Communication cellulaire Flashcards
Principes généraux
La communication cellulaire permet la coordination d’activités biochimiques pour jouer un rôle adéquat dans un tissu ou un organe
Caractéristique communication cellulaire
Elle est précise, régulable et fiable
Sont à la base de nombreuses maladies
Diabètes I and II Maladies cardiaques Cancer Autoimmunité Croissance Développement Dépression
Douleur
Hyperthyroïdie et Hypothyroïdie Etc, etc….
Quelles cellules communiquent entre elles
Les cellules de tous les organismes communiquent entre elles, Même les cellules d’organismes unicellulaires comme les levures
Principe général transduction du signal
La transduction de signal est un processus qui permet de transformer un type de signal en un autre
Étapes de la transduction du signal
- La cellule de signalisation produit et relâche un messager, i.e. une molécule de signalisation.
- Le messager ne peut pas toujours traverser la membrane de la cellule cible.
- Dans ce cas, c’est un récepteur à la surface de la cellule (récepteur membranaire) qui est responsable de la transduction (il reconnaît et lie son
ligand) .
Différents types de communication
Endocrine
Paracrine
Neuronal
Contact-dépendant
Description communication endocrine
La molécule signal (hormones) agit à distance
(ex: insuline) Communication lente car étapes multiples
Description communication paracrine
La molécule signal agit localement (Inflammation, cicatrisation). Petite distance car le messager est dégradé rapidement
Description communication neuronale
Le signal traverse l’axone (longues distances) et puis relâche des molécules signal qui agissent à courte distance Communication rapide
(100 m/s)
Description communication contact-dépendant
Les molécules signal sur deux cellules interagissent directement par contact.
Ex: système immunitaire
Exemple médical de la communication endocrine
Hormone de croissance stimule la croissance, la reproduction et la régénération de cellules. Stimule la croissance linéaire du squelette.
Inhibe l’incorporation de glucose par le muscle et stimule l’incorporation d’acides aminés.
Stimule la croissance du muscle et la libération de lipides qui sont utilisés comme source d’énergie.
Signalisation paracrine et autocrine : la molécule agit où
La molécule signal agit localement
Étapes de l’interaction directement par contact
1) L’antigène est reconnu et se lie au récepteur (BCR) correspondant sur le lymphocyte B
2) L’antigène est internalisé avec le récepteur, puis dégradé en petits peptides.
3) Les peptides de l’antigène se lient au MHC et est présenté à la surface de la cellule B dans le contexte du MHC
4) Le complexe peptide-MHC est reconnu par le récepteur du lymphocyte T (TCR)
5) Suite a cette reconnaissance est interaction, la cellule T sécrète des cytokines (IL2/4/5), qui déclenchent la prolifération de cellules B en « plasmocytes » après liaison au récepteur de interleukines (ILR). Cette dernière signalisation est paracrine
Est-ce que la même molécule peut induire des réponses différentes dans différentes cellules/exemples
Oui,
Acétylcholine dans le muscle cardiaque = baisse de la FC et de la force de contraction
Dans les glandes salivaires = sécrétion
Dans les muscles squelettiques = contraction
Pourquoi est ce que la même molécule peut induire des réponses différentes dans différentes cellules
C’est l’interprétation intracellulaire qui change, pcq c’est le type de récepteur qui change
Interactions ligand-récepteur Messagers et réponses cellulaires
Le même ligand peut se lier à plusieurs récepteurs différents
Différentes cellules répondent donc au même signal de différentes manières
Plusieurs ligands peuvent se lier au même récepteur
Effets de plusieurs signaux sur une cellule
Une cellule contient généralement plusieurs récepteurs différents.
Elle est donc sensible à de nombreux signaux extracellulaires
Dont les systèmes de
relais intracellulaires peuvent interagir entre eux (crosstalk)
Signaux peuvent être modulé par différents facteurs
- liaison de la molécule de signalisation à son récepteur
- Transduction du signal par un effet domino. Ex: une cascade d’interactions et de changements de conformation des protéines.
- Amplification du signal : protéine activée en active plusieurs ou enzyme activée catalyse substrat en nombreuses molécules de produit .
- Les protéines impliquées dans les cascades ont
différentes répercussions au sein de la cellule - Modulation par des molécules agissant comme switchs ou des rhéostats moléculaires
Vitesse d’exécution des signaux extracellulaires
Réponse rapide: L’acétylcholine peut faire contracter un muscle en millisecondes OU Réponse lente: La division cellulaire prend des heures
Protéines qui fonctionnent comme commutateurs moléculaires
(A) Certaines protéines peuvent être activées par l’addition d’un groupement phosphate et inactivées par son élimination.
