et une bonne réponse au traitement?
- Début précoce
- Tremblement de repos
Quels sont les facteurs prédictifs de l’évolution plus rapide (progression rapide) de la MP?
- Début tardif et rigidité/hypokinésie
- Instabilité posturale/démarche gelée
- Démence
- Comorbidités associées
- Sexe masculin
- Faible réponse à levodopa
Quels facteurs doit-on avoir pour être certain d’avoir un mauvais pronostic et une mauvaise réponse au traitement?
- Début tardif et rigidité/hypokinésie
- Instabilité posturale/démarche gelée
- Démence
- Comorbidités associées
- Sexe masculin
- Faible réponse à levodopa
Vrai ou Faux : La MP est une maladie très hétérogène.
Vrai.
Vrai ou Faux : Difficulté d’établi un pronostic de la progression de la MP.
Vrai.
Les … (1) sont causés par la perte des neurones … (2) dans le striatum.
(1) Symptômes moteurs
(2) Dopaminergiques
D1 = ?
Récepteur activateur de la signalisation motrice de dopamine.
D2 = ?
Récepteur inhibiteur de la signalisation motrice de dopamine.
La MP est présente lorsqu’il y a la perte de + de … des neurones dopaminergiques.
70%
Que ciblent les médicaments actuels de la MP?
- Synthèse et dégradation de la dopamine
2. Agonistes des récepteurs de dopamine
Levodopa (L-DOPA) = ?
Précurseur de la dopamine qui est transformé en dopamine dans le cerveau.
Quelle est la particularité de la L-DOPA?
Passe la barrière hémato-encéphalique de façon naturelle.
Quels sont les 2 types de médicaments qui ciblent la synthèse et la dégradation de la dopamine?
- Inhibiteurs périphériques
2. Inhibiteurs du SNC
Quel est le rôle des inhibiteurs périphériques?
Empêchent la conversion de la L-DOPA en dopamine en périphérie et accompagnent la conversion de la L-DOPA en dopamine dans le cerveau.
Quels sont les inhibiteurs périphériques?
- Carbidopa
- Benserazide
Quel est le rôle des inhibiteurs du SNC?
Agissent à 2 niveaux au niveau de la dégradation de la dopamine.
Quels sont les inhibiteurs du SNC?
- Rasagiline
- Selegiline
- Entacapone
Quels sont les agonistes des récepteurs de dopamine?
- Pramipexole
- Ropinirole
Quel est le rôle des agonistes des récepteurs de dopamine?
Agissent sur la voie inhibitrice et lèvent son inhibition et donc meilleure activation de la signalisation motrice de dopamine.
Vrai ou Faux : Les agonistes des récepteurs de dopamine sont le traitement de choix.
Faux, il s’agit de la L-DOPA, car les agonistes coûtent plus cher et ont beaucoup d’effets secondaires.
Quel est le rôle du traitement par l’amantadine?
Permet la production de dopamine et permet sa réabsorption.
Quel traitement est bénéfique pour un patient avec plusieurs années de MP?
Agonistes pour potentialiser l’effet de la L-DOPA qui diminue avec le temps.
Vrai ou Faux : L’effet de la L-DOPA diminue très rapidement avec le temps.
Vrai.
Off time = ?
Période de perte d’efficacité après administration de la L-DOPA.
Dyskinésie = ?
Mouvements involontaires et perte de contrôle des mouvements volontaires.
Deep-brain surgery (DBS) = ?
Stimulation intracérébrale du noyau subthalamique (STN) et du globus pallidus internus (Gpi).
Quels sont les symptômes autres que moteurs de la MP?
- Troubles du sommeil
- Santé mentale
- Fonctions autonomes
- Perte d’odorat
Que retrouve-t-on dans les troubles du sommeil?
- Insomnie (< 60%)
- Troubles du sommeil liés au mvt rapide des yeux (RBD < 35%)
- Sommeil diurne (< 40%)
40% des RBD vont développer un …?
Pourquoi?
Trouble neurologique.
Dû à la perte du tonus musculaire dû au sommeil.
Que retrouve-t-on dans la santé mentale?
- Dépression (< 50%)
- Psychose (< 50%)
- Démence (patients âgés)
Que retrouve-t-on dans les fonctions autonomes?
