Ciblage thérapeutique Flashcards
De quoi dépend l’activité thérapeutique?
Quelles sont les raison du manque d’efficacité thérapeutique?
Définition du ciblage.
L’activité thérapeutique du PA dépend totalement de son interaction avec sa cible thérapeutique (qui peut être un organe, un tissus, des cellule voir un organite bien particulier)
Les raisons du manque d’efficacité thérapeutique:
- Hydrolyse: chimique ou enzymatique, pré ou post résorption; Manque de stabilité du PA au niveau des tissus biologiques; le PA pert son activité car il n’est pas distribué
- Mauvaise Biodisponibilité: faible résorption (= le PA ne passe pas les barrières biologiques). Si pas de problème au niveau du plasme on peut contourner ce problème en utilisant la voie parentérale
- Biodisponibilité défavorable: problème de quantité insuffisante au niveau du tissus cible et problème d’effet 2nd
Le ciblage: traiter là ou ca fait mal
- Transport et distribution sélectif de PA vers les tissus, organes ou cellules responsable du dvp de la maladie ou intervenant dans le processus pathologique en utilisant un transporteur: le vecteur
- Lors d’une administration d’un PA en iv il y a une distribution homogène dans le corps, défavorable aux reins
- On veu dimineur la distribution du PA dans les reste du corps et amener le max au niveau du tissu cible et ainsi diminuer la toxicité
Quels sont les principes du ciblage
- Besoin d’une reconnaissance spécifique:
- Définition d’une spécifité tissulaire: cible
= ce qui est exprimé au niveau du tissu que l’on cherche à atteindre et pas/faiblement exprimé au niveau des tissus sains.
- > Eléments à reconnaissances:
a) molécules exprimées à la surface des organes: glycoprotéines, glycoplipides, lectines (interaction sucre/lectine), protéine (récepteurs, antigènes)
b) molécules utilisées par des organismes pathogènes: invasines, toxines - > Important de définire la cible et un élement de reconnaissance
- La relation entre le cytoplasme et l’extérieur se fait par des protéines de la membrane
Comment ce fait la reconnaissance de glycolipides ou glycoprotéines? Comment ce fait le ciblage?
Comment ce fait la reconnaissance de lectine?
Partie sucre à l’extérieur de la cellule par une lectine (= protéine d’origine animale ou végétale pouvant reconnaitre spécifiquement les sucres)
- Ciblage de cellules riches en mucus: Cellules M des plaques de peyer (dans l’intestin, elles initients des réponses immunitaires); ttt de la mucoviscidose; Pb: variation individuelle au cours de la journée et au cours de la vie => ciblage difficile
- Ciblage d’agents pathogènes: virus de la grippe, du VIH; au niveau de l’enveloppe virale on a des glycoprotéines
Utilisation des polymères glycosylés (avec sucre greffés) -> dirige la lectine vers sa cible
Quelles sont les protéines cibles qui sont sur-exprimées lors de certaines maladies?
Facteurs de croissance:
- au niveau des tumeurs: TGF
- au niveau de la vascularisation environnante: VEGF
Récepteurs (les cellules cancéreuses par ex. ont besoin de bcp de nutriments):
- transférine
- folates
- vitamines
Marqueurs spécifique d’un type cellulaire:
- antigènes spécifiques des cellules prostatiques
- antigènes carcino embryonnaire
Donnez des exemples de cibles potentielles pour la vectorisation de PA.
Quels sont les différents types de vecteurs à disposition?
Prodrogues: PA + ligand (chimie):
- Le ligand amène la molécule de PA au niveau de la cellule cible
- Il faut ensuite une scission de la prodrogue pour que la molécule soit active: pas évident; la conformation joue un rôle très important; pas adaptable à toutes le molécules et à chaque nouveau PA il faut une chimie différente, nouvelle
Conjugué: PA + polymères (chimie):
- chimie directement sur le polymère
- quand on a un nouveau PA, il faut changer l’affinité avec le polymère, car c’est elle qui compte
Vecteur viral: (biotechnologie)
- Les virus ont la possibilité d’entrer dans la cellule
- Ils ont besoin de “notre” machinerie cellulaire pour survivre
- Certains virus sont spécifiques d’une certaine lignée cellulaire
- On prend un virus on lui enlève ses éléments pathogène et on lui insère le PA
Conjugué: PA + anticorps: (biotechnologie)
- Chimie assez lourde, risque de perdre la spécificité de l’AC si la liaison du PA se fait au niveau du site de reconnaissance
Liposomes, nanoparticules, micelles:
- dedans: PA
- Les éléments de reconnaissance sont insérés chimiquement au niveau de la surface
=> plusieurs approches: toutes sont bonnes, chacune a ses avantages et ses inconvénients.
