CM5- problèmes en hémostase Flashcards
à quoi sert l’hémostase?
vaincre l’hémorragie
sang: liquide vital, 5L slmt
Pintravasculaire > P extravasculaire
hémorragie ext: choc hypovoémique, anémie
hématome: compression destructrice des cellules
= construire un bouchon hémostatique oblitérant chaque brèche
3 qualités du caillot
- Formation rapide (urgence de l’hémostase)
- Solidité et durabilité jusqu’à la guérison
- Résorption (lyse) une fois le vaisseau guéri
ou se trouvent les constituants de l’hemostase
Le sang lui-même constitue le tissu hémostatique et apporte les matériaux
comment est déclenché l’hémostase
Mise à feux:
– Contact entre le sang et des substances dont il est normalement séparé par l’endothélium
– Mélange au sang de substances activatrices provenant des brèches
Causes décès hémorragiques? sont-ils fréquents?
relativement rare
– Généralement cause extrinsèque: collision frontale, balle de AK 47, etc
– Les désordres héréditaires sont rares, par example l’hémophilie (1 : 10,000)
cause décès trombose? sont-ils fréquents?
très commun
– Généralement causes intrinsèques mais reliées au veillissement, sédentarité, alimentation, etc
– L’athérosclérose, les emboli pulmonaire sont fréquents (plus de 1 : 10), certaines “thrombophilies” héréditaires touchent 5% de la population
Quelles sont les composantes de l’hémostase
hémostase primaire (brique)
hémostase secondaire (mortier)
HÉMOSTASE PRIMAIRE
acteurs, temps, efficacité max à quel endroit?
– Acteurs: plaquettes formant le clou plaquettaire
– Livre son produit en 3 à 5 minutes
– Efficacité maximale: très petits vaisseaux (artérioles, vénules, capillaires)
COAGULATION SANGUINE
acteurs, temps, nécessaire ou?
– Acteurs: une dizaine de protéines plasmatiques (les facteurs) résultant en un caillot de fibrine
– Délai de formation de 10 minutes après le déclanchement
– Surtout nécessaire: vaisseaux petits et moyens
étapes de l’hémostase primaire
- Bri vasculaire
- Vasoconstriction
- Activation plaquettaire
- Adhésion et sécrétion plaquettaire
- Agrégation plaquettaire
- Formation du clou plaquettaire
étapes de la coagulation
- Bri vasculaire
- Activation de la coagulation et des surfaces plaquettaires
- Production de thrombine et fibrine
- Bouchon hémostatique fibrinoplaquettaire
- Rétraction
Signes des troubles hémostase primaire
Hémostase primaire (vaisseaux, FvW, plaquettes) :
– Saignement muco-cutanés
– Pétéchies, purpura
– Saignement immédiat
à retenir, sert à distinguer pb hemostase primaire et secondaire
Signes des troubles hémostase plasmatique
Hémostase plasmatique (facteurs, fibrinolyse) :
– Hématomes profonds et hémarthrose
– Grandes ecchymoses
– Saignement retardé
Est ce que avoir des symptomes hémorragiques est synonyme de trouble de l’hémostase?
NON. certains symptomes sont communs chez les individus normaux, peu sensibles/ou spécifiques
Que comprend l’investigation de l’hémostase primaire
- Numération des plaquettes (par compteurs de cellules – Formule Sanguine Complète [FSC])
- Dosage du Facteur von Willebrand
- Étude de l’agrégation plaquettaire*:
- Temps de saignement in vitro (PFA-100)*
- Temps de saignement in vivo**
est ce que le temps de saignement in vitro ou in vivo est une analyse de routine
non
expliquer le temps de saignement in vivo
Incision superficielle à l’aide d’une petite lame montée sur un ressort.
Chaque 30 secondes la goutte de sang est absorbée sur papier buvard.