- Dysphagie (étouffements, déglutition, < 90%)
- Motilité intestinale (constipation, environ 50%)
- Hypotension (30-60%)
- Dysfonction érectile (50-75% des patients masculins)
Que retrouve-t-on dans la perte d’odorat?
< 90% des cas précoces, précède les symptômes moteurs.
Quel est le symptôme bien connu qui apparaît avant les symptômes moteurs?
Motilité intestinale.
Quel est le facteur de risque le plus important de la MP?
Âge (1% > 60 ans)
Que cause la consommation de café et de tabac sur la MP?
Effet protecteur.
Quels sont les facteurs qui augmentent les risques de MP?
- Manganèse
- Pesticides
- Traumatismes crâniens
Quelle est l’épidémiologie de la MP?
0.3% de la population dans les pays industrialisés.
Vrai ou Faux : L’ncidence de la MP est plus importante chez la femme que chez l’homme.
Faux, chez l’homme.
Ratio de 1.5 / 1
Dans la MP, par quoi son affectés les neurones?
Par des agrégats de protéine dans les cellules appelés corps de Lewy.
Où retrouve-t-on les corps de Lewy?
À l’intérieur des neurones.
Les corps de Lewy contiennent … (1) et … (2).
(1) Ubiquitine
(2) Protéine synucléine
Dans quels types de neurones (6) les corps de Lewy se retrouvent-ils?
- Dopaminergique du substantia nigra pars compacta (SNc)
- Noradrénergique du locus ceruleus (LC)
- Sérotonergique du Raphe nucleus (RN) serotonergic neurons
- Dopaminergique entérique
- Noradrénergique du système sympathique
- Olfactif
Quels sont les stades de Braak?
- Stades 1 et 2 : Troubles autonomes et olfactifs
- Stades 3 et 4 : Troubles du sommeil et de la motricité
- Stades 5 et 6 : Troubles émotionnels et cognitifs
Où retrouve-t-on le stade 1 de Braak?
- Bulbe olfactif;
- Nerf vagal;
- Plexus entérique
Où retrouve-t-on le stade 2 de Braak?
- Moelle allongée;
- Noyaux du raphé (RN);
- Locus coeruleus (LC)
Où retrouve-t-on le stade 3 de Braak?
Substantia nigra pars compacta
Où retrouve-t-on le stade 4 de Braak?
Lobe temporal (cortex)
Où retrouve-t-on le stade 5 de Braak?
Cortex insulaire
Où retrouve-t-on le stade 6 de Braak?
Néocortex
Vrai ou Faux : Les régions touchées par les corps de Lewy sont associées à un phénotype.
Vrai.
Quelle est la progression des corps de Lewy post-mortem?
Progression stéréotypique
Qu’est-ce que l’alpha-synucléine (3)?
- Petite protéine unique aux vertébrés;
- Région amphipathique qui se lie aux membranes avec lipides chargés négativement;
- Constituante principale des corps de Lewy.
L’alpha-synucléine est abondante dans le … (1), principalement dans les … (2).
(1) Cerveau
2) Terminaisons nerveuses (boutons synaptiques
Vrai ou Faux : L’alpha-synucléine est repliée en solution.
Faux, elle est non-replié.
Elle adopte une conformation alpha-hélice sur les membranes.
Quelle est la très grande découverte concernant l’alpha-synucléine?
Des mutations et duplications/triplication du gène SNCA causent des formes dominantes familiales rares du Parkinson.
Quelle est la fonction native de la synucléine?
Interagit avec la synaptobrevine et stimule la formation de complexe SNARE.
Les complexes SNARE sont impliqués dans … ?
L’exocytose synaptique.
Vrai ou Faux : La perte de fonction native de la Synucléine est la cause de la MP.
Faux, elle ne l’est pas.
Vrai ou Faux : Pas d’impacts majeurs de la synucléine sous sa forme native.
Vrai.
Les souris KO pour la synucléine démontre … (1) et que des impacts … (2) de la transmission synaptique.
(1) Aucune dégénération nigrostriatale
(2) Mineurs
Vrai ou Faux : La synucléine forme des agrégats toxiques.
Vrai.
Quelle forme de la synucléine induit les corps de Lewy?
Fibrilles alpha-synucléine.
Vrai ou Faux : Si l’alpha-synucléine est absente, il n’y a pas de corps de Lewy.
Vrai.
Il faut que la protéine endogène synucléine soit présente pour avoir des corps de Lewy.