(B) Dans d’autres cas, une protéine liant le GTP est activée en échangeant un GDP pour un GTP (1 PO4 de plus). L’hydrolyse du GTP en GDP inactive la protéine
Messagers qui traversent la membrane cellulaire
Hormones stéroïdiennes
Hormone stéroïdienne
Elles voyagent de manière endocrine dans le sang, liées à des protéines de transport
Ces hormones lipophiles traversent la membrane cellulaire pour se lier à des
récepteurs intracellulaires, soit dans le noyau, soit dans le cytosol
Ces récepteurs se nomment récepteurs nucléaires car ils agissent comme régulateurs de la transcription dans le noyau
Évènement qui activent le récepteur des hormones stéroïdiennes
1- L’hormone stéroïdienne se lie à un domaine (une séquence d’acides aminés) spécifique du récepteur.
2- Le changement de conformation du récepteur brise les liens avec la protéine inhibitrice qui se détache du récepteur
3- Une protéine coactivatrice se lie au récepteur
Exemple médical des hormones stéroïdiennes
Testostérone
Rôle testostérone
Hormone stéroïde contrôlant la formation d’organes génitaux lors du développement chez le fœtus mâle et des caractères sexuels secondaires à la puberté. Promut la croissance des os et des muscles. Son récepteur se trouve sur le chromosome X
Malfonctionnement testostérone
Féminisation: insensibilité due au manque du récepteur androgène. Des individus XY ont des organes sexuels féminins.
Fonctionnement récepteurs membranaires pour les messagers qui ne traversent pas la membrane
- Le récepteur active une ou plusieurs voies cellulaires, chacune à travers des protéines ou des petites molécules
- Certaines de ces molécules de signalisation interagissent avec des protéines effectrices et les modifient, pour aboutir un changement du comportement cellulaire
- Certaines molécules peuvent intégrer de signaux venant d’autres voies
- De nombreuses étapes peuvent être modulées par d’autres molécules
Principales classes de récepteurs membranaires
3 grandes familles
1) Récepteur lié à une protéine G trimérique (GPCR : G protein coupled receptor (récepteurs à 7 domaines)ðde loin le type le plus fréquent chez les humains.
2) Récepteur lié à une enzyme (RTK pour récepteur tyrosine kinase) ð phosphorylation de molécules dans la cellule.
3) Récepteur lié à un canal ioniqueðmoyen privilégié par la communication neuronale.
Structure du récepteur GPCR
- Récepteur transmembranaire
- Traverse 7 fois la membrane cellulaire, créant ainsi des domaines extracellulaire, intra-membranaire et intracellulaire
- La molécule de signalisation reconnaît le domaine extracellulaire et s’y lie.
- Le récepteur change alors de conformation.
Mécanisme d’activation des protéines G
- La molécule de signalisation (le ligand) reconnaît le domaine extracellulaire et s’y lie.
- Le récepteur change alors de conformation.
- Après activation, le récepteur couplé à une protéine G (GPCR) active les protéines G (domaine cytosolique) en poussant la sous- unité alpha à éliminer GDP et le remplacer par un GTP.
- Ceci détache la sous-unité alpha ainsi que la sous-unité bêta/gamma, chacune pouvant se lier à des protéines cibles dans la membrane,
Mécanisme de désactivation de la protéine G
La sous-unité a a une activité GTPase qui finit par hydrolyser le GTP en GDP, ramenant la protéine à sa structure inactive, et ce en quelques secondes
Maintenant la protéine G peut se lier à un autre récepteur activé
Pourquoi la protéine G doit-elle être désactivée
Un principe de base de la signalisation cellulaire est que le signal doit être désactivé pour pouvoir être réactivé. Cela permet le contrôle des voies
Cibles des GPCR
des enzymes
- L’adéylate cyclase
- La phospholipase C (PLC)
ou des canaux ioniques
Conséquence de la liaison d’un complexe GTP alpha avec un enzyme
production de nombreuses petites molécules nommés messagers secondaires, le signal est fortement amplifié à cette étape de la signalisation.
Rôle des molécules créées par les enzymes activées par complexe alpha
Le signal est transmis par ces petits messagers, qui se lient à des protéines de signalisation spécifiques dans la cellule et modifient leur activité.
Exemple d’enzyme cible des GPCR
adenylate cyclase
Rôle de l’adenylate cyclase
synthétise l’AMP cyclique (cAMP) à partir de l’ATP. Ceci augment les niveaux d’AMPc augmentant le signal.
