chimie des hypertenseurs 2 Flashcards
Deux systèmes vasopresseurs jouent un rôle prépondérant dans la régulation cardiovasculaire, quels sont-ils?
- le SN sympathique qui innerve les vaisseaux sanguins artériels et veineux ainsi que le coeoeur
- le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Le système rénine-angiotensine joue un rôle important dans le contrôle de l’excrétion du ______ et du volume d’eau corporelle. Il interagit avec le système nerveux sympathique et la sécrétion d’______ dans la régulation de la pression sanguine. Il agit dans la régulation de la pression sanguine et du métabolisme des _____. La principale hormone dans ces processus est ______, un octapeptide
synthétisé à partir de l’angiotensinogène.
Na
aldostérone
l’angiotensine II
électrolytes
angiotensine II
Concernant la rénine…
a) quel est son substrat?
b) par quoi est-elle produite?
angiotensinogène
cellules juxtaglomérulaires de l’artériole afférente rénale.
Qu’est-ce qui peut stimuler la libération de rénine par les cellules juxtaglomérulaires?
La position de ces cellules les rend particulièrement sensibles aux changements de tension artérielle (barorécepteurs rénaux)
mais elles sont également sensibles aux changements de concentration en Na+ et Cl- dans le liquide tubulaire rénal
ainsi toute combinaison de
facteurs qui diminue le volume des liquides (déshydratation, baisse de la pression artérielle, perte de liquide ou de sang) ou qui abaisse la concentration en NaCl, stimule la libération de la rénine.
le système rénine-antgiotensine peut être stimulé par les reins mais aussi par le SN sympathiques. Comment? Quel récepteur est impliqué?
Grâce aux nerfs sympathiques rénaux qui se terminent dans les cellules juxtaglomérulaires
et qui servent d’intermédiaires aux effets du SNC et aux effets orthostatiques (quand on se lève vite et que donne hypotension) sur la libération de la rénine indépendante des effets des barorécepteurs et des sels.
Mécanisme pour lequel le récepteur β-adrénergique est un médiateur.
Nommez 5 choses pouvant stimuler le système rénine angiotensine?
- diminution de la PA
- passage de la position couchée à la position debout
- déplétion des sels
- agents B-adrénergiques
- prostaglandines
Nommez 6 choses pouvant inhiber le système rénine angiotensine?
- élévation de la PA
- passage de la position debout à la position couchée
- surcharge en sels
- antagonistes B-adrénergiques
- inhibiteurs des prostaglandines
- potassium, vasopressine, angiotensine II
Expliquez moi le SRAA?
1- angiotensinogène est une grosse protéine produite par le foie qui est continuellement circulation sans le sang.
2- quand il y a une baisse de pression les cellules juxtaglomérulaire libère la rénine
3- la rénine clive l’angiotensinogène pour donner l’angiotensine I
4- l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE ou ECA) va convertir l’angio I en angio II mais aussi cliver la bradykinine qui est un puissant vasodilatateur.
5- angio II va aller se fixer aux récepteurs AT1 qui vont sécréter de l’aldostérone en plus de vasoconstricteur les vaisseaux.
6- l’aldostérone va augmenter la capture d’eau et de Na.
Concernant l’angiotensinogène…
a) où est-elle synthétisée?
b) où est-elle sécrétée?
c) Quelle partie sert de substrat à la rénine?
a) foie
b) plasma
c) la partie aminée terminale
Concernant la rénine…
a) où est-elle emmagasinée?
b) demi-vie plasmatique?
c) fonction(s) connue(s)?
a) La rénine et la prorénine sont emmagasinées dans les cellules glomérulaires
rénales et sont libérées dans la circulation sanguine lors d’une baisse de la
pression artérielle.
b) environ 80 minutes,
c) Sa seule fonction connue est de cliver l’angiotensinogène pour générer le décapeptide de l’angiotensine I
Quelle est l’étape limitante de la régulation du SRAA?
L’ hydrolyse la liaison peptidique Leu10-Val11 sur l’angiotensinogène par la rénine pour générer le décapeptide angiotensine I qui n’a aucune activité biologique
concernant l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)….
a) deux autres noms?
b) structure
a)
- carboxypeptidase dipeptidique
- kininase II
b) C’est également une glycoprotéine de haut poids moléculaire (1277 aa) qui possède deux domaines catalytiques comprenant un atome de zinc.
V ou F l’ECA est très spécifique à son substrat l’angiotensinogène I?
F L’enzyme est relativement peu spécifique et hydrolyse des liaisons dipeptidiques de différents polypeptides à la condition de posséder un groupement carboxylique libre et l’absence de proline comme avant dernier acide aminé de la chaîne terminale. C’est pour cela que l’enzyme a aussi comme effet d’inactiver la bradykinine.
Pourquoi dit-on que l’ ECA
est hypertensive grâce à deux mécanismes distincts?
1- transforme angiotensine I en II donc effet vasoconstricteur
2- L’enzyme de
conversion dégrade également la bradykinine qui est un puissant vasodilateur.
Comment expliquez qu’un des EI des IECA soit la toux?
Jusqu’à 20 % des patients qui reçoivent des inhibiteurs de l’ECA sont affectés par
une toux persistante; cela est dû au fait que l’inhibition de l’ECA entraîne une augmentation de la bradykinine tissulaire, laquelle agit sur les récepteurs B2 pour déclencher la toux.