Sur quelle hypothèse se base-t-on pour la propagation des corps de Lewy?
Hypothèse de propagation du modèle de prion de propagation.
MPP+ = ?
Inhibiteur du complexe I de la chaîne de transport des électrons.
Que cause une intoxication au MPP+?
Résulte en une perte sélective des neurones dopaminergiques du SNc.
MPTP = ?
Sous-produit chimique de la synthèse clandestine de Desmethylprodine (MPPP).
Les … induisent la pathologie du Parkinson.
Inhibiteurs de la chaîne respiratoire.
Vrai ou Faux : La mitochondrie a un rôle important dans la MP.
Vrai.
Comment se passe l’induction de la pathologie de la MP?
- Complexe I catalyse le transfert d’électrons du NADH vers l’ubiquinone (également appelé coenzyme Q).
- L’inhibition du complexe I par les analogues de MPP+ ou de pesticides empêche le transfert d’électrons et entraîne la formation de superoxyde et d’autres espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui créent des dommages oxydatifs.
- L’exposition aux inhibiteurs du complexe I induit des caractéristiques parkinsoniennes chez les rongeurs par la perte sélective de neurones DA dans le substantia nigra.
L’ubiquinone est également produite par le … (1) et est utilisée comme substrat par le complexe III pour … (2).
(1) Complexe II
(2) Réduire le cytochrome C
Quels sont les liens entre la MP et le dommage mitochondrial?
- Niveaux élevés de délétions de l’ADN mitochondrial dans les neurones de la substance noire chez les patients âgés et atteints de la MP.
- Déficit en complexe mitochondrial I dans le cerveau de patients atteints de la MP.
- Une carence en autres complexes de la chaîne respiratoire a également été rapportée.
Qu’est-ce qui accélère le déclin des neurones dopaminergiques?
- Une perte de contrôle de la qualité mitochondriale
ou - Une augmentation de la production de superoxyde mitochondrial dans les neurones DA
Vrai ou Faux : Les neurones DA se trouvent dans de nombreuses régions du système nerveux et sont tous perdus dans la MP.
Faux, ils ne sont pas tous perdus.
Quels sont les neurones DA qui ne sont pas affectés par la MP?
- Neurones DA de la région tegmentale ventrale (VTA) adjacente à la SNc;
- Neurones de Purkinje du cervelet;
- Neurones VTA DA
Les neurones SNc DA sont des … (1) et une … (2).
(1) Stimulateurs autonomes
(2) Arborisation axonale importante
En considérant les étapes de Braak, qu’est-ce qui rend les neurones LC et RN également vulnérables aux neurones SNc DA?
Ce sont des stimulateurs autonomes avec de larges pics d’action.
Vrai ou Faux : Les neurones du SNc sont vulnérables.
Vrai.
Les canaux … (1) et le … (2) conduisent à un afflux important de calcium dans les neurones SNc DA.
(1) Cav1.3
(2) Pacemaking
Les neurones SNc DA expriment de faibles niveaux de …, qui se lie et tamponne le Ca2+ cytosolique.
Calbindine
Les … expriment des niveaux élevés de calbindine, mais pas de canaux Cav1.3.
Neurones VTA DA
…, un antagoniste des canaux Ca2 + de type L, bloque les courants calciques mais non le pacemaking.
L’isradipine
Les … ont des canaux Ca spécifiques permettant de faire entrer du Ca de l’extérieur.
Neurones pacemarkers
Les neurones dopaminergiques ont des … (1) qui permet de faire entrer de très grande quantité de Ca et permet un … (2) très important.
(1) Canaux Ca de type L
(2) Influx de Ca
Vrai ou Faux : Les neurones de la VTA sont soumis à un stress oxidatif plus important que ceux de la SNc.
Faux, c’est l’inverse.
Il existe un lien très fort entre les canaux calciques dans la SNc et le … ?
Stress oxidatif.
Les neurones SNc DA subissent un stress oxydant … que les autres neurones (VTA).
Plus élevé
L’oxydation est réduite en bloquant les canaux Cav1.3 avec … (1) ou … (2) avec Ru360
(1) L’isradipine
2) L’uniporteur calcique mitochondrial (MCU
L’importation de calcium mitochondrial via MCU provoque un … ?
Stress oxydant.