L’AMPc diffuse librement et peut se lier à des enzymes dans le cytoplasme ou le noyau.
Comment éliminer le signal de l’AMPc
un deuxième enzyme, l’AMPc phosphodiestérase hydrolyse l’AMPc. Le résultat de l’hydrolyse de l’AMPc en l’AMP.
Substance de consommation qui inhibe la phosphodiestérase
La caféine inhibe la phosphodiestérase dans le système nerveux, augmentant ainsi les niveaux d’AMPc.
Vitesse de production d’AMPc
Les niveaux d’AMPc augmentent rapidement en réponse à un signal extracellulaire (environ 20s)
Rôle de l’AMPc
L’AMPc active la protéine kinase A (PKA).
Conformation du PKA
La PKA est un hétérotétramère de 4 sous-unités :
2 sous-unités régulatrices et 2 sous- unités catalytiques.
Effet de l’AMPc sur PKA
2 molécules d’AMPc se lient à chaque sous-unité régulatrice
Les sous-unités régulatrices se dissocient des sous-unités catalytiques qui deviennent alors actives
Rôle du PKA
La PKA modifie le métabolisme cellulaire et le comportement de la cellule en phosphorylant des protéines spécifiques :
1- La PKA reste dans le cytoplasme et module l’activité des enzymes par phosphorylation = Réponse rapide (secondes à minutes)
2- La PKA se rend au noyau et va phosphoryler des protéines régulatrices de gènes pour activer (modifier) la transcription =
Modulation de l’expression des gènes
Réponse lente (minutes à heures)
3 grandes familles de protéines G trimériques
Gs active l’adénylate cyclase
Gi inhibe l’adénylate cyclase
Gq active la phospholipase C (PLC)
Cible des sous-unités alpha OU du complexe bêta/gamma
adénylates cyclases, des canaux ioniques à K+, des
phospholipases C, des GMPc phosphodiestérases, etc.
Effet de l’adrénaline à court terme sur la dégradation du glycogène
L’adrénaline stimule un récepteur GPCR couplé à une protéine Gs, qui active l’adényl cyclase, accélérant la production d’AMPc.
L’AMPc active la protéinase kinase A (PKA) qui active la phosphorylase kinase, qui à son tour active la glycogène phosphorylase, qui dégrade le glycogène en glucose soluble.
Pourquoi la réaction de l’adrénaline sur la GPCR
Comme cela n’implique pas ni la transcription ni de nouvelle synthèse protéique
Effet de l’adrénaline à long terme sur la dégradation du glycogène
Dans le cytosol, AMPc active la PKA qui passe au noyau où elle phosphoryle des régulateurs spécifiques de la transcription
Ces protéines à leur tour stimulent la transcription de nombreux gènes cibles
Ce type de voie de signalisation contrôle de nombreuses réactions cellulaires, de la synthèse d’hormones dans les cellules endocrines, à la production de protéines impliquées dans la mémoire à long terme.
Description récepteurs liés à un canal ionique
Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires qui ont la capacité d’être en position ouverte laissant entrer et/ou sortir des molécules, en position fermée ou en position inactive.
Le canal est sélectif et spécifique pour un ion la nature et la distribution des acides aminés qui bordent l’intérieur du canal (nature de la chaîne latérale, groupements chimiques, charge) détermine sa spécificité d’interaction avec les ions.
Exemple canaux ioniques
canal ionique à K+, les acides aminés sont chargés négativement pour attirer l’ion qui, lui, est positif.
Exemple de l’acétylcholine dans la régulation des battements du coeur
Les nerfs qui contrôlent le ralentissement agissent sur un GPCR lié à une protéine G
Le complexe Gbg se lie à un canal K+ le forçant à s’ouvrir, ce qui permet les ions K+ de sortir de la cellule, ralentissant le cœur
Comment inactiver la régulation des battements par acétylcholine
Quand le Ga s’inactive en hydrolysant le GTP, Ga se lie avec Gbg
et le canal K+ se referme
Description des récepteurs liés à une enzyme
- Protéines transmembranaires
- Passent 1 seule fois au travers de la membrane.
Domaine extra-cellulaire peut être : riche en cystéine, « immunoglobulin-like » ou
« fibronectin-type III-like »; il lie le ligand.
Domaine intra-cellulaire : a une fonction enzymatique ou est lié à une enzyme, souvent la tyrosine kinase.
