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MMD1239 - Pathologie > CM7 - Bases moléculaires > Flashcards

CM7 - Bases moléculaires Flashcards

1
Q

Types de mutations ponctuelles (3)

A
  • silent
  • nonsense
  • missense (mêmes fonctions ou différentes)
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Q

Types de mutations à grande échelle (3)

A
  • délétion (RB)
  • amplification (HER2)
  • réarrangement (fusion/translocation) (BCR-ABL)
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3
Q

Autres types de lésions génétiques

A
  • aneuploïdie
  • microARN (régulent expression proto-oncogènes et gènes supresseurs)
  • modifications épigénétiques
    => méthylation ADN: inhibition gènes supresseurs et réparation ADN
    => histones
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4
Q

Qu’est-ce qu’un biomarqueur?

A

Caractéristique mesurée et évaluée de manière objective comme indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique

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5
Q

Types de biomarqueurs

A
  • de prédisposition (BRCA1, BRCA2 - sein et ovaires)
  • diagnostic (BCR-ABL: LMC)
  • pronostic et risque de récidive (ER, PR - sein)
  • prédictif sur réponse au traitement (HER2 - sein)
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6
Q

Causes de mutation génétique

A
  • agents environnementaux
  • héréditaire
  • spontanée
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7
Q

Qu’est-ce que des mutations conducteurs (“driver”)?

A
  • mutations dans gènes de cancer

- contribuent développement ou progression cancer

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8
Q

Qu’est-ce que des mutations passagers (“passenger”)?

A
  • mutations dans gènes autres

- généralement silencieuses/neutres

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9
Q

Quelles sont les 4 classes de gènes de cancer?

A
  1. Proto-oncogènes
  2. Gènes suppresseurs de tumeurs
  3. Gènes de l’apoptose
  4. Gènes de réparation de l’ADN
    + gènes interaction tumeur-hôte
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10
Q

Quels sont les 8 hallmarks du cancer?

A
  1. Évitement de l’apoptose
  2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
  3. Autosuffisance
  4. Échappement au système immunitaire
  5. Changements énergiques
  6. Potentiel de réplication illimitée
  7. Invasion et métastase
  8. Angiogenèse
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11
Q

Quels sont les facteurs favorisants du cancer?

A
  1. Instabilité génomique

2. Inflammation

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12
Q

Qu’est ce que le test FISH?

A
  • hybridation in situ sur des chromosomes de sondes d’ADN complémentaires
  • visualisation par microscopie à fluorescence
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13
Q

Que permet le FISH?

A

Détecter défaut génétique de grande taille:

  • amplification
  • délétion
  • translocation
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14
Q

Quels sont les types de sondes utilisés dans le test FISH?

A
  • Sondes spécifiques à un gène
  • Sondes centromériques
  • Sondes télométriques
  • Sondes sur tout le chromosome
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15
Q

Quels sont les types de sondes utilisés si on suspecte un réarragement chromosomique?

A
  • sondes de séparation (break-apart)

- sondes de fusion

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16
Q

Qu’est-ce qu’un oncogène?

A

Version mutée ou surexprimée d’un proto-oncogène:

  • mutation => activation constitutive
  • effet dominant
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17
Q

Quelles sont les fonctions des oncogènes?

A
  • facteurs de croissance (PDGF)
  • récepteurs pour facteurs de croissance (EGFR, HER2/neu)
  • transducteurs des signaux (RAS, RAF)
  • facteurs transcription nucléaire (MYC)
  • régulateurs cycle cellulaire (cyclines et CDK)
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18
Q

Quels sont les mécanismes d’activation des oncogènes?

A
  • mutation ponctuelle: KRAS (côlon, pancréas)
  • amplification: HER2 (sein)
  • translocation: MYC (lymphome de Burkitt)
  • surexpression: PDGF
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19
Q

Est-ce que la mutation/activation seule d’oncogènes est suffisant pour causer une prolifération cellulaire incontrôlée?

A

Non car il y a des mécanismes de défense comme la sénéscence

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20
Q

Quel % des cancers sont héréditaires?

A

5-10%

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21
Q

Caractéristiques des mutations héréditaires (germinales)

A
  • présentes dans ovule ou spermatozoïde
  • héréditaire
  • toutes les cellules sont affectées
22
Q

Caractéristiques des mutations acquises (somatiques)

A
  • présentes dans tissu non-germinal
  • non-héréditaire
  • mutation présente seulement dans tumeur
23
Q

Quelles 2 fonctions prédominent dans les gènes de cancer familiaux?

A
  • suppresseurs de tumeurs

- réparation ADN

24
Q

Caractéristiques gènes suppresseurs de tumeurs

A
  • effet récessif
  • type gouverneur: contrôle directement la croissance des cellules
  • type gardien: maintient stabilité génomique
  • ex.: RB, TP53
25
Q

Expliquer le rôle de RB

A
  • gène gouverneur
  • contrôle la transition G1-S du cycle cellulaire
Facteurs de croissance 
=> activation cyclines et CDK 
=> phosphorylation de RB 
=> RB se détache de E2F 
=> activation de la transcription de l'ADN
Signaux inhibiteurs de croissance
=> activation p16 (inhibiteur de CDK)
=> inactivation cyclines et CDK
=> PASde phosphorylation de RB
=> RB reste lié à E2F
=> PAS de transcription de l'ADN
26
Q

Expliquer le rôle de TP53

A
  • gène gardien
  • le plus fréquemment muté dans les cancers (70%)

Radiations, mutagènes, carcinogènes, hypoxie, stress
=> dommages à l’ADN
=> p53 se lie à l’ADN
> sénéscence
> transcription p21 > inhibition CDK > arrêt G1 + réparation par GADD45
> apoptose par BAX si réparation impossible

27
Q

Quels sont les autres gènes suppresseurs de tumeurs?