Chronomètre arrêté à l’arrêt du saignement.
que reflète le temps de saignement in vivo?
déterminé par la formation du clou plaquettaire donc hémostase primaire
expliquer le PFA-100, le temps de saignement in vitro
Sang complet (et non plasma) passe au travers une membrane imbibée d’un agoniste de l’activation plaquettaire. L’appareil mesure le temps d’occlusion.
dépend seulement de l’hémostase primaire, nb de plaquettes et vWf
Que montre la courbe A
relation normale entre le nombre de plaquettes et le temps de saignement
nb plaquettes normal: 150-450
Temps de saignement normal: 4-10min
Que montre la courbe B
thrombopénie immune (peu de plaquettes mais très efficaces)
que montrent les courbes C et D
diverses thrombopathies (la fonction est davantage affectée que le nombre)
Quelles sont les deux sources de thrombopénies
Centrales (MO)
Périphériques
Quelles sont les causes de thrombopénies centrales?
– Néoplasiques (myelophthysiques - envahissement)
– Aplasiques, incluant causes toxiques, médicamenteuses
Quelles sont les causes de thrombopénies périphériques?
– Immunes (destruction)
– Par activation et utilisation excessive (consommation) : Contexte toxi-infectieux, CIVD, sepsis
– Par sequestration (hypersplénisme)
– Par dilution (transfusions massives)
Quelles sont les origines de thrombopathies
Héréditaires (rares)
acquises (fréquentes)
Quelles sont les trombopathies héréditaires?
– Thrombasthénie de Glanzmann (déficit en GP IIb/IIIa)
– Maladie de Bernard-Soulier (déficit en GPIb)
– Déficit primaire de la sécrétion granulaire
(storage pool desease
Quelles sont les thrombopathies acquises?
– Médicaments anti-plaquettaires (aspirine, clopidogrel, etc)
– Syndromes myelodysplasiques et myeloprolifératif
– Urémie
site de synthèse de vWf
cellules endothéliales et mégakaryocytes
ou est le gène de vWF et taille
150 kbase
chromo 12
expliquer la synthèse de vWf
- Synthétisé comme un monomères de 220 kDa, puis formation de dimères, puis multimérisation variable, avec 2 à 40 dimères, dans la cellule productrice.
- Les multimères les plus gros peuvent mesurer jusqu’à 0,5 μm (10-20X plus grand que le fibrinogène). Les multimères de haut poids moléculaire sont les plus efficaces.
ou est sécrété le vWf
dans le plasma, la intima (sous endothélium), et par les plaquettes
À quoi sert le vWf au niveau de l’endothélium
agit comme un velcro, se lie au collagen exposé, et ralentit et immobilise la plaquette
Fonctions de vWf
- Cofacteur essentiel à l’adhésion des plaquettes: pont entre collagène de la paroi et le GPIb de la membrane plaquettaire
- Cofacteur à l’agrégation des plaquettes entre-elles (tout comme le fibrinogène): cyto-adhésine
- Stabilise, protège et localise le facteur VIII; liaison non-covalente du FVIII au FvW.
manifestations cliniques de la maladie de vWf
-
Saignements muqueux et cutanés
– Épistaxis pouvant être sévères et prolongés
– Ménorragies
– Ecchymoses - Saignements post-opératoires
- Pas d’hémarthroses ni d’hématomes musculaires profonds, sauf si type 3 (car associé à baisse sévère du FVIII)
Quelles sont les 3 types de la maladie vW?
Type 1: déficit quantitatif partiel (léger à modéré) – 70 à 80 % des cas
Type 2: déficit qualitatif – 20 % des cas
Type 3: déficit quantitatif complet (sévère) (Rare, 1 par million de population)
Comment trouver le type de maladie avec éléctrophorèse?