Comment se fait la vectorisation directe?
On a une cellule cible qui surexprime des récepteurs, et le PA avec des éléments de reconnaissance:
- On administre le PA -> il trouve le récepteur grâce à ses éléments de reconnaissance
- Il va directement sur la cellule cible
Scénario le + simple et le + efficace mais problèmes d’association du PA avec les éléments de reconnaissance.
Comment se la vectorisation indirecte (en deux temps)?
On a une cellule avec des éléments de reconnaissance
D’un côté on a le ligand reconnaissant les éléments de reconnaissance auquel on greffe la biotine
De l’autre côté on a le PA associé à l’avidine (qui a une forte affinité pour la biotine)
=> les 2 parties se reconnaissent via biotine-avidine
Inconvénients:
- In vivo, c’est plus compliqué à cause du problème de timing, si on donne les 2 éléments directement ensemble, il y aura une liaison immédiate => le complexe formé sera sûrement trop gros pour être reconnu par la cible (et se lier au récepteur)
Qu’est ce que le cancer?
Transformation (= mutation non reconnue par le S.I) d’une cellule saine en cellule cancéreuse: carcinogenèse
Cellules cancéreuses: insensibles aux siganux antiprolifératifs, leur évolution est indépendante vis-à-vis du tissu de soutient capable de provoquer une angiogenèse, leur permettant de proliférer (comme elles sont un fort taux de croissance, elles ont besoin de bcp de nutriments. Après une certaine taille, elles n’ont plus assez de place pour se développer) métastases
La chimiothérapie du cancer reste non spécifique (on ne cible pas seulement les cellules cancéreuses), avec de nombreux EI (au niveau des cellules saines) non maitrisés et invalidants.
Quelles sont les différents phases de développement d’un cancer?
1) Initiation et récrutement:
1x la masse critique obtenue, les cellules cancéreuses émettent des facteurs de croissance -> dérivatisation de la vascularisation de l’organe -> apparition d’une circulation afférente qui amènera les nutriments
2) Développement:
-> Circulation efférente
3) Progression et métastases:
Colonisation d’autres endroits
2 Stratégies d’approche dans le ttt du cancer:
- atteindre la masse cancéreuses -> mort des cellules cancéreuses
- atteindre la néovascularisation -> arrêt de l’apport sanguin donc arrêt de l’apport de nutriments -> mort des cellules cancéreuses
Quels sont les objectif la vectorisation cellulaire?
Et comment ce fait-elle?
Objectifs:
- Améliorer la pénétration cellulaire: pénétration cytoplasmique
- Cibler un organite: noyau, mitochondrie
Pour ce faire: biomimétisme
- On imite les stratégies utilisées par les virus pour cibler un organite particulier
Quels sont les outils utilisés par les virus pour entrer dans les cellules? (5 possibilité)
1. Condensation de l’ADN:
Grâce à des polymères
2. Liaison aux récepteurs:
Pour internaliser le virus
3. Activité fusogène:
Certaines enveloppes des virus permettent leur insertion au niveau de la bicouche phospholipidiques pour libérer ensuite les virion à l’intérieur
4. Echappement endosomal:
Activation par la diminution du pH
5. Nuclear Targeting Signal:
Pour cibler le noyau et y entrer
- intégration du génome
- expression de certaines protéines pouvant être déficiente dans certaines maladies.
Comment ce fait le ciblage de cellule de cancer de l’ovaire par des NP recouvertes d’AC anti-HER2?
NP chargées en paclitaxel -> Fonction thiol -> S-MEBS crosslinker -> Anti-HER2 (herptin) ou anti-CD20
- anti-HER2: pour cibler les cellules du cancer du sein ou de l’ovaire
- anti-CD20: comme témoin non spécifique
Le problème avec le cancer de l’ovaire est qu’il est découvert très tard, déjà au stade de métastases (à l’abdomen) et de micrométastases
=> on traite avec l’ablation des métastases mais toujours besoin d’un tt anticancéreux pour éliminer les micor-métastases