A
  • TGF-B

- Inhibition de contact (E-cadhérines, APC, B-caténines, WNT)

28
Q

Quel % des cancers du sein sont héréditaires?

A

5%

29
Q

Quels sont les gènes à risque dans le cancer du sein héréditaire?

A

Haut risque:

  • BRCA 1 et 2
  • TP53 (Li-Fraumeni)
  • PTEN (Cowden)

Risque modéré/faible:

  • CHEK2
  • ATM
  • PALB2
30
Q

Caractéristiques de BRCA 1 et 2

A
  • gènes de réparation de l’ADN (recombinaison homologue)
  • mutation germinale fortement associée au cancer du sein précoce
  • risque à vie 50-85%
    BRCA1: ovaires, prostate
    BRCA2: ovaires, prostate, pancréas…
31
Q

Quels sont les mécanismes de réparation de l’ADN?

A
  1. Mésappariement => syndrome de Lynch
  2. Excision => xeroderma pigmentosum
  3. Recombinaison
  • récessif
  • mutations héréditaires dans certains syndromes familiaux de cancer
32
Q

Sources possibles d’ADN

A
  • sang (+++)
  • tissu frais
  • tissu congelé
  • frottis cytologiques
  • tissu paraffiné (blocs cellulaires)
33
Q

Comment détecter les mutations?

A
  • séquençage Sanger
  • PCR
  • séquençage de nouvelle génération (NGS)
34
Q

Qu’est-ce que l’effet Warbug?

A

Glycolyse aérobique: forme de métabolisme favorisant la glycolyse par rapport à la phosphorylation oxidative => générer métabolites pour la synthèse de composantes cellulaires

35
Q

Quels sont les 2 variantes du lymphome de Burkitt?

A

endémique (Afrique) et sporadique

36
Q

Quelles sont les similitudes entre les 2 variantes du lymphome de Burkitt?

A

histologie et altérations moléculaires

37
Q

Quelles sont les similitudes entre les 2 variantes du lymphome de Burkitt?

A

présentation clinique et virologique

38
Q

Mécanisme du lymphome de Burkitt (forme endémique)

A
  1. Infection latente with EBV
  2. Expansion polyclonale lymphocytes B
  3. Translocation gène MYC (chrom. 8) sur chromosome 14 -> MYC proche du promoteur IG
  4. Mutations additionnellles
39
Q

Méthodes pour détecter les translocations

A
  • FISH
  • PCR
  • NGS
40
Q

Qu’est-ce que le lymphome folliculaire?

A
  • translocation (14;18)
  • juxtapose promoteur des immunoglobulines (IgH) à BCL-2
  • résultat: surexpression de la protéine anti-apoptique
41
Q

Quelle voie de l’apoptose est évadée par les cancers?

A

Voie intrinsèque

42
Q

Agents carcinogènes infectieux

A
  • virus ARN oncogènes (HTLV-1)
  • virus ADN oncogènes (HPV, EBV, HHV-8, HBV)
  • helicobacter pylori
43
Q

Mécanismes d’action des agents carcinogènes infectieux

A
  • protéines virales oncogéniques
  • inflammation chronique
  • intégration virale génome cellule
44
Q

Souches haut risque et bas risque de HPV

A

Haut risque: 16 et 18

Bas risque: 6 et 11

45
Q

Mécanismes d’action de HPV E6 et HPV E7

A

HPV E6:

  • augmentation de l’expression de la télomérase TERT
  • inhibition de p53

HPV E7:
- inhibition de p21 -> augmentation de cycline D et CDK4 -> phosphorylation RB -> E2F est libéré -> activation transcription

46
Q

Qu’est-ce que le VEGF?

A
  • vascular endothelial growth factor

- produit par cellules stromales

47
Q

Effet d’une mutation RAS sur traitement d’un cancer colorectal

A

résistance au traitement anti-EGFR

48
Q

Caractéristiques séquençage génome complet:

A

avantages: non-biaisée, détecte toutes mutations

incovénients: $$$, sensibilité limitée

49
Q

Caractéristiques séquençage exome complet:

A

avantages: détecte tous SNC, CNV

inconvénients: $$$, sensibilité limitée, pas de fusion

50
Q

Caractéristiques séquençage ciblée:

A

panel de gênes d’intérêt (10-400)
avantages: $, rapide, sensibilité
inconvénients: biais gènes ciblés

51
Q

Pourquoi les tumeurs sont reconnues comme “non-soi”?

A
  • néo-antigènes (mutations “passagers”)
  • protéines rares/peu exprimées de façon normale
  • protéines virales oncogènes
52
Q

Mécanismes d’évasion du système immunitaire

A
  1. Sélection sous-clones peu immunogènes
  2. Réduction expression CMH-I (mais plus susceptibles aux attaques des NK)
  3. Immunosuppression par protéines inhibitrices

MMD1239 - Pathologie (4 decks)

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