Exemples de récepteurs membranaires liés à une enzyme
Ex: EGF receptor (Epithelial Growth Factor), IGF-receptor (Insulin-like Growth Factor), NGF- receptor (Neuronal Growth Factor), FGF-receptor (Fibroblast Growth Factor)
Rôles des récepteurs liés à une enzyme
- Les récepteurs liés à une enzyme ont été découverts pour leur rôle dans les réponses à des protéines de signalisation extracellulaires qui contrôlent la croissance, la prolifération et la survie de cellules (cancer)
- Ce sont, en général, des réactions lentes car elles impliquent la transcription de gènes
- Les molécules signal sont en général de médiateurs locaux agissant à très faibles concentrations
Étapes de la phosphorylation du récepteur lié à une enzyme
La liaison d’une molécule de signalisation extracellulaire mène à la dimérisation du récepteur
Le RTK sous forme dimère met en contact les domaines kinase, ce qui provoque la phosphorylation réciproque (autophosphorylation) des Tyrosines spécifiques dans les domaines cytosoliques.
Rôle des tyrosine phosphorylée
Chaque Tyrosine phosphorylée sert de site de liaison spécifique pour une molécule de signalisation intracellulaire qui relaie le signal
Domaines protéiques qui sont responsables de la spécificité de l’association sur les récepteurs liés à un enzyme
SH2 : site reconnaissant les déterminants structuraux des récepteurs phosphorylés et permettant la liaison avec les tyrosines phosphorylées
SH3 : domaine permettant les interactions spécifiques entre le récepteur et
d’autres molécules ayant des séquences riches en proline (ces molécules
vont se lier aux protéines de signalisation).
Sous-domaines de SH2
1) reconnaît la phosphotyrosine et
la lie,
2) reconnaît la séquence d’acide
aminés autour de la phosphotyrosine (ceci assure la liaison spécifique à une phosphotyrosine particulière).
Couplage du récepteur à la voie de la MAP-kinase
1) Activation du récepteur.
2) Liaison d’une protéine adaptatrice aux phosphotyrosines grâce à son domaine SH2.
3) Liaison d’une protéine GEF (Guanine exchange factor) ou « Ras-activating protein » au domaine SH3 de la protéine adaptatrice.
4) Le GEF active la protéine Ras en provoquant l’échange du GDP lié au Ras pour du GTP (Ras est une petite protéine liée par une queue lipidique à la membrane plasmique).
5) La protéine Ras activée va interagir avec la MAPKKK (= Mitogen-Activated Protein kinase- kinase-kinase) pour l’activer
6) Une cascade de phosphorylation s’ensuit, utilisant l’ATP : MAPKKK phosphoryle et active MAPKK qui phosphoryle et active la MAP-kinase.
* Dans plusieurs cancers, certaines mutations rendent ces enzymes continuellement actives. La cellule se comporte alors comme si elle recevait en permanence des signaux de prolifération cellulaire (mitogènes)
7) La MAP-kinase (MAPK) va mener aux actions cellulaires suivantes :
Modulation de l’action des protéines en agissant directement sur celles-ci. Modulation de l’expression des gènes en agissant sur les facteurs de transcription
Activation de Sev RTK
Le précurseur R8 déclenche le développement de la cellule
photoréceptrice R7 à travers la protéine Boss (bride of sevenless) qui active le récepteur Sev RTK (sevenless)
La protéine activatrice de Ras ou Ras-GEF est nommée Sos (son of sevenless)
Couplage du récepteur à la voie de signalisation PI3-kinase
Un signal extracellulaire de prolifération et de survie comme IGF (Insulin-like growth factor) active un RTK qui recrute et active la PI3K, qui phosphoryle un phospholipide inositol à la membrane.
L’inositol phosphorylé attire des protéines intracellulaires de signalisation comme AKT, impliquant deux kinases: Kinase 1 = PDK, et Kinase 2 = mTor
Une fois activée, AKT est libérée de la membrane plasmique et phosphoryle en
aval différentes protéines sur des sérines et thréonines (non montrées ici)
Rôle de l’activation d’AKT stimule la survie
L’activation d’AKT stimule la survie. Une des voies est l’activation de BCL2 par l’inactivation de Bad.
Sous sa forme non-phosphorylée Bad stimule l’apoptose en se liant à la protéine anti-apoptotique BCL2.
Quand Bad est phosphorylée par AKT, elle libère BCL2 qui peut ainsi bloquer l’apoptose, et ainsi peut promouvoir la survie.
Intégrations des voies de signalisation
(A) C’est la voie de conjugaison
activée par la phérormone sexuelle.
(B) C’est la voie de réponse osmotique qui induit la synthèse du glycérol entre autres.
Ces deux voies utilises les même kinases mais ont des effets différents, sans cross- talk, parce qu’elles impliquent de protéines d’échafaudage différentes.