Vrai ou Faux : Plus de 20 gènes et locus à risque associés à la MP.
Vrai.
Dans l’ensemble, les formes monogéniques de MP représentent … à … des cas.
5 à 40%
Vrai ou Faux : Seulement héritage dominant observé, selon le gène.
Faux, héritage dominant et récessif.
Vrai ou Faux : Symptômes et âge d’apparition sont très dépendants et ont une forte dépendance au gène muté.
Vrai.
Vrai ou Faux : Les gènes de la MP sont exprimés uniquement dans les neurones SNc DA.
Faux, ils ont tendance à se retrouver dans tous les tissus.
Que se passe-t-il si une personne possède le locus de la maladie de Gaucher?
Cette personne possède 5 fois plus de risque de développer la MP.
Le locus de la maladie de Gaucher est un locus faible risque.
Faux, haut risque.
Quels sont les locus à risque qui donnent lieu à une MP monogénique dominante?
- LRRK2
- SNCA (alpha-synucléine)
- Vps35
- GBA
Quels sont les locus faible risque de la MP?
- SNCA
- MAPT
- LRRK2
- HLA
Quels sont les locus à risque qui donnent lieu à une MP monogénique récessive?
- Parkin
- PINK1
- DJ-1
- SYNJ-1
- ATP13A2
Le gène LRRK2 possède une … (1) pénétrance et représente … (2) des cas de MP.
(1) Haute
(2) 5-10%
Le gène Parkin donne lieu à une forme … (1) de MP, sans …. (2) et représente … (3) des cas de MP, mais 20-50% des cas … (4).
(1) Précoce
(2) Corps de Lewy
(3) 1-2%
(4) Précoces
Vrai ou Faux : Parkin est un gène à faible pénétrance.
Faux, haute pénétrance.
Quel est le domaine de LRRK2 où les mutations sont les plus étudiées?
Domaine kinase.
Quelles sont les différentes fonctions (5) de LRRK2?
- Maintien du cytosquelette
- Trafic vésiculaire
- Autophagie
- Système immunitaire
- Fonctionnement mitochondrial
LRRK2 = ?
Leucine-rich repeat kinase 2
Qu’est-ce qui s’est passé avec les différents modèle LRRK2?
Beaucoup de modèles de souris avec des mutations dans LRRK2 développés, mais aucun phénotype Parkinson qui s’est développé.
Vrai ou Faux : La génétique ne semble pas être le seul facteur responsable de la MP.
Vrai.
Quel est le gène de la protéine Parkin?
Gène PARK2
La protéine Parkin est une …
E3 ubiquitine ligase.
Mitophagie = ?
Forme sélective d’autophagie.
Quel est le rôle de Parkin dans la mitophagie?
Très fort recrutement de Parkin au niveau des mitochondries suite à la perte potentielle de la membrane de celles-ci (mitophagie) par la drogue CCCP.
TOM20, Cyt C et TRAP1 sont des …?
Protéines mitochondriales.
Vrai ou Faux : L’autophagie est sélective pour les mitochondries.
Vrai.
Que sont la mitofusine et Miro?
- Substrats d’ubiquitination de Parkin après activation par PINK1;
- Protéines mitochondriales de la membrane externe ayant une activité GTPase.
Quel est le rôle commun des enzymes mitofusine et Miro?
Régulent la dynamique mitochondriale et le contrôle de la qualité.
La mitofusine diminue la …
Fusion mitochondriale.
Miro augmente la …?
Pause mitochondriale (mitochondrial pausing).
La mitochondrie est en constante … (1) et … (2) = processus dynamique.
(1) Fusion
(2) Fragmentation
Les mitochondries subissent une fusion constante par les … (1) et une fission par la … (2), deux … (3) à ancrage membranaire.
(1) Mitofusines
(2) Protéine 1 liée à la dynamine (Drp1)
(3) GTPases
La dégradation de la mitofusine induit la … (1) des mitochondries et peut empêcher la … (2) des mitochondries endommagées avec des saines.
(1) Fission
(2) Fusion
Les mitochondries sont transportées sur … (1) le long des axones et le transport mitochondrial est véhiculé par les GTPases de … (2) et … (3).
(1) Des microtubules
(2) Miro
(3) Milton
La … entraîne un arrêt des mitochondries. Cela peut permettre leur réparation ou leur élimination.
Dégradation de Miro par parkin / PINK1.