Les multimères migrent selon leur poid moléculaire
1. tous les multimères présents mais quantité diminué
2a. pas tous les multimères présents (altération de la qualité)
3. Pas de facteur dutout
Qu’est ce qui interagit lors de la coagulation sanguine
– 10 protéines plasmatiques: les facteurs de la coagulation (chiffres romains)
– Surfaces cellulaires procoagulantes (phospholipides de la bi-couche de la membrane plaquettaire)
– Ions calciques
Quelle est l’enzyme clé de la coagulation
thrombine
Quelle est le matériel principal du caillot formé par la coagulation
fibrine
expliquer la cascade enzymatique
Comment avons nous trouvé la voie intrinsèque au XXe siècle
On met du sang dans un tube et on voit: Activation spontanée de la coagulation (intrinsèque au sang): en fait contact du Facteur XII au verre du tube
Comment avons nous trouvé la voie extrinsèque au XXe siècle
Activation de la coagulation accélérée par ajout de tissu trituré (élément extrinsèque au sang): «thromboplastine» tissulaire (en fait facteur tissulaire et phospholipides)
Quels sont les facteurs?
- Pro-enzymes de type sérine-protéase s’activant en succession (cascade): Facteurs XII, XI, X, IX, VII, II; Facteur XIII
- Co-facteurs protéiques non-enzymatiques: Facteurs VIII et V; Facteur tissulaire
- Substrat final (matériau du caillot): Fibrinogène/fibrine ou Facteur I
ou sont synthétisés les facteurs
en majorité dans les hépatocytes
Quels facteurs sont dépendant de vitamine K?
II, VII, IX, X
Quels facteurs sont synthétisés dans les cellules endothéliales?
- Facteur VIII: endothélium des vénules sinusoides du foie
- Facteur von Willebrand: endothélium en général et megakaryocytes (donc FvW présent dans les granules alpha des plaquettes)
Que comprennent les complexes enzymatiques coagulants?
– 3 protéines de la coagulation: Enzyme active, Pro-enzyme ou substrat, Co-facteur protéique de poids moléculaire élevé
– Phospholipides intrinsèques à la membrane cellulaire
– Ions calciques
Ou s’assemblent les complexes enzymatiques coagulants?
sur les membranes cellulaires des plaquettes, cellules endothéliales, fibroblastes de la paroi vasculaire, monocyte
Expliquer comment s’active le facteur X avec l’analogie des bateaux
Les facteurs IXa et X sont des bateaux éloignés en mer, ils ont besoin de se retrouver au quai (VIIIa) pour activer X. Le Ca2+ = amarres, et la membrane cellulaire la rive
même chose lorsque lorsque Xa (bateau) doit activer la prothrombine II (autre bateau) en thrombine IIa et ont besoin du Va (quai) et Ca2+ et membrane cellulaire
À quoi sert la voie extrinsèque?
Bougie d’allumage = provoque
mais capable de fournir seulement petite quantité de thrombine car rapidement inhibé par** TFPI**. dépend de la voie intermédiaire pour continuer la coagulation
Expliquer le rôle du fibrinogène dans **l’hémostase secondaire **et expliquer comment il se différencie de l’hémostase primaire
Lors de la cascade, la thrombine va convertir le fibrinogène (soluble) en fibrine (insoluble) qui stabilise le caillot.
lors de l’hémostase primaire, le fibrinogène (NON LA FIBRINE) sert à l’agrégation plaquettaire (GpIIb, GpIIIa)
À quoi sert le temps de prothrombine PT ou temps de quick?
mesure le temps de la voie extrinsèque et commune
monitoring du traitement antivitamine K
À quoi sert le temps de céphaline activée TCA ou activated partial thromboplastine time APTT?
mesure le temps de la voie intrinsèque et commune
monitoring de l’héparinothérapie (héparine non fractionnée)
Quelles sont les autres méthodes d’investigation?
temps de thrombine TT et dosage des facteurs (méthodes fonctionnelles/coagulantes et méthodes immunologiques)
Quel est le substrat pour les investigations
Plasma dé-calcifié par citrate de sodium (ou autre chélateur) dans le tube de prélèvement; et “dé-plaquetté” par centrifugation, donc dépourvu des phospholipides membranaires.
TCA/ APTT normal
32-36s
Temps de quick ou PT normal en secondes et INR
10-12 sec
INR: 1.0
INR de patient sous warfarine
2.0- 3.0
comment mesure t-on la concentration des facteurs dans le plasma?
