Colestrol Flashcards
Descreve o colestrol
-O colestrol trata-se de uma molécula anfipática com um grupo polar (-OH em C-3) e hidrocarboneto não polar (núcleo esteroide e cadeia lateral hidrocarbonada em C-17;
-Componente das membranas celulares;
-Principal esterol em tecidos animais;
-Percursor de glucocorticoides, mineralocorticoides, estrogénios, androgénios, ácidos biliares e vitamina D.
Descreve a estrutura do colestrol
Molécula constituída por um núcleo esteroide ( 3 anéis hexagonais + 1 anel pentagonal) e uma cadeia alquilada (linear)
Explique a síntese do colestrol a partir de unidades de acetato
Todos os carbonos da molécula de colestrol são provenientes de unidades de acetato. O grupo acetil da molécula de acetil-CoA é o percursor do colestrol- todos os átomos de carborno são derivados deste percursor, o que foi verificado por marcação radioativa.
Síntese:
1- Síntese de mevalonato via condensação de 3 acetatos;
2- Conversão de mevalonato em isoprenos ativados (fosforilados);
3- Síntese de esqualeno via condensação de 6 isoprenos ativados;
4- Ciclização do esqualeno em lanosterol e conversão em colesterol;
Esta síntese necessita como substratos: acetil-coA; ATP; NADPH
e O2
Onde ocorrem as reações de formação de Hmg-CoA?
No citosol
Onde está ancorada a HMG-CoA redutase? E onde ocorrem as restantes reações que conduzem à síntese de colestrol?
Está ancorada no retículo endoplasmático.
Ocorrem também no RE.
Explica a 1ª etapa de biossíntese de colestrol: Síntese de mevalonato
Começamos com a condensação de 2 acetil-CoA, formando acetoacetil-CoA (por ação da enzima tiolase), e depois condensamos mais uma molécula de acetil-CoA por ação da HMG-CoA sintetase formando HMG-CoA (formado na mitocôndria), este processo dá-se no citosol.
Depois o HMG-CoA é reduzido pela HMG-CoA redutase, NO RE, o que origina o mevalonato , com o consumo de NADPH.
Qualé o passo limitante da síntese de colestrol.
É o passo catalisado pela enzima HMG-CoA redutase (origem do mevalonato).
Quais são os reguladores desses passos?
Colestrol, Ácidos biliares,mevalonato e estatinas.
Como funciona a regulação por estatinas?
As estatinas ligam-se à HMG-CoA redutase reduzindo a sua atividade. O que reduz, obviamente, a síntese do colestrol.
Explique a 2ª etapa da biossíntese de colestrol: Síntese de isoprenos ativados
Primeiro temos uma fosforilação do mevalonato que vai originar o fosfomevalonato e após uma nova fosforilação originamos o pirofosfomevalonato. Depois temos ainda uma descarboxilação com intervenção de ATP, que cede mais um grupo fosfato, originando o intermediário 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato que ao descarboxilar origina o isopentil pirofosfato.
Esquematicamente:
Mevalonato ———————- Isopentenil-pirofosfato (C5) (USA 3 ATP E LIBERTA 3 ADP + Pi + CO2)
Explique a 3ª etapa da biossíntese de colestrol: Condensação dos isoprenos ativados
O isopreno ativado é uma molécula de 5 carbonos que vai reagir com outro isopreno pirofosfato originando o geranil pirofosfato (molécula de 10 carbonos).
O geranil pirofosfato vai condensar com outra molécula de isopentil pirofosfato e vai originar farnesil pirofosfato. Esse farnesil vai condensar com outro farnesil e sofrer uma redução originando o Esqualeno (uma molécula com 30 C- molécula isoprenoide)
Onde ocorrem as reações da 3ª etapa?
Ocorrem no RE.
Explique a 4ª etapa da biossíntese de colestrol: a) Ciclização do esqualeno em lanosterol
Ocorrem diversas oxidações e reduções da molécula formando vários anéis, o que constrói o núcleo esteroide.
A esqualeno monoxigenase, vai adicionar uma átomo de oxigénio na extremidadedo esqualeno formando o epóxido.
Depois ocorre a redução e epimerização das ligações duplas formando dos anéis.
Qual é a função do NADPH nessa terceira etapa?
Reduz o outro átomo de oxigénio do O2 a H2O.
Explique a 4ª etapa da biossíntese de colestrol: a) Conversão do lanosterol em colestrol
O lanosterol vai sofrer desmetilações, isomerização da ligação dupla, mas, é importante notar que o lanosterol já contém os 4 anéis e o grupo hidroxilo caraterísticos do núcleo esteroide.
O lanosterol é reduzido, envolvendo o sistema citocromo P450 e citocromo b5. Uma série de 20 reações que incluem a transferência ou remoção de grupos metilo e as reduções DEPENDENTES DE NADPH.
Onde ocorre a conversão do lanosterol em colestrol?
Nas membranas do RE.
Como é regulada a síntese de colestrol, por regulação da HMG-CoA redutase?
-Regulação por feedback pelo colestrol, feedback negativo;
-Regulação a nível da expressão via colestrol, SREBP e Insig;
-Regulação por degradação;
-Regulação por fosforilação pela AMPK- activated protein kinase (cinase dependente de AMP) inativada por P;
-Regulação hormonal:
-ativação pela insulina e hormonas da tiroide;
-inibição pelo glucagon e glucorticoides.
Explica a regulação da HMG-CoA redutase por fosforilação.
A HMG-CoA redutase é inativada por fosforilação pela AMPK, e é ativada por desfosforilação por uma fosfatase.
Diga o que significam as respetivas siglas: SREBP,SCAP e Insig.
SREBP- Sterol Regulatory Element Binding Protein (fator de transcrição);
SCAP- SREBP cleavage activating protein;
Insig- Insulin-induced gene.