Vrai ou Faux : PINK1 est requis pour l’activation de Parkin.
Vrai.
PINK1 = ?
Kinase Ser / Thr avec un signal de translocation mitochondriale (MTS) N-terminal et une hélice transmembranaire (TM).
PINK1 est dégradée dans la mitochondrie en état … (1), sinon elle est … (2) lors de stress.
(1) Basal
(2) Métabolisée
PINK1 et Parkin régulent … ?
La mitophagie.
Que se passe-t-il en absence de PINK1?
- Le neurone DA accumule des neurones endommagés;
- Entraîne une augmentation du stress oxidatif;
- Induit la mort des cellules.
Vrai ou Faux : Les modèles de mitophagie ont été démontrés in vitro et in vivo.
Faux, seulement in vitro avec des drogues puissantes.
PINK1 KO = ?
Pas de phénotype parkinsonien.
Quelle est la nouvelle voie de présentation des antigènes?
MitAP (Présentation de l’antigène mitochondrial).
Qu’est-ce que le MitAP?
- Voie dépendante de la formation de vésicules contenant des mitochondries;
- Pour enclencher cette voie, il faut un stress (choc thermique, LPS, infection).
Qu’est-ce qui inhibe MitAP?
PINK1 et Parkin
Que se passe-t-il pour MitAP quand PINK1 et Parkin sont présents?
- On applique un stress
- Ils enclenchent la mitophagie
- Aucune présentation antigénique qui se fait
Dans quel scénario la présentation antigénique se fait?
Lorsque PINK1/Parkin ne fonctionnent pas.
Si on infecte avec une bactérie une souris PINK1 KO, que se passe-t-il?
On induit l’auto-immunité chez les souris PINK1 KO et non les WT.
Que se passe-t-il si on ajoute des lymphocytes T aux cultures primaires de neurones dopaminergiques?
Perte spécifique des neurones dopaminergiques, donc les lymphocytes T sont capables de les tuer, mais autres neurones non touchés.
Que faut-il pour avoir un phénotype de la MP?
- Génétique
- Environnement (infection)
- Activation du système immunitaire
Quels modèles utilisent-on pour l’étiologie de la MP?
Modèles basés sur la cytotoxicité et le rôle du système immunitaire.
Quels sont les 2 modèles pour l’étiologie de la MP?
- Toxicité à médiation mitochondriale
2. Réponse immunitaire anti-mitochondriale
Qu’est-ce que le modèle de toxicité à médiation mitochondriale?
- WT : Induction de mitophagie
- PINK1 KO : Pas d’induction de mitophagie
- Les 2 mènent à la mort cellulaire.
Qu’est-ce que le modèle de réponse immunitaire anti-mitochondriale?
- WT : Induction de mitophagie
- PINK1 KO : Induction de réponse immunitaire par les lymphocytes T
- Les 2 mènent à la mort cellulaire médiée par les cellules T.
Que peut-on dire du système immunitaire / inflammation dans la MP?
- Infiltration de cellules B et T (T surtout) dans le cerveau MP;
- Complexe d’histocompatibilité majeur MHC associé au Parkinson. Allèles spécifiques pour des peptides dérivés de synucléines;
- Killer T-cell reconnaît MHC-1 avec peptide synucléine;
- Activation des microglies.
Qu’est-ce que l’axe intestin/cerveau dans la MP?
- Patients présentent de la constipation
- Dysbiose chez les patients (flore intestinale altérée)
Quelle action a un effet protecteur sur l’axe intestin/cerveau dans la MP?
Ablation d’une partie du nerf vague.
Quel protocole une étude récente sur l’axe intestin/cerveau a-t-elle utilisée?
- Modèle de souris avec symptômes de MP
- Retrait de la flore intestinale chez ce modèle de souris
- Réduction des symptômes et inflammation
- Ajout du microbiome du patient MP
- Augmentation des symptômes
- Confirme le rôle du microbiome
La MP est …?
Multifactorielle.
Pourquoi dit-on que la MP est multifactorielle?
- Génétique (LRRK2, alpha-synucléine, GBA, PINK1, Parkin)
- Environnement (produits chimiques, pathogènes, cigarette)
- Système immunitaire (microglie activée, infiltration T)
- Dysfonctionnement mitochondrial (complexe I)
- Microbiome (dysbiose, constipation)