Expliquer comment la concentration des facteurs influencent l’APTT
Jusqu’à 50% de facteurs dans le plasma le temps est encore normal, sous 40-30% la pente commence à augmenter de façon logarithmique
Les APTT prolongés peuvent donc montrer des hémophilie
Expliquer le principe du mélange 1:1
Si un des facteurs est très abaissé (<1%), mélanger ce plasma avec un plasma normal va faire monter la concentration en facteur du mélange à 50%.
Ce qui est suffisant pour “corriger” ou normaliser le PTT
Lors de mélange 1:1, si le PTT n’est pas corrigé, ça veut dire quoi?
un inhibiteur est présent (anticorps anti-phospholipide, anti- facteur VIII, etc)
La dilution de l’anticorps par 2 n’est pas suffisante pour normaliser l’APTT (aucune correction ou correction partielle)
Hémophilie A sévère
% de facteur VIII et manifestations cliniques
<= 1%
Saignements spontanés 1-2 X / mois Saignement excessif si trauma mineur
HÉMARTHROSE ET HÉMATOME MUSCULAIRE!!!
Hémophilie A modérée
% de facteur VIII et manifestations cliniques
2-5%
saignements spontanés moins frequents (1-2 X / an)
Saignement excessif si trauma majeur
Hémophilie A légère
% de facteur VIII et manifestations cliniques
6-40%
Pas de saignement spontané
Saignement excessif si trauma majeur ou chirurgie
expliquer le rôle de la vitamine K
II, VII, IX, X dépendent de la vitamine K
- La vitamine K permet la gamma-carboxylation des glutamates des facteurs pour qu’ils puissent se lier aux surfaces membranaires procoagulantes par des liens calciques
- Modification cytoplasmique, post-transcriptionnelle, de la protéine
Comment agit la Warfarine?
inhibe** la vitamine K, empêche la formation de facteurs capables de se lier aux plaquettes
Pourquoi une déficience en vitamine K a un effet plus important sur le PT/RNI que sur l’APTT?
Le facteur VII en particulier est le plus labile et le plus **rapidement déficient **(1/2 vie plus courte dans la circulation)
Comment agit la warfarine au niveau des facteurs?
Diminution graduelle de la forme fonctionnelle (carboxylée) des facteurs II, VII, IX et X sur 4 à 5 jours
Comment la warfarine affecte les investigations (PT/RNI) et APTT
Affecte surtout le PT (RNI) qui est très sensible à la concentration du Facteur VII.
L’APTT peut aussi être allongé mais à un degré moindre
À quoi sert le RNI lors de l’utilisation de la Warfarine?
monitorer les traitements, car zone thérapeutique étroite
Comment renverser les effets de la warfarine?
vitamine K po, sc ou IV ou transfusion de plasma. Sinon effet se renverse lentement en 4-5 jours
un des inconvénients de la Warfarine
tératogénicité
Qu’est ce que l’héparine? sa fonction?
Mucopolysaccharides présentes à la surface des cellules endothéliales.
Potentialisent l’antithrombine, un inactivateur plasmatique naturel des facteurs IIa, Xa, IXa et XIa
Ou extraire l’héparine?
viscères de porc ou boeuf
Demi-vie de l’héparine
relativement courte (sauf pour non-fractionnée)
Forme de l’héparine non fractionnée
moins pure, métabolisme imprévisible (variabilité de réponse)
Comment agit l’héparine non fractionnée?
agit via l’antithrombine contre les facteurs** IIa, Xa, IXa et allonge APTT**
Faut il monitorer l’utilisation d’héparine non fractionnée?
oui monitoring critique car fenêtre thérapeutique étroite
Au fil des années, les réactifs de l’APTT sont modifiés pour être plus sensible à l’héparine non fractionnée
Forme de l’héparine à bas poid moléculaire HBPM
plus pures, métabolisme rénale prévisible
action de HBPM
inhibent via antithrombine seulement le facteur Xa, et allonge peu ou pas l’APTT
monitoring de HBPM
non requis
est ce que l’HBPM est sécuritaire en grossesse?
oui!! même utile en parenthérale si souhaitée
Que sont les NACO (nouveaux anticoagulants oraux)/ ACOD (anticoagulants oraux directs)?