Lors de l’hydrolyse de l’angiotensine 1 en angio 2, deux types de liaisons se forment. Quelles sont-elles?
(Jpense qu’on s’en fou pas mal sérieux mais je le met au cas)
1) Le groupement COOH de
l’angio I (Leu) forme une liaison IONIQUE avec un GROUPEMENT GUANIDINE
de l’Arg du site catalytique de l’ECA
2) L’atome de ZINC forme une liaison DIPOLAIRE avec le carbonyle C=O d’un
groupement AMIDE ce qui le rend susceptible d’une attaque nucléophilique
par le COO- de la Glu résultant en l’hydrolyse de la liaison.
L’angiotensine II est responsable des effets biologiques, nommez deux exemples.
- vasoconstriction
- stimulation de la sécrétion de l’aldostérone.
Concernant l’angiotensine III…
a) comment elle-t-elle formée?
b) effet?
c) proportion chez homme?
a) elle est formée quand l’angiotensine 2 subit l’action d’une protéase qui libère l’acide aminé terminal (Asp). (donc 7 aa)
b) même effet que l’angio 2 au niveau de la sécrétion de l’aldostérone mais son effet vasoconstricteur n’est que 25% de celui de l’angio 2
c) Chez l’homme, le taux
plasmatique d’angiotensine II est 4 X plus élevé que celui de l’angiotensine III
V ou F, l’angio 2 et l’angio 3 restent longtemps dans la circulation sanguine?
F. elles sont rapidement inactivées par différentes peptides. La 1/2 vie de angio 2 dans la circulation est de 1 à 2 minutes!
L’angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques, AT1 et AT2, des cellules glomérulées. Nommez les effets physiologiques de l’angio II qui sont médiés par le récepteur AT1. (8)
- Vasoconstriction
- Stimulation de la synthèse et de la libération d’aldostérone
- Réabsorption du Na+ par le tubule rénal
- Augmentation de l’activité du SNC sympathique
- Prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires
- Stimulation de la libération de vasopressine
- Réduction du débit sanguin rénal
- Inhibition de la rénine rénale
L’angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques, AT1 et AT2, des cellules glomérulées. Nommez les effets physiologiques de l’angio II qui sont médiés par le récepteur AT2? (4)
• Stimulation de l’apoptose
• Différentiation et développement embryonnaires
• Croissance des cellules endothéliales
• Vasodilatation
(pas clair mais aurait pas vrm de lien avec HTA)
V ou F, bien que l’angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 et AT2 des cellules
glomérulées, les effets physiologiques de l’angiotensine II sont médiés
principalement par le récepteur AT2?
F
AT1
car lui qui a effet vasoconstricteur et de libération de l’aldostérone entre autre.
Nommez moi un inhibiteur de la rénine?
aliskirène
Quel est le mécanisme d’action de l’aliskirène?
L’aliskirène cible le système rénine-angiotensine à son point d’activation en se liant
à la rénine, ce qui a pour effet de bloquer la conversion de l’angiotensinogène en
angiotensine I.
L’aliskirène bloque la conversion de l’angiotensinogène en
angiotensine I. Quels sont ses effets?
il en résulte une diminution de l’activité de: - la rénine plasmatique, - de l’angiotensine I, - de l’angiotensine II et - de l’aldostérone
Concernant l’aliskirène (inhibiteur de la rénine)…
a) biodisponibilité
b) substrat de … (2)
c) élimination
d) métabolites majeurs
a) 2,5% donc très faible mais fait la job
b) substrat de la P-glycoprotéine et du CYP3A4 c) à 90% inchangé dans les fèces
d) O-déméthylé et
COOH
V ou F, l’aliskirène est un inhibiteur compétitif mais faiblement spécifique?
F c’est un puissant inhibiteur direct (inhibition compétitive) de la rénine oralement actif, non peptidique et HAUTEMENT spécifique.
Les SAR ont démontré qu’un peptide ayant une dernière séquence des trois acides aminés spécifique en C- terminal avait le meilleur potentiel inhibiteur de l’ECA. Quelle est cette séquence?
dans l’ordre : - un acide aminé aromatique (Phe ou Tyr) - Ala - Pro
Concernant les IECA, la structure de l’inhibiteur s’apparente-t-elle à celle du produit d’hydrolyse ou à celle du substrat?
celle du produit d’hydrolyse
Lors des hypothèse de développement d’un inhibiteur sélectif pour l’ECA les scientifiques essayait d’imiter une enzyme, laquelle?
la carboxypeptidase A qui est d’origine pancréatique
(les IECA sont donc inspirés de cette enzyme pancréatique)
on visait le même mécanisme d’action sauf que le Zn est DISTANCÉ D’UN AA ADDITIONNEL au niveau du site d’interaction hydrophobique du
groupement aromatique puisque l’ECA catalyse l’hydrolyse d’un dipeptide.
le premier IECA a été le captopril. Quelles étaient les interactions qui permettait d’inhiber l’ECA?
- Interaction ionique entre le COO- anionique et un site
cationique de l’enzyme. - Liaison hydrogène au niveau du carbonyle.
- Le COOH ou SH forme une liaison ionique avec le zinc.
voir p.20 pour les différentes modifications du Captopril qui ont des inhibitions différentes.