Petites molécules bien absorbées lors de la prise orale, peu d’influence de l’alimentation
action des NACO/ACOD
Inhibiteurs directs du site actif du Facteur IIa (Dabigatran) ou Xa (Rivaroxaban ou Apixaban)
Quels sont les avantages des NACO/ACOD par rapport à la warfarine?
Contrairement à la warfarine, pharmaco-biologie prévisible, monitoring non requis, effet biologique non proportionnel à leur
activité sur les tests de routine (impact variable et peu informatif sur l’INR et l’APTT)
Combien de temps les NACO prennent pour agir? demi vie?
effet immédiat, demi vie courte sauf si insuffisance rénale
risque de récidive avec NACO
si prise quotidienne pas respecté oui
HÉPARINE NF
Cible
voie
L1/2vie
début effet
monitoring
excrétion rénal
antidote
intéraction Rx
Cible: Xa et IIa
voie: IV ou SC
L1/2vie: 2h en IV
début effet: IV immédiat
monitoring: APTT
excrétion rénal:aucune
antidote: protamine
intéraction Rx: peu
HBPM
Cible
voie
L1/2vie
début effet
monitoring
excrétion rénal
antidote
intéraction Rx
Cible: Xa
voie: SC
L1/2vie: 12-24h
début effet: 1-2h
monitoring: anti-Xa
excrétion rénal: Ok si TFGe>30
antidote: protamine
intéraction Rx: peu
Warfarin
Cible
voie
L1/2vie
début effet
monitoring
excrétion rénal
antidote
intéraction Rx
Cible: II, VII, IX, X
voie: orale
L1/2vie: 40h
début effet: 5-7j
monitoring: INR
excrétion rénal: aucune
antidote: vitamine L ou concentré de fII, VII, IX, X
intéraction Rx: multiples
DABIGATRAN
Cible
voie
L1/2vie
début effet
monitoring
excrétion rénal
antidote
intéraction Rx
Cible: IIa
voie: orale
L1/2vie: 14-17h
début effet: 0.5-2h
monitoring: aucun
excrétion rénal: 80%
antidote: idarucizumab
intéraction Rx: peu
RIVAROXABAN
Cible
voie
L1/2vie
début effet
monitoring
excrétion rénal
antidote
intéraction Rx
Cible: Xa
voie: orale
L1/2vie: 7-11h
début effet: 2-4h
monitoring: aucun
excrétion rénal: 66%
antidote: Nil
intéraction Rx: possible
APIXABAN
Cible
voie
L1/2vie
début effet
monitoring
excrétion rénal
antidote
intéraction Rx
Cible: Xa
voie: orale
L1/2vie: 8-15h
début effet: 1-4h
monitoring: aucun
excrétion rénal: 25%
antidote: Nil
intéraction Rx: possible
SECTION VIGNETTES CLINIQUES
yay!!
Quoi questionner lors de l’évaluation clinique de l’hémostase?
Questionnaire
– Symptômes peu spécifiques
– Surtout utile: réaction lors de stress hémorragiques, en particulier chirurgie dentaire/buccale
– Y-a-t’il eu ré-intervention, transfusion?
* Histoire familiale, médicaments
* Examen
– Taille, localisation des ecchymoses – Pétéchies, purpura?
– Stigmates d’hépatopathie?
OBJECTIF: distinguer symptomes hemostase primaire et secondaire (coagulation)
PATIENT #2
Alexandre, un garçon de 4 ans sans antécédent médical sauf un asthme léger, est amené à l’urgence pour épistaxis, bulles hémorragiques dans la bouche, pétéchies et purpura diffus, principalement aux membres inférieurs.
- Qu’évoque cet ensemble de signes et symptômes? Quelle est le premier test que vous demanderez ?
- type de saignement de trouble de l’hémostase primaire
- numération de plaquettes (FSC)
PATIENT #2
diagnostic probable?
– Thrombocytopénie aigue (bulles hémorragiques dans la bouche), par exemple:
- Thrombopénie auto-immune (Purpura Thrombocytopénique Immun ou PTI)
- Leucémie aigue (aurait gb haut et anémie)
**PATIENT #3 **
Madame Valicki une dame de 40 ans, vous consulte pour fatigue progressive. L’histoire révèle des méno-métrorragies de longue date.
* La formule sanguine démontre une hémoglobine à **80 g/L **avec un VGM à 65 fL et des plaquettes à 430 X 109/L.
- Le temps de saignement invitro est allongé à plus de 250 secondes (normale 60 à 105 secondes), l’APTT est à 46 secondes (normale 32 à 42 secondes) et le RNI à 0.9 (normale à 0.93 à 1.15).
Quelle est le diagnostic le plus probable ? Pourquoi l’APTT est-il allongé?
saignement muco-cutanée= hemostase primaire
temps de saignement in vitro long: pb hemostase priamaire
APPT allongé: pb dans cascade int
Diagnostic probable:
– Anémie ferriprive et
– Maladie de von Willebrand type 1 ou 2
Le facteur VIII circulant est abaissé par diminution de sa protéine protectrice (le FvW) alors APTT allongé
PATIENT #4
Michaël, un garçon âgé de un an, vous est référé pour de grandes ecchymoses et un coude enflé et douloureux suite à un signalement à la Direction de la Protection de la Jeunesse.
Son coagulogramme de dépistage démontre un APTT à 62 secondes (normale 32 à 42 secondes), et un RNI normal. Les plaquettes sont normales à la FSC.
Quels sont les diagnostics les plus probables, par ordre de probabilité ?
Quel test faire rapidement devant un APTT allongé?
grandes ecchymoses et coude enflé et douleureux (=hémarthrose) = indice hemostase secondaire/ coagulation
– Hémophilie A (déficit héréditaire en facteur VIII)
– Hémophilie B (déficit héréditaire en facteur IX)
Faire un test APTT sur mélange 1:1 pour confirmer le déficit en facteur
PATIENT #6
Monsieur Fortin, âgé de 52 ans, est admis d’urgence pour douleur aiguë à l’hypocondre droit avec fièvre et ictère sévère. Il est connu porteur de lithiases vésiculaires et consommation abusive d’alcool depuis de nombreuses années.
Le coagulogramme demandé par l’urgentiste démontre un APTT normal et un RNI allongé à 2.1 (normale 0.93 à 1.5).
- Quelle est la cause la plus probable de l’allongement du RNI ? 2. Comment peut-on améliorer l’hémostase en prévision d’une chirurgie ?
RNI allongé: voie extrinsèque donc facteur VII + facteurs voie commune
dépendant de vitamine K, synthétisé par le foie
-
Diminution des facteurs qui dépendent de la Vitamine K, par carence en vitamine K
– La vitamine K est liposoluble et **mal absorbée en l’absence des sel biliaires **qui ne rejoignent pas l’intestin lors de l’obstruction des voies biliaires (ictère). - Suppléments de vitamine K par voie parentérale ou transfusion de plasma
PATIENT #7
Pierre Leblanc, étudiant en médecine de 23 ans, présente une thrombose de la veine fémorale suite à un accident de ski et une immobilisation de quelques semaines. Il doit être anticoagulé durant 3 mois
1.Quel aurait été le plan thérapeutique recommandé il y a quelques années?
2.Le médecin traitant suggère d’instaurer plutôt un traitement avec un anticoagulant oral direct anti- Xa (tel le Rivaroxaban) d’emblée. En quoi ce traitement serait-il différent (avantages et désavantages)?
- HBPM s/c pour 5-6 jours et début simultané de la **warfarine **po (avec monitoring)
- Début du médicament oral d’emblée et sans monitoring
VOIR CAS CLINIQUES 1 et 5 à la fin du pptx (prof dit que moins pertinent)
ok!
